ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Ни в одной другой области фармакологии не произошло такого быстрого развития за последние двадцать лет. как в психофармакологии. В настоящее время в продаже находится почти ошеломляющее количество психотропных препаратов, а новые их названия появляются с необычайной быстротой.

Антидепрессанты

Успешный поиск новых антидепрессантов привел к созданию двух генераций этих препаратов. Первая генерация антидепрессантов включает в себя трициклические соединения (ТСА) и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). К настоящему времени нет более эффективных препаратов, чем относящиеся к этим двум группам. Ингибиторы МАО оказались клинически достаточно эффективными, и в последнее время их вновь стали широко применять. Однако сложность взаимоотношения этих препаратов и других лекарственных средств, а также пищевых продуктов поставила их на второй план при лечении больных с депрессивными состояниями. Тогда как трициклические препараты — имипрамин и амитриптилин стали практически стандартными препаратами с антидепрессивным действием. Однако идеального антидепрессантного препарата не существует, все они обладают по крайней мере одним из побочных эффектов: позднее начало терапевтического действия (на 7—28-й день), существенное антихолинергическое действие, выраженный седативный эффект, кардиотоксичность, увеличение массы тела, провоцирование маниакальных эпизодов у лиц с биполярным нарушением настроения или другие, не менее существенные побочные действия.

Механизм действия. Согласно первичной гипотезе действия ТСА на ЦНС, эти препараты способны увеличивать концентрацию моноаминергических нейротрансмиттеров (например, норадреналина, серотонина и допамина) в синапсах ЦНС посредством блокирования их потребления пресинаптическими моноаминергическими нейронами. Значимость этого эффекта несомненна, но в настоящее время делается акцент на возможность регуляции активности постсинаптических рецепторов в моноаминергических нейронах и на соответствующую регуляцию нейротрансмиттерных рецепторов: ведь именно это обусловливает антидепрессивный эффект. Поведение большинства антидепрессантов вполне соответствует вышеназванному гипотетическому механизму действия, чего нельзя сказать о самых последних препаратах из этой группы. В настоящее время нет недостатка в литературе, посвященной раскрытию механизма действия этих препаратов на состояние депрессии, однако точный механизм их действия на ЦНС все же остается неуточненным.

Клинические состояния, при которых применяются антидепрессанты. Антидепрессанты очень эффективны при лечении больных с так называемой большой депрессией (см. гл. 360), но не влияют на обычную смену настроений у здорового человека; они не превращают несчастливых людей в счастливых. В отличие от больных с большой депрессией больные с хроническими нерезко выраженными депрессивными состояниями и дистимическими расстройствами (депрессии при неврозах) обычно не реагируют на применение антидепрессантов. Так что препараты этой группы не следует назначать пациентам с временным депрессивным состоянием в ответ на ту или иную стрессорную ситуацию, т. е. при так называемых ситуационных депрессиях.

Однако накапливается все больше фактов, подтверждающих эффективность антидепрессантов при тревожных состояниях (см. гл. 361).

Так, ТСА- и МАО-ингибиторы являются препаратами выбора при агорафобии, обычных фобиях и при синдроме паники.

Таблица 364-1. Антидепрессанты первого поколения

Клиническое использование антидепрессантов. В табл. 364-1 перечислены наиболее часто употребляемые антидепрессанты первого поколения и их средние пероральные терапевтические дозы. В настоящее время предпочтение отдают амитриптилину и имипрамину, они же являются своего рода стандартами антидепрессантной активности. В то время как амитриптилин обладает седативным эффектом, имипрамин скорее оказывает стимулирующее действие. Поскольку указанные оригинальные антидепрессанты первого поколения обладают нежелательными побочными действиями, в последнее десятилетие среди опытных психофармакологов наметилась тенденция заменять указанные выше препараты трициклическими аминами второго поколения — десметилимипрамином (дезипрамин) и нортриптилином (Nortriptyline). Преимуществом дезипрамина является меньшая выраженность у него антихолинергического побочного действия, а нортриптилина — более четкие взаимоотношения концентрации препарата в крови и его клинической активности. Перед назначением антидепрессантов больного нужно обследовать: провести физикальное обследование, исследовать мочу и кровь, проверить функциональное состояние печени (по печеночным пробам), а если больной старше 45 лет — сделать ЭКГ. Вначале назначают небольшие дозы препарата 2 раза в день (например, по 25 мг дезипрамина), при этом тщательно следят, не появятся ли какие-либо идиосинкразические реакции, например постуральная гипотензия.

Побочные эффекты и взаимодействие с другими лекарственными препаратами. В табл. 364-2 перечислены лишь наиболее часто встречающиеся побочные действия трициклических антидепрессантов. К ним, в частности, относятся сухость во рту, общая вялость, мелкий тремор кистей и нерезко выраженные запоры. Более серьезными представляются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы; при этом чаще всего отмечаются тахикардия и ортостатическая гипотензия. Трициклические антидепрессанты обладают хинидиноподобным действием, особенно имипрамин. поэтому они могут вызывать сердечные аритмии, и именно с их применением иногда связывают внезапную смерть некоторых больных (см. «Передозировка психотропных препаратов»). С особенной осторожностью эти препараты следует назначать больным с заболеваниями сердца и сердечной блокадой; в таких случаях лучше применять препараты, обладающие меньшим кардиотоксическим эффектом. Очень много неприятных побочных симптомов бывает связано с антихолинергическими эффектами антидепрессантов. Хотя они редко бывают очень серьезными, но часто причиняют больному дискомфорт, в результате чего больные отказываются их принимать.

Таблица 364-2. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты трициклических антидепрессантов

Антихолинергические (атропиноподобные) реакции:

Сухость во рту1

Тошнота и рвота1

Запор

Задержка мочи

Ухудшение зрения (мидриаз и паралич аккомодации) Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы:

Ортостатическая гипотензия!

Тахикардия

Кардиотоксическое влияние может вызвать аритмию Холестатическая желтуха (редко); исчезает при отмене препарата Вялость и сонливость — не рекомендуется водить автомобиль, пока не пройдет это состояние1

Мелкий быстрый тремор Головокружение, атаксия Влияние на систему крови:

Лейкопения

1 Побочные действия, встречающиеся наиболее часто.

При наличии тех или иных фоновых заболеваний риск применения ТЦС (трициклических соединений) у некоторых больных с депрессией увеличивается.

Антидепрессанты нового поколения. Постоянно синтезируются все новые и новые антидепрессанты второго поколения. Некоторые из них перечислены в табл. 364-3.

Таблица 364-3. Некоторые антидепрессанты второго поколения

В связи с этим желательно, чтобы в процессе лечения концентрация лития в крови возрастала медленно.

Чаще всего первыми проявлениями токсичности лития служат повышение глубоких сухожильных рефлексов и появление мышечной фасцикуляции. Возможны также выраженная заторможенность больных и нарушение сознания. Интоксикация литием напоминает по своим проявлениям таковую при передозировке барбитуратов; смерть наступает от вторичного угнетения дыхания с последующими осложнениями. Лечение заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Поскольку период биологического полураспада лития в организме человека составляет 24 ч, проведение адекватного лечения в течение этого периода времени сохраняет жизнь больного до тех пор, пока почки не начнут выделять литий с прогнозируемой скоростью. Такие методы лечения интоксикации литием, как увеличение его экскреции с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадеживающих результатов. При жизнеугрожающих случаях прибегают к почечному гемодиализу, однако интоксикация обычно редко бывает столь значительной. что возникает необходимость в этой процедуре.

Что касается взаимодействия лития с другими лекарственными препаратами, то прежде всего следует отметить его реципрокные (эквивалентно-взаимозависимые) отношения с ионом натрия. Поэтому диуретики, увеличивающие выделение натрия, могут провоцировать интоксикацию литием. Есть сообщения о том, что при комбинации лития с нейролептиками у лиц среднего возраста и престарелых иногда возникает, правда, обратимая, нейротоксичность. Клинические наблюдения, однако, показывают, что указанная лекарственная комбинация достаточно безопасна и эффективна при следующих условиях: антипсихотические препараты и литий используют в умеренных дозах и при тщательном наблюдении за больным; применение указанного сочетания препаратов необходимо прекращать сразу же по достижении терапевтического эффекта лития, и дальнейшее лечение больного будет продолжено уже без лития.

Последствия использования лития для здоровья пациента. При лечении литием может возникнуть целый рад осложнений. В связи с его влиянием на аденилатциклазную активность он может тормозить эндокринную функцию щитовидной железы, в результате чего могут развиться нетоксический зоб и гипотиреоз. Этих осложнений можно избежать, если во время приема лития одновременно назначить по показаниям заместительную терапию тиреоидными гормонами. Литий может вызвать следующие патологические изменения на ЭКГ, особенно у пожилых больных: депрессию зубца Т, различные нарушения функции синусового узла и редко — синоаурикулярную блокаду и повышенную возбудимость желудочков.

Более серьезными являются осложнения со стороны почек. Примерно у 25% больных, получающих литий, возникает та или иная степень нефрогенного, устойчивого к лечению антидиуретическим гормоном несахарного диабета с полиурией и полидипсией. Торможение литием аденилатциклазной активности приводит к нарушению транспорта через мембраны почечных канальцев. Указанные симптомы носят обратимый характер, они обычно исчезают при отмене лития или становятся менее выраженными при уменьшении его концентрации в крови. Лучше всего контролировать состояние почек в процессе лечения литием, наблюдая за концентрационной функцией почек (по пробе Зимницкого) и концентрацией сывороточного креатинина. Если удельный вес мочи не достигает 1025, то следует заподозрить повреждение почек литием и провести клиренс-тест с креатинином. Если клиренс креатинина изменен, то необходимо еще раз оценить состояние больного в данный момент и по возможности прекратить лечение литием. У больных, длительное время получающих литий, возможно развитие фокальных некрозов в почках и интерстициального фиброза. Во всяком случае, по данным биопсии почек, частота почечной патологии значительно увеличена у больных с аффективными расстройствами. Эти же неспецифические изменения в почках значительно чаще отмечаются у больных, получающих литий в течение долгого времени. Опытные клиницисты стараются «не держать на литии» больных более пяти лет, не пытаясь время от времени полностью отменять лекарственные препараты. Практика показывает, что более серьезные осложнения со стороны почек чаще возникают при повторяющихся эпизодах интоксикации литием и при продолжительном использовании в лечении комбинации лития с нейролептиками. При квалифицированном лечении литием интоксикации обычно не бывает, как не бывает в течение дня и резких колебаний концентрации препарата в крови. Несмотря на все сказанное, литий остается одним из наиболее важных и эффективных психотропных агентов с отличным соотношением риск/польза.

Карбамазепин и другие стабилизирующие настроение средства. Антиконвульсант карбамазепин эффективен при лечении больных с маниакальными состояниями и менее эффективен при лечении депрессивных состояний у лиц с биполярными расстройствами. Продолжают поступать сообщения о том, что у значительного числа «биполярных» больных, не реагировавших на лечение литием, эффективным оказалось сочетанное применение лития и карбамазепина. Режим лечения указанным препаратом таков: начальная пероральная доза составляет 200 мг 2 раза в день, затем дозу увеличивают до 600—1600 мг в день дробно, при этом следят, чтобы концентрация препарата в крови колебалась в пределах 80—120 мг/л. К побочным действиям карбамазепина относятся тошнота, нарушение остроты зрения и атаксия; более серьезное осложнение — апластическая анемия. Во время лечения карбамазепином необходимо тщательно контролировать состояние печени, почек, костного мозга. При сочетанном применении карбамазепина и лития могут иметь место обратимые токсические воздействия на ЦНС, так что этим больным требуется особенно тщательное наблюдение. Есть сообщения о предотвращении маниакальных эпизодов у небольного числа больных с помощью вальпроевой кислоты, являющейся препаратом выбора при некоторых судорожных состояниях.

Анксиолитические, или антистраховые, средства

Появление бензодиазепинов явилось большим достижением в фармакологической коррекции состояния тревоги. Они заменили барбитураты в качестве седативно-снотворных препаратов.

В отличие от барбитуратов бензодиазепины не вызывают полного угнетения ЦНС и, будучи даны даже в больших дозах, редко вызывают летальное угнетение дыхания или вазомоторный коллапс. Истинное привыкание к бензодиазепиновым препаратам встречается очень редко. Кроме того, некоторые бензодиазепины обладают противосудорожным и мышечно-релаксирующим действием.

Механизмы действия. Имеется все больше доказательств в пользу того. что гамма-аминобутировая кислота (ГАБЮ — ингибирующий аминокислотный нейротрансмиттер, может играть главную роль в мозговых механизмах состояния тревоги. Бензодиазепины избирательно, но косвенно, усиливают ГАБК-нейротрансмиссию, вероятно, путем повышения чувствительности нейрональных рецепторов к ГАБК. Сообщалось о тесном взаимодействии между рецепторами, связывающими бензодиазепины и ГАБК, при участии также и нейрональных хлоридных ионофорных каналов. Несмотря на вышесказанное, специфические механизмы клиничекого воздействия бензодиазепинов остаются не совсем ясными.

Показания к применению анксиолитиков. Анксиолитики наиболее эффективны при коррекции относительно кратковременных реактивных состояний, сопровождающихся душевным напряжением и тревогой; при состояниях генерализованной тревоги они являются препаратами выбора (см. гл. 361). Применение бензодиазепиновых анксиолитиков показано при синдроме паники; правда, в этом случае их нельзя считать препаратами выбора, хотя альпразолам в больших дозах (4—10 мг) может купировать и приступы панического состояния. Препаратами выбора при панических расстройствах скорее служат трициклические соединения и ингибиторы МАО, т. е. антидепрессанты (см. гл. 361). Определенную роль анксиолитики могут играть при коррекции начальных проявлений синдрома паники, которые всегда по сути являются состоянием тревоги. Порой при лечении больных с паническими расстройствами возникает необходимость одновременно применить как ТЦС, так и бензодиазепины. Анксиолитики целесообразно использовать при купировании симптомов страха и тревоги, которые, как правило, сопровождают фобические расстройства.

Клиническое использование анксиолитических препаратов. С практической точки зрения на основе их использования бензодиазепины делятся на первичные анксиолитики и седативно-снотворные препараты. Наиболее часто назначаемые препараты этой группы приведены в табл. 364-5. Фармакокинетические особенности многих бензодиазепинов заключаются в том. что их период полураспада довольно длительный, а это замедляет элиминацию препарата из организма, метаболиты же исходных фармакохимических веществ также обладают фармакологической активностью (см. табл. 364-5). Так, сибазон (диазепам) превращается в активный метаболит — дезметилдиазепам (нордиазепам), который в свою очередь может быть гидролизован, превращаясь в нозепам — также потенциальный бензодиазепин.

Такой характер метаболизации бензодиазепинов способствует удлинению периода полураспада этих препаратов почти в 3 раза. Например, снотворный препарат флуразепам в организме человека превращается в свой активный метаболит N-1-дезалкилфлуразепам, период полураспада которого превышает 48 ч. Таким образом. если изо дня в день принимать указанный препарат в обычных терапевтических суточных дозах в течение более 1—2 нед, то начинается аккумуляция в организме активных его метаболитов. Метаболиты празепама аналогичны таковым диазепама; его период полураспада такой же. как и у диазепама. Более короткий период полураспада у нозепама и лоразепама, так как оба они подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой, так что их метаболиты не обладают фармакологической активностью, в чем и состоит преимущество этих средств. Таким же преимуществом обладают на сегодняшний день и другие бензодиазепины — темазепам. триазолам и альпразолам.

Таблица 364-5. Наиболее часто используемые бензодиазепины

1 Внутримышечные инъекции, длительно действующий препарат, применяется один раз в 1—3 нед.

Побочные действия и взаимодействия с другими лекарственными препаратами. В начале лечения больные обычно становятся очень вялыми, сонливыми, безразличными к окружающему, но через несколько дней у них развивается толерантность к этому побочному действию. Все антипсихотические препараты обладают антихолинергическим эффектом, что может вызывать сухость во рту, циклоплегию (паралич аккомодации), ортостатическую гипотензию, запоры и задержку мочи. Возможны также обструктивная (холестатическая) желтуха, пигментация сетчатки, помутнение хрусталика, пигментация кожи и повышенная фоточувствительность, импотенция у мужчин. Но самыми неприятными являются нарушения со стороны экстрапирамидной системы. В первые пять дней лечения у больных могут появиться острые дистонические мышечные реакции, но чаще всего возникает экстрапирамидный паркинсоноподобный синдром. Как мышечные дистонии, так и паркинсонизм с успехом могут быть купированы антипаркинсоническими средствами [бензтропин-мезилат (Benztropine mesylate) по 1—2 мг 2—3 раза в день; тригексифенидил (Trihexyphenidil) по 2—5 мг 2—3 раза в день и т. д.]. Другим достаточно распространенным побочным эффектом является акатизия — двигательное беспокойство, неусидчивость больного с постоянным стремлением к движениям. Нередко акатизия принимается за психотическое возбуждение, в связи с чем дозу антипсихотических препаратов еще более увеличивают, что естественно, еще более усугубляет состояние больного. Акатизию можно ослабить с помощью антипаркинсонических средств, но, конечно же, прежде всего при этом следует уменьшить дозу антипсихотического препарата. Следует отметить, что необходимость продолжать антипаркинсоническое лечение более 3 первых месяцев поддерживающей антипсихотической терапии возникает редко. Наиболее серьезным осложнением применения антипсихотических препаратов является так называемая поздняя дискинезия. Она может встретиться при применении любого нейролептика. Проявления поздней дискинезии существенно ухудшили коэффициент риск/польза антипсихотических средств в сторону увеличения риска, поэтому названные препараты должны быть резервированы только для тех случаев, при которых они являются препаратами выбора. Обычно симптомы поздней дискинезии («тардивная» дискинезия) появляются поздно и включают повторные непроизвольные движения губ, языка, (причмокивание губами, толчкообразные движения языком и т. д.), конечностей и даже туловища. Наибольший риск развития этого осложнения у лиц пожилого возраста с предшествующим заболеванием ЦНС. Другие факторы риска, к сожалению, не установлены. И более того, к настоящему времени не разработаны ни методы профилактики этого заболевания, ни методы лечения больных. Нерезко или умеренно выраженная «гардинная» дискинезия обнаруживается у 10— 20% больных шизофренией, длительно находящихся на лечении в психиатрических стационарах. Редким осложнением при лечении нейролептиками является злокачественный нейролептический синдром, он рассматривается в гл. 8.

Новые антипсихотические препараты. Новые антипсихотические препараты, синтезированные в последние годы, не отличаются от прежних по эффективности, но обладают менее выраженными побочными действиями. Такими новыми и перспективными препаратами, в частности, являются азалептин (клозапин) и сульпирид, но их редко можно достать в США. Каждый из них имеет специфическую химическую структуру, отличную от других нейролептиков. Это может предвещать развитие новых классов соединений, обладающих большей антипсихотической активностью и большей безопасностью для больного.