Специфические противобактериальные препараты
На основании противобактериальной активности пенициллины могут быть легко подразделены на несколько классов. Составы отдельных групп могут частично совпадать, но внутри группы различия обусловлены скорее фармакологическими, нежели клиническими свойствами.
Естественные пенициллины.
К представителям этого класса пенициллинов относятся пенициллин G и пенициллин V. Пенициллин G назначают для приема внутрь, внутримышечного и внутривенного введения. В сочетании с новокаином в молярном соотношении 1:1 он отличается в 2 раза меньшим периодом полуразрушения, а с бензатином образует форму пролонгированного действия. Пенициллин V применяется только для приема внутрь. Эти пенициллины губительно действуют на пневмококки, р-гемолитические, зеленящие, микроаэрофильные и анаэробные стрептококки. Большинство штаммов золотистого стафилококка и пневмококка продуцируют р-лактамазы, разрушающие оба пенициллина. Нейссерии, как и многие штаммы гонококков, чувствительны к пенициллину G. Однако в некоторых частях света продуцирующие пенициллиназу гонококки вызывают большие терапевтические трудности. Пенициллин G проявляет высокую активность в отношении клостридий, а также подавляет многие микроорганизмы из рода бактероидов и фузобактерий, обитающие в ротовой полости. Пенициллин V недостаточно активен при заражении гемоглобинофильной палочкой или бактериями из рода Branhamella, вызывающими синуситы, отиты и другие болезни верхних дыхательных путей. Нередко пенициллин эффективен при рожистом воспалении, инфекциях, вызванных листериями, стрептобацилла-ми, пастереллезе, спиреллезе, фузоспирохетозе, сифилисе, актиномикозе, а также болезни Лима.Пенициллин G не стабилен в кислом содержимом желудка, поэтому его не следует назначать для приема внутрь, тогда как пенициллин V при этом пути введения абсорбируется примерно на 60%, а пища незначительно влияет на абсорбцию, несколько снижая ее.
Пенициллин V эффективен при стрептококковых инфекциях и нетяжелых формах пневмококковой пневмонии. Однако его не следует назначать при сифилисе, гонорее или инфекциях, вызванных гемоглобинофильной палочкой. Новокаиновую соль пенициллина G используют дважды в день при пневмококковой пневмонии, но пенициллины, предназначенные для приема внутрь, по всей вероятности, также полезны. Несмотря на то что новокаиновую соль пенициллина G продолжают применять при гонорее, вместо него можно использовать ампициллин или амоксициллин в сочетании с тетрациклинами, так как при уретрите лечение обычно направлено на уничтожение как гонококков, так и хламидий (см. гл. 90). Пенициллин G остается препаратом выбора при эндокардитах, вызванных зеленящими стрептококками, а также при пневмококковых и менингококковых менингитах. Поскольку период полуразрушения пенициллина G короткий из-за быстрой канальцевой секреции, его следует вводить с интервалом 4 или 6 ч. До тех пор, пока клиренс креатинина не станет ниже 30 мл/мин, достаточно лишь небольшого регулирования доз препарата. Даже при почечной недостаточности с безопасностью можно применять 4—6 млн ЕД пенициллина. Бензатинпенициллин (бициллин), период полуразрушения которого составляет 1 нед, может применяться при стрептококковом фарингите, первичном и раннем сифилисе и для профилактики рецидивов ревматической лихорадки (однократно в месяц).Аминопенициллины. Это название обусловлено присутствием аминогруппы в боковой ?-ациловой цепи пенициллинового ядра. Существует целый ряд подобных соединений. Микробиологически они мало различаются. Ампициллин был первым из этой группы препаратов. В последующем был синтезирован амоксициллин и др. (бакампициллин, циклациллин, эпициллит!, гетациллин, пивампициллин). Аминопенициллины сохраняют в опытах in vitro активность пенициллина G. Кроме того, они подавляют рост возбудителя гриппа и более активны, чем пенициллин G в отношении энтерококков. Многие штаммы кишечной палочки и протея подавляются аминопенициллинами.
Ампициллин тормозит рост многих видов сальмонелл и шигелл у больных, проживающих в США, но в развивающихся странах большинство штаммов этих микроорганизмов устойчивы к аминопенициллинам. Они подавляют рост большинства микроорганизмов, обитающих в ротовой полости, но не влияют на псевдомонас, клебсиеллы, энтсробактерии и большинство видов бактероидов. В некоторых регионах США 25% штаммов Н. influenzae содержат ?-лактамазу, что обусловливает их устойчивость к аминопенициллинам.Амоксициллин и бакампициллин абсорбируются приблизительно в 2 раза быстрее, чем ампициллин. Бакампициллин — это эфир ампициллина, превращающийся в слизистой оболочке кишечника и в сыворотке в ампициллин. После парентерального введения он легко распределяется по организму и при воспалении достигает терапевтических концентраций в спинномозговой, плевральной, суставной и перитонеальной жидкостях. Уровень ампициллина в моче обычно высокий даже при значительно сниженной функции почек. Несмотря на то что его можно вводить внутримышечно, при приеме внутрь в сыворотке создается концентрация, адекватная той, которая достигается при внутримышечном введении равной дозы. Ампициллин широко применяется при инфекциях мочевых путей у амбулаторных больных, при респираторных инфекциях верхних дыхательных путей, отите, синусите, обострениях бронхитов бактериальной этиологии и внебольничных пневмониях. Он эффективен при пневмококковых и менингококковых менингитах и энтерококковых эндокардитах (обычно в сочетании с аминогликозидами). В форме, предназначенной для приема внутрь, амоксициллин должен заменить ампициллин, поскольку легче абсорбируется. Единственной клинической ситуацией, при которой амоксициллин. эффективен менее ампициллина, является бактериальная дизентерия Григорьева—Шига. Вероятно, это объясняется более легкой абсорбцией препарата, в результате чего меньшее количество его активного начала сохраняется в кишечнике. Амоксициллин и бакампициллин могут применяться в большинстве случаев трижды в день и тем не менее создавать в крови, тканях и моче концентрации, достаточные для лечебного эффекта.
Несмотря на то что аллергические реакции гиперергического типа на аминопенициллины встречаются с той же частотой, что и на пенициллины G и V, при приеме ампициллина внутрь повышен риск развития кожных высыпаний.
Они регистрируются у 8—10% больных. У 90% больных инфекционным мононуклеозом, получающих ампициллин, с 4-го дня после начала лечения появляется макулопапулезная сыпь. Она не представляет собой истинной аллергии к пенициллинам и не означает, что больному нельзя больше их назначать.Пенициллиназоустойчивые пенициллины. При стафилококковых инфекциях используются -пенициллиназоустойчивые препараты пенициллина. Они угнетающе действуют на золотистый и эпидермальный стафилококки, пиогенные бактерии и пневмококки. Ни один из них не проявляет активности в отношении энтерококка или аэробных и анаэробных грамотрицательных бактерий. Метициллин был первым антистафилококковым р-лактамазостабильным пенициллином.
Золотистый стафилококк, устойчивый ко всем ?-лактамовым препаратам, устойчив и к метициллину. Основу его резистентности составляет измененный протеин, связывающий пенициллин, поэтому эти штаммы золотистого стафилококка и аналогичные штаммы эпидермального стафилококка нечувствительны к пенициллинам и цефалоспоринам.. Результаты исследований чувствительности метициллиноустойчивых стафилококков к цефалоспоринам in vitro недостоверны. Они могут свидетельствовать о чувствительности этих микроорганизмов, в то время как на самом деле они устойчивы к препарату. Устойчивые к метициллину стафилококки могут подавляться карбапенемовыми соединениями, в частности имипенемом или другими непемовыми антибиотиками. Однако препаратом выбора при инфекции, обусловленной устойчивыми к метициллину стафилококками, служит ванкомицин.
Метициллин вводят только парентерально, так как он легко разрушается кислотой, а его период полуразрушения короткий, что обусловливает необходимость внутривенного введения каждые 4 ч. В настоящее время метициллин применяется редко в связи с тем, что он относительно часто вызывает побочные реакции в виде интерстициального нефрита.
Нафциллин обладает более выраженной, чем метициллин, активностью в отношении стафилококков и стрептококков.
Он выводится преимущественно печенью и в меньшей степени почками. Нафциллин не следует назначать для приема внутрь, так как его абсорбция из желудочно-кишечного тракта непостоянна и зависит от того, применяется он натощак или во время, или после еды. Обычная доза зависит от тяжести инфекции и составляет 4—12 г/сут для взрослых и 100—200 мг/кг для детей. Внутривенное введение может вызвать более выраженные, чем при введении других противостафилококковых пенициллинов, флебиты, а большие дозы — выраженную лейкопению.В группу изоксазолиловых пенициллинов входят оксациллин, который вводят только.парентерально из-за недостаточной абсорбции после приема внутрь, и клоксациллин и диклоксациллин, принимаемые внутрь. Специалисты многих стран для приема внутрь назначают флуклоксациллин, в некоторых странах для парентерального введения рекомендуется клоксациллин. Несмотря на то что уровень диклоксациллина в крови более высок, чем клоксациллина, он связывает протеины ненамного (96% по сравнению с 94%) больше, чем клоксациллин. Активные концентрации этих антибиотиков практически совершенно одинаковы. В общем клоксациллин и диклоксациллин применяются соответственно в дозах 0,5 и 0,25 г 4 раза в день.
Несмотря на то что показанием к лечению противостафилокковыми пенициллинами служат инфекции, вызванные стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, их часто назначают до идентификации микроорганизма. Достигаемые концентрации в крови устойчивых к пенициллиназе пенициллинов достаточны для подавления роста пневмококков и большинства гемолитических стрептококков. Следовательно, нет необходимости применять одновременно и пенициллиназорезистентный пенициллин и пенициллин G. Однако инфекции, вызванные энтерококками и нейссериями, не поддаются воздействию пенициллиназорезистентных пенициллинов, поэтому при подозрении на участие в воспалительном процессе этих микроорганизмов следует назначить ампициллин.
Карбоксипенициллины. Карбенициллин был первым пенициллином, воздействующим на синегнойную палочку и некоторые индолположительные виды протея.
Тикарциллин также относится к карбоксипенициллинам, но он в 4 раза более активен, чем карбенициллин. Оба соединения разрушаются ?-лактамазами грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов, но значительно менее чувствительны к р-лактамазам таких микроорганизмов, как сине-гнойные бактерии, энтеробактерии, морганеллы и протей. Карбенициллин и тикарциллин проявляют меньшую активность, чем ампициллин, в отношении пиогенных кокков, пневмококков и энтерококков. Однако они высокоактивны при инфекциях, вызванных не продуцирующими ?-лактамазу гемоглобинофильными палочками, менинго- и гонококками. В общем противобактериальная активность карбоксипенициллинов в отношении кишечной палочки, протея, сальмонелл и шигелл аналогична активности ампициллина. В то же время они неактивны при инфицировании клебсиеллами, так как разрушаются их р-лактамазой.Тикарциллин и карбенициллин действуют на вегетирующие в ротовой полости и в кишечнике бактероиды, хотя для подавления их роста требуются более высокие концентрации препаратов, чем для подавления роста энтеробактерии. На синегнойную палочку оба препарата (карбенициллин и тикарциллин) проявляют синергизм с аминогликозидами. Фармакокинетика этих антибиотиков в сущности идентична. Из-за более высокой активности тикарциллина in vitro он вытеснил карбенициллин. Эти препараты редко вводят внутримышечно, так как пик их уровня в сыворотке составляет всего 20 мкг/мл после введения в дозе 1 г. Эта концентрация недостаточна при инфекции, вызванной псевдомонасом, однако в моче создается достаточно адекватная концентрация. Оба препарата применяют в дозах 200—300 мг/кг в сутки в 4 или 6 приемов. Из организма они выводятся через почечные канальцы, а при почечной недостаточности аккумулируются в нем. Поскольку в каждом препарате содержится 4,7 ммоль натрия, дозы 12—30 г/сут могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. Может развиться и гипокалиемия, так как неабсорбируемые анионы поступают в дистальные канальцы, в которых инициируют цепь метаболических реакций водородных ионов, что сопровождается потерей ионов калия. Карбенициллин и другие пенициллины соединяются с рецепторами аденозиндифосфата на тромбоцитах, в результате чего нарушается их агрегация. Удлиняется время кровотечения, а при высоких концентрациях антибиотиков в крови может произойти кровотечение. Карбенициллин или тикарциллин нельзя применять в растворах в сочетании с аминогликозидами, так как они соединяются с последними, инактивируя их. В норме в организме этого не происходит, за исключением больных с почечной недостаточностью, при которой создаются очень большие концентрации пенициллинов, действующих на синегнойные бактерии, в комплексе с аминогликозидными антибиотиками. Тикарциллин эффективен при внутрибольничной аспирационной пневмонии, лихорадящих состояниях у больных с нейтропенией, инфекциях брюшной полости и женских половых путей.
В США пользуются одним пенициллином для приема внутрь, действующим на синегнойную палочку. Это — инданилкарбенициллин, представляющий собой карбоксиэфир карбенициллина, не обладающий собственной активностью, но кислотоустойчивый и сравнительно легко абсорбирующийся в желудочно-кишечном тракте, где он гидролизуется с образованием свободного карбенициллина. Инданилкарбенициллин не образует адекватного для лечения больных с системными инфекциями уровня в сыворотке и тканях и эффективен только при инфекции мочевых путей или простатите.
При снижении функции почек концентрация антибиотика в моче может быть ниже, чем в норме, и недостаточной при инфекции мочевыводящих путей, вызванной псевдомонасом.
Уреидопенициллины. Азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и апалциллин (последний не используется в США) в противоположность карбоксипенициллинам представляют собой производные, ампициллина, в которых присутствие боковой цепи, связанной с аминогруппой на альфа-углероде, обеспечивает повышенную способность соединяться с протеинами, связанными с пенициллином, и более быстрое проникновение грамотрицательных бактерий через капиллярные поры. Уреидопенициллины разрушаются ?-лактамазами золотистого стафилококка, кишечной палочки и бактероидов. Азлоциллин в 8—16 раз более активен, чем карбенициллин при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, и менее активен при заражении индолположительными представителями протея. На стрептококки действует так же, как ампициллин. После приема внутрь он не абсорбируется, и потому при инфицировании синегнойной палочкой для получения достаточной концентрации в крови его следует вводить внутривенно. Поскольку Урейдопенициллины характеризуются нелинейной фармакокинетикой, их следует вводить в больших дозах и предпочтительнее с интервалом в 6 ч, а не через 4 ч, что практикуется при лечении карбенициллином. При почечной недостаточности азлоциллин не аккумулируется в крови в той степени, что карбенициллин и пикарциллин. Период его полуразрушения увеличивается максимально до 4 ч даже при почечной недостаточности, что позволяет не проводить тщательную коррекцию доз.
Азлоциллин обладает способностью проникать в спинномозговую жидкость при воспалении мозговых оболочек, но его уровень достигает лишь 10% от уровня в сыворотке. Препарат используется в основном для лечения больных с инфекцией, вызванной псевдомонасом. Обычная доза азлоциллина составляет 12—18 r/сут.
Мезлоциллин отличается от карбенициллина и тикарциллина большей активностью при стрептококковой, особенно энтерококковой, инфекции. Его активность в отношении стрептококков соответствует активности ампициллина. В концентрации 16 мкг/мл он почти в 60% случаев подавляет рост клебсиелл, на которые фактически не действуют карбенициллин и тикарциллин. Он также более активен в отношении Р. fragilis и Н. influenzae. Мезлоциллин, так же как тикарциллин, активен при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Его можно назначать с интервалами в 6 ч, а при нарушении функции почек дозу уменьшают незначительно. По сравнению с другими пенициллинами широкого спектра действия он меньше всего изменяет время кровотечения, но клиническое, значение этого феномена еще неясно.
Антибиотик эффективен при респираторных, урологических, гинекологических и хирургических инфекциях. Обычные дозы для взрослых составляют 12-18 г/сут.
Пиперациллин проявляет очень высокую активность в отношении стрептококков, нейссерий, гемоглобинофильных бактерий, а также представляет собой наиболее активный пенициллин и, по всей вероятности, служит препаратом выбора при инфекции, вызванной синегнойной палочкой. Он также подавляет многие штаммы Р. cepacia, которые начинают играть все большую роль в развитии внутрибольничных инфекций. Подобно другим ацилуреидопенициллинам он разрушается ?-лактамазами. Пиперациллин подавляет рост многих внебольничных штаммов клебсиелл и бактероидов, но не энтеробактерии, содержащих плазмиды ?-лактамазы. По фармакокинетике в организме человека пиперациллин аналогичен другим уреидопенициллинам. Его следует применять в дозе 12— 18 г/сут с интервалом в 6 ч.
Другие пенициллины
Амдиноциллин активен только при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, так как не взаимодействует с протеинами, связанными с пенициллином, грамположительных бактерий. Он проявляет слабую активность в отношении гемоглобинофильных палочек и нейссерий, но высокоактивен в отношении кишечной палочки, многих видов клебсиелл, энтеро- и цитробактерий. На разные виды протея он действует по-разному, а на синегнойные бактерии и бактероиды он вообще не действует. Амдиноциллин проявляет синергизм с другими пенициллинами и широко используется в этих целях. Он не устойчив к кислотам, поэтому его нельзя назначать для приема внутрь. С этой целью используют его производное пиволилэфир, легко абсорбирующийся и немедленно гидролизующийся в сыворотке с образованием свободных компонентов.
Темоциллин (в США не используется) представляет собой 6-альфа-метоксипроизводные тикарциллина. Он не разрушается плазмидо- или хромосомоопосредованными ?-лактамазами, но его активность в отношении грамположительных видов бактерий и псевдомонаса довольно низкая. Темоцнллин в легко достижимых концентрациях подавляет большинство штаммов кишечной палочки, клебсиелл энтеробактерий, протея, Serratia и цитробактерий. Бактероиды устойчивы к нему. Период полуразрушения антибиотика в организме человека составляет 4—6 ч. Его можно применять дважды или трижды в день. При почечной недостаточности он аккумулируется и лишь частично удаляется при гемодиализе. В Европе антибиотик широко применяется для лечения больных с инфекциями мочевых путей и мягких тканей, вызванными грамотрицательными бактериями.
Побочные реакции на пенициллины. К основным нежелательным реакциям пенициллина относятся реакции гиперчувствительности, проявления которых могут варьировать от незначительных кожных высыпаний до немедленной анафилаксии. Анафилактические и немедленные уртикарные реакции обусловлены IgE-антителами. Больные с указаниями на подобные реакции не должны получать пенициллины. Лекарственная лихорадка типична для всех пеницнллинов. Вызываемые ими побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются диареей или приступами энтероколита, в некоторых случаях обусловленного усиленным размножением клостридий. Нейтропения, дисфункция тромбоцитов и гемолитическая анемия развиваются при лечении любым из пенициллинов. Некоторое повышение уровня сывороточной глутамикощавелевокислой трансаминазы чаще всего происходит после лечения оксациллином, нафциллином или карбенициллином. Неврологические реакции в виде припадков регистрируются у больных со сниженной функцией почек, получающих большие дозы пенициллина G. Нефротоксичность препаратов пенициллина может варьировать от аллергических ангиитов до интерстициального нефрита, что наиболее типично для метициллина, однако это осложнение может вызвать любой препарат пенициллина.
Цефалоспорины
От пенициллинов цефалоспорины отличаются дигидротиазиновым кольцом вместо пятичленного тиазолидинового, входящего в состав четырехчленного ?-лактамового кольца. В силу своей структурной конфигурации цефалоспорины сравнительно легко поддаются химическим модификациям, что позволяет получать соединения с различными микробиологическими и фармакологическими свойствами. Для лучшего понимания противобактериадьной активности цефалоспоринов полезно подразделить их на так называемые генерации. В разных группах они могут значительно различаться по микробиологической активности и фармакологическим свойствам; Подобно пенициллинам, цефалоспорины подавляют синтез клеточной стенки микроорганизмов и оказывают бактерицидное действие. Первая генерация цефалоспоринов включает в себя соединения, которые можно вводить только парентерально, а другие — только внутрь. К вводимым парентерально относятся цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефазолин и цефрадин, к препаратам, принимаемым внутрь, — цефалексин, цефрадин, цефадроксил и цефаклор.
Цефалоспорины первого поколения. Эти антибиотики подавляют рост стрептококков групп А, В, С и D, а также большинство штаммов зеленящего стрептококка. Они проявляют активность в отношении пневмококков, золотистого и эпидермального стафилококков. Из энтеробактерий цефалоспорины подавляют рост кишечной палочки, Р. mirabilis, Klebsiella spp. Ни один из препаратов первой генерации не тормозит рост Serratia, энтеробактерий, индолположительного протея, синегнойной палочки или В. fragilis. Несмотря на то что некоторые препараты этой группы подавляют рост Н. influenzae, терапевтически эффективным в отношении гемоглобинофильных бактерий можно считать только цефаклор. Ни один из этих препаратов непригоден при инфекциях, вызванных нейссериями, хотя in vitro они проявляют некоторую ингибирующую активность.
В некоторых больницах у 20—30% больных кишечная палочка и клебсиеллы устойчивы к цефалоспоринам первой генерации. Тем не менее один из них (цефазолин) продолжает широко использоваться и остается эффективным. Период его полуразрушения составляет примерно 2 ч, его можно вводить внутримышечно либо внутривенно. Он аккумулируется в организме, если снижена функция почек; в этом случае необходимо корригировать дозы. В норме цефазолин используют в дозах 0,5—1 г каждые 6—8 ч. Доказано, что он эффективен при респираторных, кожных и урологических инфекциях, а также эндокардите, вызванном зеленящим стрептококком у больных с аллергией к пенициллину. Он также используется при остеомиелитах стафилококковой этиологии. Цефазолин применяют как профилактическое средство при ортопедических операциях, протезировании сердечных клапанов и при операциях на верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Период полуразрушения цефалотина и цефапирина очень короток: всего 4 ч; в организме они превращаются в менее активные дезацетилпроизводные. Их следует вводить каждые 4 ч, поэтому в настоящее время они используются значительно реже.
Как цефалексин, так и цефрадин легко адсорбируется после приема внутрь: пик концентрации в крови после приема 0,5 г составляет 15—20 мкг/мл. Несмотря на их меньшую по сравнению с парентерально вводимыми цефалоспоринами первой генерации активность в отношении золотистого стафилококка, создаваемые ими концентрации в сыворотке и тканях достаточны для лечения больных со стафилококковыми инфекциями при аллергии к пенициллину. Период полуразрушения того и другого препарата составляет примерно 1 ч, поэтому их вводят 3—4 раза в день. Они полностью выводятся с мочой, создавая в ней высокие концентрации, подавляющие рост основных патогенных микроорганизмов в мочевыводящих путях.
Цефадроксил представляет собой парагидроксипроизводное цефалексина с более длительным периодом полуразрушения, что позволяет применять его дважды в день. Иными словами, его противобактериальная активность идентична активности цефалексина.
Цефаклор применяется прежде всего при респираторных инфекциях у детей, вызванных Н. influenzae или другими чувствительными к антибиотикам микроорганизмами. Он слабо устойчив к р-лактамазе, однако его концентрации в жидких средах уха достаточны для подавления продуцирующих ?-лактамазу палочек инфлюэнцы. Его не следует назначать при тяжелых формах инфекций, вызванных микроорганизмами, продуцирующими ?-лактамазу. Он неэффективен при инфекциях мочевых путей, обусловленных кишечной палочкой и клебсиеллами, продуцирующими ?-лактамазу.
Цефелоспорины второго поколения. Эти антибиотики, по всей вероятности, не следует выделять в особый класс, так как составляющие его препараты значительно различаются по противобактериальным и фармакологическим свойствам. Все они применяются для парентерального введения (внутримышечно либо внутривенно); внутривенно их вводят значительно чаще. Цефамандол обладает высокой активностью в отношении стрептококков и стафилококков, за исключением энтерококков. Он также более активен, чем цефалоспорины первого поколения, в отношении кишечной палочки и клебсиелл и обладает повышенной активностью в отношении палочек инфлюэнцы. Он разрушается ?-лактамазами некоторых грамотрицательных бактерий и неактивен в отношений бактероидов и псевдомбноса. Несмотря на то что в экспериментах in vitro рост некоторых энтеробактерий и цитробактерий подавляется цефамандолом, в клинике его при менять нерационально из-за быстрого развития устойчивости к нему этих микроорганизмов. Период нолуразрушения цефамандола относительно короткий — примерно 0,7 ч, поэтому его приходится вводить через 4—б ч в дозе 1—2 г. После его введения в спинномозговой жидкости не создается концентрации, достаточной для лечения больных с подозрением на менингит.
Цефуроксим устойчив к действию ?-лактамазы и подавляет рост большинства штаммов стафилококков и стрептококков, Н. influenzae, продуцирующих пенициллиназу гонококков и ?-лактамазу энтеробактерий. Он неактивен в отношении энтерококков, бактероидов и синегнойной палочки. Период полуразрушения цефуроксима составляет примерно 1 /2 ч, что позволяет вводить его с интервалами 8 ч. Он проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, достаточных для лечения больного с менингитом, вызванным Н. influenzae, пневмо-и менингококком. Однако при менингитах, обусловленных кишечной палочкой или клебсиеллами, эти концентрации недостаточны. Цефуроксим применяется при респираторных инфекциях, инфекции желчных и мочевых путей, мягких тканей, при остеомиелите. Его можно применять и при менингите у детей и лиц молодого возраста.
Цефоницид по структуре относится к цефамандолу. Однако замещение различных химических структур в положении 3 дигидротиазинового кольца привело к созданию соединения с длительным периодом полуразрушения — примерно 4—5 ч. По активности цефоницид аналогичен цефамандолу и цефуроксиму, за исключением золотистого стафилококка, что клинически может не иметь особого значения. Цефоницид вводят однократно в сутки внутримышечно либо внутривенно при респираторных, кожных или мочевых инфекциях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. Его не следует использовать при менингитах.
Цефоранид по структуре и противобактериальной активности аналогичен цефамандолу, но несколько менее активен в отношении Н. influenzae. Более высокие концентрации препарата в сыворотке достигаются при внутримышечном введении, так как он легко связывается с протеинами. Его период полуразрушения составляет примерно 3,5 ч, его вводят однократно или дважды в сутки при инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами.
Цефотиам проявляет активность в отношении стрептококков, стафилококков и большинства энтеробактерий. Он неустойчив к действию ?-лактамазы и высокоактивен в связи с выраженным сродством к пенициллиносвязанным протеинам. Период его полуразрушения составляет всего примерно 30 мин, что типично для многих цефалоспоринов первого поколения. Следовательно, его следует вводить больному через каждые 4 ч.
Цефокситин содержит в своем составе метоксигруппу, фиксированную к ?-лактамовому кольцу. Это обеспечивает высокую резистентность к ?-лактамазе, но снижает активность в отношении грамположительных микроорганизмов, например стафилококков. Цефокситин в концентрации 4—6 мкг/мл подавляет рост большинства стафилококков и пневмококков. Он не действует на энтерококки, подавляет рост кишечной палочки и клебсиелл, устойчивых к цефалоспоринам первого поколения и другим цефалоспоринам второго поколения. Антибиотик не действует на энтеро- и цитробактерии, не подавляет рост псевдомонаса. Цефокситин высокоактивен в отношении В. fragilis, подавляя рост большинства его выделенных штаммов в концентрации 16—32 мкг/мл, которая легко достигается в организме человека. Его период полуразрушения составляет примерно 48 мин. Он распространяется по всему организму, но не достигает адекватных концентраций в спинномозговой жидкости. При сниженной функции почек аккумулируется, а при почечной недостаточности следует корригировать его дозу. Цефокситин широко применяется при смешанных аэробных и анаэробных внутрибрюшных инфекциях и гинекологических заболеваниях. В некоторых лечебных центрах цефокситин в сочетании с доксициклином относится к препаратам выбора при воспалительных заболеваниях тазовых органов. С профилактической целью его вводят парентерально при операциях на толстом кишечнике, особенно у больных, которые не могут принимать препараты внутрь. Цефокситин может применяться при анаэробных заболеваниях плевры и легких, при которых он выступает в качестве альтернативы пенициллину или клиндамицину. Он эффективен также при гонорее, вызванной продуцирующими пенициллиназу нейссериями.
Цефалоспорины третьего поколения. Эти антибиотики можно объединить в несколько классов. Первый из них включает аминотиазолилиминометоксицефалоспорины, в состав которых входят цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксим и цефтриаксон. Они проявляют высокую активность в отношении гемолитических стрептококков и пневмококков, подавляя их рост при концентрации менее 0,1 мкг/мл, и не действуют на энтерококки. Они высокоактивны в отношении Н. influenza, менинго- и гонококков, в том числе продуцирующих ?-лактамаэу. В связи с высоким сродством с пенициллиносвязывающими протеинами эти антибиотики подавляют рост большинства энтеробактерий в концентрации менее 4 мкг/мл, хотя некоторые штаммы энтеро- и цитробактерии устойчивы к нему. Эти четыре соединения не обладают выраженной активностью в отношении сине-гнойной палочки и Acinetobacter, они значительно менее активны, чем цефокситин, в отношении В. fragilis.
Период полуразрушения цефотаксима составляет примерно 1 ч. В организме он превращается в дезацетилпроизводное, период полуразрушения которого составляет 1 ч 36 мин. Несмотря на то что дезацетилпроизводное менее активно, чем исходный препарат (цефокситим), он проявляет большую по сравнению с другими цефалоспоринами второго поколения активность и взаимодействует как синергист с исходным соединением при некоторых инфекциях. В. спинномозговой жидкости концентрация цефотаксима составляет 1—30 мкг/мл в зависимости от выраженности воспалительного процесса и дозы препарата. Доказана его эффективность при менингите, вызванном стрептококками группы В, кишечной палочкой, Н. influenzae, менингококком, пневмококком, клебсиеллами, и некоторых инфекциях, обусловленных энтеробактериями и Serratia, хотя при последних нередки случаи неудачи. Чаще используемые антибиотики (пенициллин, ампициллин) следует вводить до тех пор, пока у больного не разовьется аллергия или пока возбудитель не приобретет лекарственную устойчивость. Несмотря на более короткий период полуразрушения цефотаксима, его высокая активность и присутствие активного метаболита обусловливают возможность его применения при большинстве инфекций с интервалом 8 ч, за исключением лихорадящих больных с нейтропенией.
Период полуразрушения цефтизоксима несколько больший (примерно 1 ч 36 мин). Он эффективен при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. При большинстве инфекций его можно применять каждые 8—12 ч с 6-часовыми интервалами. Этот режим не рекомендуется для лечения больных с менингитом.
Цефтриаксон отличается от упомянутых соединений тем, что период его полуразрушения у здоровых составляет 7 ч. В количестве 60% он выделяется почками, а остальная часть экскретируется с желчью. Несмотря на то что 95% цефтриаксона связывается с сывороточными белками, он достигает в сыворотке настолько высокого уровня, что находящийся в свободной форме препарат подавляет рост большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, за исключением энтерококков, синегнойной палочки и В. fragilis. Цефтриаксон проникает в спинномозговую жидкость и выводится из нее чрезвычайно медленно.-Уровни, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей менингита, сохраняются в течение 24 ч после однократного введения антибиотика. Он применяется при большинстве инфекций однократно и дважды в день. Двукратное введение показано при менингите, хотя в некоторых случаях бывает эффективно лечение при однократном введении в сутки. Обычно однократным в сутки внутримышечным введением цефтриаксона завершают в амбулаторных условиях курс лечения, начатый в больнице.
Моксалактам представляет собой оксацефалоспорин, в бициклической структуре которого сера замещена кислородом. По сравнению с такими препаратами, как цефотаксим и цефтизоксим, моксалактам проявляет более низкую противострептококковую и противостафилококковую активность. В то же время он высокоактивен в отношении Н. influenzae, включая пенициллиназопродуцирующие штаммы, гонококков и большинства продуцирующих р-лактамазу энтеробактерий. Моксалактам подавляет рост многих штаммов синегнойной палочки, хотя для этого необходимы относительно более высокие концентрации, чем при инфекциях, вызванных кишечной палочкой и клебсиеллами. Моксалактам не гидролизуется ?-лактамазами бактероидов и подавляет рост В. fragilis в концент при самых разнообразных тяжело протекающих инфекциях, в том числе при пневмониях, бактериемии, уросепсисе, остеомиелите, глубоких инфекциях кожи, обусловленных энтеробактериями и синегнойной палочкой. Он также чрезвычайно эффективен при лечении лихорадящих больных с нейтропенией при подозрении на инфекцию. В этом случае лечение проводится либо только цефтазидимом, либо его сочетанием с ванкомицином.
Цефсулодин — уникальный цефалоспорин, поскольку подавляет рост только синегнойной палочки. Он не связывается с пенициллинсвязывающимися белками большинства грамположительных бактерий или с энтеробактериями, из организма удаляется с мочой в результате клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Его период полуразрушения составляет примерно 1 ч, поэтому вводится внутривенно с интервалом 6 ч. Цефсулодином лечат больных с легочной инфекцией при кистозном фиброзе (муковисцидоз), остеомиелите, некротизирующем отите, бронхите и инфекциях мочевыводящих путей, обусловленных синегнойной палочкой.
Другие ?-лактамовые антибиотики. Синтезированы новые антибиотики из класса ?-лактамовых. Они различаются по противобактериальным и фармакологическим свойствам.
Имипенем.
Этот антибиотик служит прототипом тиенамицинового класса соединений. В связи с присущей им химической структурой они отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов. По биохимическим свойствам они являются карбапенемами. Имипенем in vitro высокоактивен в отношении аэробных грамположительных бактерий, например гемолитического стрептококка и пневмококка, подавляет рост энтерококков в концентрациях, соответствующих концентрациям ампициллина и ванкомицина, проявляет высокую активность и в отношении золотистого и эпидермального стафилококков, в том числе ?-лактамазопродуцирующих штаммов, подавляет рост листерий. Большинство энтеробактерий погибают при концентрациях менее 1 мкг/мл, как и Н. influenzae и гонококки. Синегнойная палочка, в том числе штаммы, устойчивые к пенициллинам и аминогликозидам, погибает при концентрациях имипенема 1—6 мкг/мл. Р. cepacia и Acinetobacter также погибают под действием имипенема, но Р. maltophilia устойчивы к нему. Имипенем подавляет рост большинства анаэробных видов, включая В. fragilis, в том числе и устойчивые к моксалактаму и цефокситину. После приема внутрь имипенем не абсорбируется из-за его нестабильности в кислой среде желудочного содержимого. В почках он гидролизуется пептидазой и дигидропептидазой-1, локализующейся на бахромчатом крае клеток проксимальных почечных канальцев. Для предотвращения разрушения имипенема его назначают в сочетании с ингибитором дигидропептидазы циластатином.
Период полураспада имипенема относительно короткий (примерно 1 ч); дозы 500 мг — 1 г создают в сыворотке, тканях и моче концентрации, достаточные для подавления роста большинства бактерий. Имипенем применяется при бактериемии, респираторных инфекциях, инфекциях органов брюшной полости, костей и суставов, эндокардитах и инфекциях мочевых путей, вызванных микроорганизмами, чувствительными к нему и устойчивыми к другим ?-лактамовым антибиотикам и аминогликозидам. Он отличается минимальной токсичностью, хотя известны случаи лейкопении при лечении им, у некоторых больных могут наступить тошнота и иногда неврологические реакции в виде припадков.
Монобактамы.
Азтреонам, моноциклический ?-лактам, подавляет рост только аэробных грамотрицательных бактерий и не влияет на грамположительные или анаэробные микроорганизмы. Большинство представителей энтеробактерий, гемоглобинофильные и нейссерии, в том числе штаммы, продуцирующие ?-лактамазу, погибают при концентрации антибиотика менее 1 мкг/мл. Большая часть штаммов синегнойной палочки погибает при его концентрации 16 мкг/мл. После приема внутрь азтреонам не абсорбируется. Период полураспада составляет 1,5—2ч, поэтому после приема 1 г в сыворотке и моче легко достигаются концентрации, превышающие минимальную подавляющую для энтеробактерий и синегнойной палочки. При почечной недостаточности азтреонам аккумулируется в организме, а его период полураспада увеличивается до 6 ч. Препарат используется для лечения больных с разнообразными тяжелопротекающими инфекциями, вызванными аэробными грамотрицательными бактериями, в том числе кишечной палочкой, клебсиеллами, Serratia и синегнойной палочкой. Он приме няется в сочетании с клиндамицином или противостафилококковыми пенициллинами при смешанных инфекциях, при которых азтреонам используется для замены аминогликозидов. Он проникает в спинномозговую жидкость, однако им лечили небольшое число больных.
Ингибиторы ?-лактамазы.
Аугментин представляет собой комплекс амоксициллина с клавуланатом, ингибитором р-лактамазы золотистого стафилококка, энтеробактерий, бактероидов, клебсиелл и бранхамелл-. Клавуланат подавляет и разрушает ?-лактамазу. Его калиевая соль умеренно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и пик уровня в сыворотке достигается приблизительно в то же самое время, что и при приеме амоксициллина. Сочетание клавуланата с амоксициллином не изменяет значительно фармакологические свойства того и другого. Аугментин может применяться каждые 8 ч при инфекциях кожи, вызываемых продуцирующими р-лактамазу стафилококками, отитах, обусловленных Н. influenzae, и инфекциях мочевых путей, вызываемых продуцирующими Р-лактамазу кишечной палочкой и клебсиеллами. Его назначают также при глубоких инфекциях кожи, вызванных анаэробными микроорганизмами, и заболеваниях верхних дыхательных путей, при которых важную этиологическую роль играет бранхамелла.
Тиментин (3 г тикарциллина и 100 или 200 мг клавуланата) повышает активность тикарциллина в отношении золотистого стафилококка, продуцирующего р-лактамазу, Haemophilus, бактероидов, клебсиелл и многих продуцирующих р-лактамазу штаммов кишечной палочки. Антибиотик назначают при инфекциях органов брюшной полости, остеомиелите и инфекциях мочевыводящих путей, а также для лечения лихорадящих больных с нейтропенией в сочетании с другими антибиотиками.
Сульбактам (6-дезаминопенициллинсульфон) действует как ингибитор плазмид и хромосомоопосредованных р-лактамаз. Он проявляет синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Его применяют в сочетании с ампициллином. Концентрации сульбактама около 8 мкг/мл и ампициллина 16 мкг/мл подавляют рост большинства стафилококков, клебсиелл, гемоглобинофильных и кишечных палочек, бактероидов. Фармакокинетика сульбактама в организме человека аналогична таковой ампициллина. Его вводят внутривенно, так как после приема внутрь развивается диарея. В сочетании с ампициллином сульбактам эффективен при инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных и респираторных инфекциях, обусловленных р-лактамазопродуцирующими микроорганизмами.
Ванкомицин представляет собой гликопептид, проявляющий активность только в отношении грамотрицательных бактерий. Он приобретает все большее значение из-за широкого распространения устойчивых к метициллину стафилококков и вызываемых С. difficile колитов, обусловленных лечением антибиотиками. Ванкомицин угнетает синтез клеточной стенки и оказывает бактерицидное действие. Он проявляет активность в отношении всех видов гемолитических стрептококков, зеленящих стрептококков, пневмококков, L. monocytogenes и коринебактерий, устойчивых к другим ?-лактамовым соединениям. Ванкомицин можно вводить только внутривенно. Он элиминируется из организма с мочой в результате клубочковой фильтрации, его период полураспада составляет примерно 6 ч при нормальной функции почек. При анурии он может увеличиваться до 5—9 дней, а после однократного введения 1 г может определяться в сыворотке в течение до 21 дня. Ванкомицин не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При энтероколите его можно назначать для приема внутрь, но не для парентерального введения, после которого он не поступает в просвет кишечника. После внутривенного введения 1 г в сыворотке создается пик концентрации 20—125 мкг/мл, а после приема внутрь его концентрация в испражнениях достигает 100—800 мкг/мл. Ванкомицин с трудом проникает в спинномозговую жидкость. У больных с почечной недостаточностью при тяжело протекающих стафилококковых и стрептококковых инфекциях его вводят однократно в неделю. При гемодиализе ванкомицин не удаляется из организма. Быстрое его вливание сопровождается высвобождением гистамина, что проявляется повышением температуры тела, ознобами и генерализованной эритемой. Эта реакция может быть ослаблена после введения противогистаминовых препаратов, в частности бенадрила. Ванкомицин проявляет также ототоксичность. Его нефротоксичность, по всей вероятности, минимальна, но при сочетании с аминогликозидами и нефро- и ототоксичность могут усилиться. Ванкомицин служит препаратом выбора при инфекциях, вызванных метициллиноустойчивыми стафилококками, а также при эндокардите, вызванном энтерококками, у больных с аллергией к пенициллину. Ванкомицин используется также в целях профилактики бактериальных эндокардитов у больных с аллергией к пенициллину, особенно с искусственными сердечными клапанами (см. гл. 188).
Аминогликозиды и спектиномицин.
Стрептомицин был первым аминогликозидом, выделенным в 1944 г. из гриба Streptomyces griseus. Спустя 5 лет был открыт неомицин. В 1957 г. был выделен канамицин, который оставался основным аминогликозидом вплоть до получения гентамицина. На протяжении двух последних 10-летий в клиническую практику вошел целый ряд других аминогликозидов. Аминогликозидные антибиотики определяются по аминосахарам, соединенным гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Все аминогликозиды содержат амино- и гидроксиловые группы, играющие важную роль в противобактериальной активности и служат местом осуществляемой бактериальными ферментами инактивации. Ото- и нефротоксичность аминогликозидов также определяется их структурой. В связи с тем, что они образуют необратимые связи с белками рибосом и вызывают разрыв потока генетической информации, их относят к препаратам бактерицидного действия. Воздействие на аминогликозиды ферментов плазмидонесущих бактерий приводит к их инактивации, так как соединения, подвергшиеся аденилированию, фосфорилированию или ацетилированию, не могут прочно связаться с рибосомами и индуцировать белки, облегчающие их восприятие бактериями.
Можно сделать ряд обобщений об их противобактериальной активности. Большинство аминогликозидов подавляют рост представителей энтеробактерий, а именно кишечной палочки, клебсиелл, Serratia, энтеробактерий и др. Гентамицин, тобрамицин, амикацин, сизомицин и нетилмицин подавляют рост синегнойной палочки, тогда как канамицин не оказывает этого действия. Ни один из препаратов не проявляет активности в отношении анаэробных микроорганизмов, таких как клостридии или бактероиды. Они неактивны при инфицировании некоторыми грамположительными кокками, в том числе пневмококками и гемолитическими стрептококками. Аминогликозиды проявляют синергизм с пенициллинами в отношении энтеробактерий и с пенициллинами, активными в отношении синегнойных бактерий, например псевдомонас. Они также действуют синергически с нафциллином и оксациллином при инфекции золотистым стафилококком.
Аминогликозиды легко растворяются в воде и стабильны в широком диапазоне рН, но могут инактивироваться ?-лактамовыми антибиотиками, особенно карбенициллином. Они значительно менее активны в кислой среде, их активность понижается в присутствии двухвалентных катионов, в частности кальция и магния. Анаэробные условия окружающей среды существенно снижают их эффективность в отношении энтеробактерий и стафилококков. Инактивирующее влияние оказывают на них также фрагменты нуклеиновых кислот из разлагающихся клеток.
Фармакологическая особенность всех аминогликозидов заключается в том, что в норме они не абсорбируются в кишечнике. Однако даже малые количества абсорбированного препарата могут оказать выраженное токсическое воздействие при значительно нарушенной функции почек. Это особенно опасно, если больной принимает внутрь большие количества неомицина. Препараты могут абсорбироваться при аппликации на ожоговую поверхность или при орошении язв или ран (если применяются большие количества препарата). В результате местного применения может проявиться ото- или нефротоксичность. Аминогликозиды легко абсорбируются после внутримышечного введения. Пик концентрации достигается через 30—90 мин после внутримышечного введения, и в норме при клиренсе креатинина более 100 мл период их полураспада составляет приблизительно 2 ч. Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости, но не проникают в спинномозговую жидкость и в жидкие среды глаза. Чрезвычайно высокие концентрации аминогликозидов создаются в корковом слое почек, в котором они сохраняются в течение нескольких недель после окончания курса лечения. Все аминогликозиды удаляются из организма с помощью клубочковой фильтрации. Они не расщепляются в организме, их экскреция с желчью минимальна. При сниженной функции почек все аминогликозиды способны аккумулироваться в организме. При анурии период их полураспада составляет 35—50 ч. В норме их концентрация в моче в 25—100 раз превышает концентрацию в плазме. Однако при нарушенной функции почек в моче выявляются очень малые количества препаратов.
Фармакокинетика аминогликозидов у детей и пожилых существенно отличается от таковой у лиц молодых. Несмотря на то что объем распространения у пожилых лиц аналогичен объему распространения у молодых, период полураспада препаратов у пожилых значительно больше в связи со снижением функции клубочков. Состояние их функции у пожилых лиц не обязательно характеризуется более высоким уровнем сывороточного креатинина, так как у них снижена продукция креатинина. Следовательно, при определении у пожилых лиц периода полураспада аминогликозидов всегда важно рассчитать клиренс креатинина. Его рассчитывают с помощью уравнения, предложенного Cockroft и Gault:
где Ккр — клиренс креатинина. У тучных больных объем распределения аминогликозидов составляет приблизительно 75% от объема при нормальной массе тела. При подсчете дозы препарата это необходимо иметь в виду. Напротив, при значительно сниженном белковом питании должен быть больший объем распределения, так что общую массу тела следует умножить на 120% по сравнению с лицами, масса тела которых находится в пределах нормы.
В начале лечения аминогликозиды следует вводить в ударных дозах для того, чтобы как можно скорее создался их терапевтический уровень в сыворотке. Адекватные концентрации в сыворотке через 30—60 мин после введения начальной дозы гентамицина, тобрамицина, нетилмицина и сизомицина составляют 5—10 мкг/мл, канамицина и амикацина — 20—40 мкг/мл. Достаточные ударные дозы гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляют 2 мг/кг, а амикацина — 8 мг/кг. Ударная доза не изменяется даже при нарушении функции почек. Поскольку она обычно бывает большой, препарат следует вводить внутривенно в течение 20—30 мин, чтобы избежать проявлений нервно-мышечной токсичности. Лицам, у которых клиренс креатинина превышает 80 мл/мин, для создания пика концентрации и его поддержания на постоянном уровне рекомендуется вводить 1,5—2 мг/кг гентамицина, тобрамицина или нетилмицина или 5 мг/кг амикацина через 8 ч. При нарушенной функции почек ежедневная доза аминогликозидов должна быть снижена. Самым доступным методом расчета суточной дозы считают определение клиренса креатинина с учетом возраста, пола, массы тела и концентрации креатинина в сыворотке. Клиренс аминогликозидов находится в линейной зависимости от клиренса креатинина. Следовательно, его соотношение у больного и здорового приближается к клиренсу аминогликозида. При клиренсе креатинина примерно 30 мл/мин, или 30%, больной должен получать 30% от обычной ежедневной дозы. Вместо 4,5—6 мг/кг в сутки доза должна составлять 1,5—2 мг/кг. Ее можно вводить либо через 8 ч, т. е. как уменьшенную, либо с меньшими интервалами, разделив общую дозу. Рассчитанная концентрация аминогликозидов обеспечивает адекватную реакцию на лечение, поэтому необходимо определять как пик их концентрации в крови, так и самый низкий уровень, на основании чего и рассчитывают дозу.
Токсичность аминогликозидов. Все аминогликозиды одинаково токсичны. Гиперчувствительность к ним встречается чрезвычайно редко, но все препараты несколько нефротоксичны. Вначале она проявляется неолигурической почечной недостаточностью. Почки теряют способность концентрировать мочу, появляются протеин-, цилиндрферментурия. В дальнейшем повышаются уровни сывороточного креатинина и азота мочевины в крови. Нефротоксическое действие распространяется на клетки проксимальных почечных канальцев. Факторами риска для проявления токсичности служат старческий возраст, гипотензия в момент-начала лечения аминогликозидами, одновременное лечение другими нефротоксичными препаратами, и, вероятно, сопутствующие заболевания печени. Нефротоксичность аминогликозидов обычно слабо выражена и обратима. Однако она иногда обусловливает почечную недостаточность, при которой может потребоваться диализ. В связи с этим чрезвычайно важно следить за уровнем аминогликозида в крови. Ототоксичность чаще всего проявляется в нарушении функции слухового или вестибулярного аппарата. Механизм токсичности заключается в деструкции реснитчатых клеток спирального (кортиева) органа или ампулярного гребня. Эти клетки, будучи однажды поврежденными, не могут регенерировать. Токсичность аминогликозидов выявляется у 3—5% больных. Несмотря на то -что шум в ушах и чувство заложенности в них могут предшествовать наступлению глухоты, они не относятся к показателям повреждения слуховой функции. В связи с тем что прежде всего нарушается восприятие звуков высокого тона, находящихся вне речевого звукового диапазона, на ранних этапах ототоксичность препарата распознать не удается. Оказалось, что нарушение функций слухового и вестибулярного аппаратов зависит от дозы препарата и продолжительности лечения, а также, вероятно, от уровня антибиотика в сыворотке-выше терапевтически допустимого. К более редким проявлениям токсичности относятся нервно-мышечная блокада и нарушение абсорбции.
Некоторые аминогликозиды. В настоящее время стрептомицин применяется для лечения больных некоторыми формами туберкулеза. В этих случаях его принимают дважды в неделю. Назначают его также больным туляремией и бруцеллезом, больным с эндокардитом, вызванном энтеробактериями или зеленящим стрептококком, чувствительными к его концентрации менее 2000 мкг/мл. Соли неомицина в сочетании с эритромицином и метронидазолом назначают при подготовке к операции на кишечнике. Канамицин вытеснили другие аминогликозиды. Как препарат первого ряда при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями, используют гентамицин, учитывая его низкую стоимость. Тобрамицин более активен, чем гентамицин, в отношении синегнойной палочки, но менее активен в отношении Serratia spp. По клинической эффективности он эквивалентен гентамицину, но существуют некоторые доказательства, что тобрамицин несколько менее нефротоксичен, чем гентамицин. В общем тобрамицин следует назначать больным с выраженным риском нефротоксичности, в частности при сниженной функции почек или синегнойной инфекции. Амикацин, по всей вероятности, менее других аминогликозидов инактивируется плазмидоопосредованными ферментами резистентности. В связи с этим его следует назначать, если предполагается устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам. Использование амикаци-на обычно ограничивается, чтобы предотвратить развитие устойчивости к нему. Однако целым рядом исследователей установлено, что обычно устойчивость к аминогликозидам не повышается, если в качестве первого препарата применялся амикацин. Соображения относительно стоимости препаратов могут играть роль, так как гентамицин намного дешевле. Нетилмицин представляет собой производное гентамицина с меньшей нефро- и ототоксичностью. В отношении псевдомонаса он менее активен, чем гентамицин или тобрамицин, но подавляет рост некоторых штаммов кишечной палочки, клебсиелл и Serratia, устойчивых к гентамицину и тобрамицину. Его точная роль по сравнению с более старыми препаратами не определена. Спектиномицин (аминоциклитоловый антибиотик) вводится однократно внутримышечно в дозе 2 г при гонорее, вызванной пенициллиназопродуцирующими штаммами гонококка. Он был вытеснен другими соединениями, в частности цефтриаксоном, который можно вводить внутримышечно в дозах 125—250 мг при инфекциях, вызванных гонококками, продуцирующими пенициллиназу.
Тетрациклины
Относятся к бактериостатическим препаратам широкого спектра действия. Они подавляют рост и развитие многих грамположительных и грамотрицательных бактерий и других микроорганизмов, в том числе риккетсий, хламидий и микоплазм. Они действуют также на актиномицеты, но не влияют на нокардии. Устойчивость к тетрациклинам появляется у многих видов бактерий. Некоторые штаммы пневмо- и пиококков первично устойчивы к ним. К тетрациклинам проявляют устойчивость также многие штаммы стафилококков и кишечных бактерий, например, шигеллы. В общем микроорганизмы, устойчивые к одному тетрациклину, устойчивы и к другим представителям этой группы. На основании фармакологических свойств тетрациклины могут быть подразделены на три группы: кратковременного действия (тетрациклин, хлортетрациклин и окситетрациклин), промежуточная группа (демсклоциклин и метациклин) и дли тельного действия (доксициклин и миноциклин). Тетрациклины неполностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, их абсорбция уменьшается в присутствии молока, продуктов, приготовленных из него, железа и нейтрализующих кислоту средств, содержащих магний. Связывание тетрациклинов с белками плазмы варьирует в зависимости от типа препарата. Тетрациклины проникают в спинномозговую жидкость, но создающиеся в ней концентрации недостаточны для излечения большинства больных с менингитом. Поскольку тетрациклины проникают через плаценту, их не следует назначать беременным, ибо они накапливаются в костных и зубных структурах, вызывая их повреждение. Большие концентрации препарата обнаруживают в желчи, отмечена значительная внутрипеченочная циркуляция тетрациклинов. Миноциклин выделяется со слюной и слезной жидкостью, в результате чего в ротоглотке создаются его терапевтические концентрации. В связи с этим его используют как профилактическое средство при менингококковых инфекциях. Однако в связи с тем, что миноциклин может оказывать токсическое действие на вестибулярный аппарат, он был заменен рифампицином. Тетрациклины (за исключением доксициклина и хлортетрациклина) из организма выводятся главным образом с помощью клубочковой фильтрации. При почечной недостаточности период полураспада всех тетрациклинов (кроме двух только что упомянутых) заметно увеличивается.
Тетрациклины вызывают ряд побочных реакций. К ним относятся кожные высыпания, некоторые из них появляются после солнечного облучения. Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта заключаются в тошноте, рвоте и диарее. Последняя может быть обусловлена либо прямым токсическим воздействием, либо псевдомембранозным колитом. При длительном лечении большими дозами может проявиться их гепатотоксичность, особенно у беременных. У некоторых, особенно ослабленных, больных проявляется катаболический эффект с разрушением белков, уменьшением массы тела и задержкой в организме азота. Тетрациклины могут препятствовать выработке белков у больных, получающих избыточное питание. Их воздействие на кишечную флору может способствовать удлинению протромбинового времени.
Тетрациклины редко служат препаратами выбора при большинстве бактериальных инфекций, так как обычно в распоряжении врача имеется много других лекарственных средств. Тем не менее существуют специфические показания для их применения. При инфекциях, вызванных риккетсиями, например при лихорадке Скалистых гор или сыпном тифе, Тетрациклины остаются препаратами выбора. Они показаны также при передаваемых половым путем хламидиальных инфекциях и инфекциях, вызванных микоплазмами. Они эффективны при болезни Лима у взрослых, бруцеллезе, рецидивирующей лихорадке, вызываемой Borrelia, а в сочетании со стрептомицином — при осложненной чуме. Тетрациклины могут быть полезными при лечении больных с инфекциями, обусловленными актиномицетами, и пастереллезе у больных с аллергией к пенициллину. Их используют при целом ряде синдромов, в частности при акне, обострениях бактериального бронхита, синдроме нарушения абсорбции и синуситах. Они не относятся к препаратам выбора при стрептококковых и пневмококковых инфекциях, а также при анаэробных инфекциях органов брюшной полости.
Хлорамфеникол (левомицетин).
Левомицетин (хлорамфеникол) — антибиотик широкого спектра действия, в США стали использовать в 1949 г. Он высокоактивен в отношении многих микроорганизмов, в том числе аэробных и анаэробных, бактерий, риккетсий, хламидий, микоплазм и спирохет. Палочка инфлюэнцы, пневмо- и менингококки, чаще всего вызывающие менингит у детей, высокочувствительны к левомицетину. Рост большинства штаммов В. fragilis подавляется им.
Левомицетин легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Уровень его, достигаемый в крови после приема внутрь, превышает создающийся после внутривенного введения, так как его неактивный эфир сукцината, используемый во вводимом внутривенно препарате левомицетина, неполностью гидролизуется в организме. Концентрации препарата в крови после внутримышечного введения соответствуют концентрациям, получаемым после внутривенной инъекции, но левомицетин наиболее эффективен, если больной принимает его внутрь. Антибиотик метаболизируется в печени, соединяясь с глюкуроновой кислотой, и в неактивной форме выделяется почками. Он легко проникает во многие ткани и жидкости организма, создавая высокие концентрации в спинномозговой жидкости и тканях мозга. При болезнях почек его период полураспада существенно не удлиняется. Напротив, у больных с заболеваниями печени его концентрация в крови может повышаться, достигая уровня, способного вызывать угнетение функции костного мозга.
К наиболее важным токсическим воздействиям левомицетина относится повреждение функции костного мозга. Примерно у одного из 25 000 больных, получающих его, развивается апластическая анемия. Это непредсказуемая идиосинкразическая реакция. Развиваются также анемия и лейкопения, зависимые от дозы; их развитие можно предвидеть, если концентрация антибиотика в крови превышает 25 мкг/мл. Эти реакции обратимы, если прекращается лечение антибиотиком. Левомицетин не следует назначать новорожденным, так как их организм неспособен его связывать, и токсические реакции развиваются из-за избыточного уровня в крови свободного антибиотика.
Точно роль левомицетина не выяснена. Существуют препараты, которые можно использовать для лечения больных с менингитом, так как новые цефалоспорины проникают в спинномозговую жидкость и создают концентрации, эффективные в отношении основных патогенных возбудителей. В распоряжении медиков имеется целый ряд препаратов, в том числе метронидазол, клиндамицин и цефокситин, пригодных для лечения больных с тяжелыми формами инфекций, вызванных В. fragilis. Многие штаммы тифозной палочки устойчивы к левомицетину, поэтому вместо него следует применять другие препараты, в частности триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим).
Левомицетин подвержен влиянию разнообразных лекарственных средств и взаимодействует с ними. Он удлиняет период полураспада толбутамида (бутамид), хлорпропамида, фенитоина (дифенин) и варфарина в результате торможения активности микросомальных ферментов печени.
Эритромицин.
Этот макролидный антибиотик оказывает преимущественно бактериостатическое действие. Он эффективен в отношении большого числа микроорганизмов, в том числе пио- и пневмококков, многих штаммов нейссерии, некоторых штаммов палочек инфлюэнцы, дифтерии, клостридий, листерий, трепонем и ряда анаэробных кокков и бактероидов, обитающих в ротовой полости, а также легочных микоплазм и легионелл.
Эритромицин либо принимают внутрь, либо вводят внутривенно. В распоряжении медиков имеется ряд препаратов эритромицина. Его эфиры и соли более кислотоустойчивы, чем основание. Основание и этилсукцинат эритромицина абсорбируются легче, если применяются в связанном состоянии, стеарат абсорбируется легче, если его принимают во время еды. Первоначально считали, что эстолат эритромицина создает в крови более высокие концентрации, чем другие формы, но оказалось, что это была ошибка исследовательской системы. Эстолат чаще, чем другие формы эритромицина, вызывает холестатический гепатит. В норме период полураспада эритромицина составляет 1,5 ч, а его адекватный терапевтический уровень поддерживается в течение по крайней мере 6 ч. Следовательно, при некоторых инфекциях, например при стрептококковом фарингите, его можно использовать дважды в день. Больным с анурией необязательно уменьшать дозу антибиотика.
Эритромицин представляет собой один из наиболее безопасных антибиотиков, он чрезвычайно редко вызывает побочные реакции, если не считать холестатические гепатиты. К основным побочным реакциям относятся боли в области эпигастрия и тошнота. Потеря слуха может развиться у лиц старческого возраста с болезнями почек, принимающих большие дозы антибиотика. У больного, принимающего внутрь препараты теофиллина, Эритромицин может способствовать повышению его уровня в крови, что в свою очередь может обусловить появление токсичности теофиллина. Эритромицин вызывает также повышение уровня катехоламинов и 17-оксикортикостероидов в моче. Основным показанием к применению эритромицина служит стрептококковый фарингит у больных с аллергией к пенициллину или (часто в сочетании с сульфаниламидами) воспаление среднего уха. Эритромицин можно назначать беременным при кожных инфекциях или сифилисе. В последнем случае его вводят в больших дозах. В дозе 0,5—1 г каждые 6 ч он служит препаратом выбора при пневмониях, вызванных легионеллами, а также при пневмококковых инфекциях.
Линкомицин и клиндамицин.
Линкозамидные антибиотики подавляют жизнедеятельность многих из микроорганизмов, на которые губительно действует эритромицин. Линкомицин в настоящее время применяется редко, а клиндамицин представляет собой основной препарат из этого класса соединений. Он подавляет рост пневмо- и пиококков и зеленящих стрептококков, но не оказывает действия на энтерококки. Клиндамицин угнетает рост золотистого и эпидермального стафилококков, высокоактивен в отношении большинства анаэробных бактерий, в том числе клостридий и бактероидов, подавляет рост хламидий.
Клиндамицин легко абсорбируется после приема внутрь, может использоваться также для внутримышечного и внутривенного введения. Его период полураспада в сыворотке составляет приблизительно 2,5 ч, он метаболизируется в основном в печени. Различия в дозах обычно незначительны, за исключением случаев нарушения функций печени. Клиндамицин накапливается в костной ткани, проникает в лейкоциты. К наиболее тяжелым токсическим эффектам клиндамицина относится диарея, которая часто связана с псевдомембранозным колитом, обусловленным С. difficile. Если она развивается во время лечения клиндамицином, его следует отменить, если же она персистирует, производят проктоскопию или определяют токсин С. difficile и назначают лечение ванкомицином или метронидазолом.
Клиндамицин используется в основном при анаэробных инфекциях или в качестве компонента при лечении аминогликозидами. При таком сочетании клиндамицин обеспечивает в основном защиту от стрептококковых, стафилококковых и анаэробных инфекций, тогда как на аэробные грамотрицательные бактерии действуют аминогликозиды. Эффективно также сочетание клиндамицина с монобактамом азтреонамом, заменяющим аминогликозид. Клиндамицин высокоэффективен при анаэробных инфекциях легких, особенно при неудаче лечения пенициллином. Местно растворы клиндамицина применяются при выраженном акне.
Рифампицин.
Этот макроциклический антибиотик продуцируется грибами рода Streptomyees. В США его назначают только для приема внутрь в основном для лечения больных туберкулезом. Однако рифампицин представляет собой препарат широкого спектра действия, подавляет рост многих микроорганизмов. Он высокоактивен в отношении как коагулазоположительных, так и коагулазо-отрицательных стафилококков, подавляет рост менинго- и гонококков и палочки инфлюэнцы, более других препаратов активен в отношении L. pneumophila и L. micdadei. В концентрациях менее 1 мкг/мл он подавляет рост С. difficile, a в концентрациях менее 0,1 мкг/мл—большинство стрептококков и пневмококков. Несмотря на то что рифампицин тормозит рост многих энтеробактерий и некоторых штаммов синегнойной палочки, устойчивость к нему развивается быстро. Антибиотик действует на хламидий, но уреаплазма и бледная спирохета обычно устойчивы к нему.
Рифампицин легко абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После приема 600 мг взрослым и 10 мг/кг ребенком пик сывороточной концентрации достигает приблизительно 7 мкг/мл. В течение нескольких первых дней приема концентрация антибиотика в сыворотке увеличивается. По мере продолжения лечения уровень рифампицина в крови снижается, так как он стимулирует печеночные ферменты, ответственные за его метаболизм. Приблизительно 75% его связывается с белками. Он и метаболизируется, и экскретируется печенью. Дезацетиловое производное рифампицина не реабсорбируется и выводится из организма с калом; только 5—30% от введенной дозы выводится с мочой. В общем при почечной недостаточности коррекция дозы необязательна, но при нарушении функций печени следует назначать его в меньших дозах. Пища препятствует абсорбции рифампицина, снижая я отдаляя момент достижения пика концентрации в крови. Он проникает во все ткани организма и в лейкоциты. В больших концентрациях его обнаруживают в слезной жидкости и слюне, он легко проникает в костную ткань. У больного менингитом определяется высокий уровень его (1,3 мкг/мл) в спинномозговой жидкости.
Побочные реакции на рифампицин немногочисленны. Иногда он вызывает гриппоподобный синдром у лиц, принимающих его интермиттирующим методом. Есть сообщения о развитии при лечении рифампицином интерстициального нефрита, тромбоцитопении и гемолитической анемии. Он нарушает метаболизм ряда препаратов: снижает эффект экзогенных стероидов и противозачаточных пилюль. Он способствует уменьшению концентрации в сыворотке тироксина, но не влияет на уровень трийодотиронина. Больного следует предупредить о том, что рифампицин вызывает окрашивание в красный цвет мочи и мягких контактных линз. Он проникает через плаценту и оказывает тератогенное действие у грызунов, но у человека подобный эффект не установлен. Однако беременным его можно назначать только при тяжелых формах туберкулеза. В основном его используют в сочетании с изониазидом (см. гл. 119) при кратковременном (6—9 мес) лечении больного туберкулезом. Рифампицин используется также как профилактическое средство у лиц, контактировавших с больными менингококковым менингитом, в дозе 600 мг в течение 2 дней взрослому и 20 мг/кг в течение 2 дней ребенку. Он рекомендуется также для профилактики менингита у детей в возрасте до 4 лет после тесного контакта с ребенком, у которого менингит обусловлен палочкой инфлюэнцы типа В. Он высокоэффективен, если используется в сочетании с клоксациллином при назальном бактерионосительстве при рецидивирующем фурункулезе. Его можно назначать также в сочетании с ванкомицином или триметоприм —сульфаметоксазолом (бактрим) для подавления роста устойчивых к метициллину стафилококков. Рифампицином лечат больных с эндокардитом, вызванным толерантным золотистым стафилококком, коринебактериями. Он оказывается эффективным при болезни легионеров, не поддающейся воздействию эритромицина, а также при хроническом стафилококковом остеомиелите, если его сочетают с нафциллином или ванкомицином.
Метронидазол
представляет собой нитроимидазол потенциально бактерицидного действия. Он губительно влияет на микроорганизмы в концентрации, в 2 раза меньшей минимальной подавляющей: 8 мкг/мл убивают 99% популяции В. fragilis и 4 мкг/мл — 100% фузобактерий. Однако анаэробные грамположительные кокки могут быть менее чувствительны к нему, как и грибы рода Actinomyces и Arachnida. Он высокоактивен в отношении С. difficile. К метронидазолу устойчивы Proprionibacterium acne, но он действует на Gardnerella vaginalis, кампилобактерии плода, спирохеты, обитающие в полости рта.
После приема внутрь метронидазол всасывается быстро и почти полностью. Он может также абсорбироваться при ректальном введении, его вводят и внутривенно. С белками он связывается в минимальных количествах. Его период полураспада составляет 8 ч. Пища не влияет на абсорбцию метронидазола, хотя пик концентрации при этом заметно снижается. Метронидазол метаболизируется в печени, где он расщепляется на гидроокси- и глюкоронидные производные. Как сам метронидазол, так и его производные выводятся из организма с мочой и калом. При недостаточности почек его дозу можно не корригировать, но при гемодиализе он легко выводится из крови. Несмотря на то что метронидазол обычно вводят с интервалом в 6 ч в соответствии с удлиненным периодом его полураспада, так часто вводить его, вероятно, не следует. Стандартная доза составляет 500 мг каждые 6 ч, однако лечение достаточно эффективно и при интервале в 8 ч.
Отмечен целый ряд побочных реакций, вызываемых метронидазолом. К редким, но важным реакциям относятся нервные припадки и энцефалопатия, периферическая нейропатия, дисульфирамоподобная реакция на алкоголь, потенцирование эффекта варфарина и чрезвычайно редко — псевдомембранозный колит. Менее важны вызываемые им желудочно-кишечные нарушения, появление металлического вкуса во рту, макулопапулезная сыпь или чувство жжения во влагалище. У крыс метронидазол вызывает рост опухолей, однако отсутствуют доказательства подобного действия на человека. Тем не менее его, вероятно, не следует назначать беременным.
Метронидазол эффективен при тяжелых формах анаэробных инфекций за некоторым исключением. Он не оказывает терапевтического действия при актиномикозе и не очень эффективен при аспирационной пневмонии, вероятно, из-за большого количества стрептококков, обнаруживаемых при этой инфекции. Он особенно полезен при внутрибрюшных инфекциях, так как проникает в полость абсцесса и убивает находящиеся в ней бактероиды. Его назначают и при других анаэробных инфекциях, в том числе при бактериемии, остеомиелите и инфекциях головы и шеи. Метронидазол может применяться для лечения больных с псевдомембранозным колитом, вызванным С. difficile. Его лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь, очень дешевы. Он служит препаратом выбора при неэффективности ванкомицина, с успехом применяется при трихомонадных кольпитах и амебных абсцессах печени и амебиазе кишечника. Метронидазол может быть полезным при инфекциях, вызванных бластоцистами, используется в качестве профилактического средства при операциях на толстом кишечнике и гинекологических операциях, а также при ургентной аппендэктомии. Однако он не проявляет активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.
Полимиксины
Представляют собой основные циклические полипептиды. В практике используются два соединения: сульфат полимиксина В и полимиксин Е, или колистатин. Полимиксины обладают противобактериальной активностью только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, таких как синегнойные и энтеробактерии. После приема внутрь они не всасываются, и потому их следует вводить парентерально. В организме полимиксины быстро расщепляются в почках и печени, что снижает их клиническую ценность. Они оказывают выраженное нейро- и нефротоксическое действие. Если в распоряжении врача есть другие лекарственные средства, у него нет оснований использовать полимиксины.
Сульфаниламиды и триметоприм.
Сульфаниламиды относятся к бактериостатическим препаратам, действие которых проявляется в нарушении метаболизма фолиевой кислоты у бактерий. Обычно они подразделяются на сульфаниламиды кратковременного, промежуточного и длительного действия, ограниченного воздействия на желудочно-кишечный тракт и местного действия. Сульфаниламиды подавляют рост ряда грамположительных бактерий и представителей энтеробактерии, в том числе кишечной палочки, клебсиелл и протея. Они активны и в отношении гемоглобинофильной палочки, но не действуют на синегнойную. •Основная проблема, связанная с сульфаниламидами, заключается в том, что бактерии быстро приобретают устойчивость к ним в связи с опосредованной плазмидами продукцией неполноценных ферментов. В большинстве случаев их назначают для приема внутрь, хотя сульфаметоксазол можно вводить внутривенно. Сульфаниламиды быстро абсорбируются в тонком кишечнике и желудке, распространяются по всему организму и проникают в спинномозговую, синовиальную, плевральную и перитонеальную жидкости в концентрациях примерно 80% от уровня в сыворотке. Они метаболизируются в печени путем ацетилирования и глюкоронизирования, из организма выделяются с помощью механизма клубочковой фильтрации с частичной реабсорбцией и канальцевой секрецией. Сульфаниламиды значительно различаются по способности связываться с белками, величине периода полураспада, метаболизму и растворимости.
Одна из основных причин, обусловивших снижение частоты их использования в клинике, заключается в том, что они вызывают большое число серьезных побочных реакций. К ним относятся кожные высыпания, появляющиеся у 3—5% лиц, лихорадка, желтуха, сывороточный синдром и острый гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Они могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению и лейкопению. Сульфаниламиды нельзя назначать женщине в последний месяц беременности, так как они проникают через плаценту, вытесняют билирубин из альбумина и увеличивают риск развития ядерной желтухи. Препараты длительного действия могут вызывать приводящие к смерти реакции гиперчувствительности, например у больных малярией. Связываясь с альбуминами, Сульфаниламиды могут вытеснять такие препараты, как варфарин, метотрексат и гипогликемические средства, в частности хлорпропамид. Их концентрация в крови увеличивается при одновременном приеме индометацина, салицилатов и пробенецида. Некроз почечных канальцев в результате отложения кристаллов сульфаниламидов в настоящее время встречается редко.
При лечении сульфадиазином, наиболее активным из сульфаниламидов, в крови и спинномозговой жидкости создаются самые высокие его концентрации, однако он чаще вызывает кристаллурию и потому вместо него обычно применяют сульфизоксазол и сульфаметоксазол. Практикуется лечение сочетанием этих трех сульфаниламидов при токсоплазмозе. Следует избегать применения препаратов длительного действия, с которыми сопряжен риск развития тяжелой многоформной эритемы. Сульфаниламидные препараты местного действия (сульфадиазин или мафенид) заметно уменьшают количество бактерий в ожоговых струпах.
Триметоприм (2,4-диаминопиримидин) представляет собой ингибитор дигидрофолатредуктазы. Он проявляет активность в отношении большинства грамположительных кокков и грамотрицательных палочек, за исключением синегнойной и бактероидов, относительно слабую активность в отношении нейссерий, хламидий и нокардий. Устойчивость к триметоприму развивается очень медленно. Однако в Дальневосточном регионе некоторые штаммы сальмонелл и шигелл приобрели устойчивость к нему, а от больных, проживающих в странах Центральной Америки, были выделены токсигенные штаммы кишечной палочки, оказавшиеся устойчивыми к триметоприму и к его сочетанию с сульфаметоксазолом (бактрим).
Триметоприм применяется как сам по себе, так и в составе форсированной комбинированной лекарственной формы: одна часть триметоприма и пять частей сульфаметоксазола (бактрим). Последнюю форму можно вводить внутривенно. Подобно сульфаниламидам, триметоприм легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Большая часть препарата выводится из организма с мочой с помощью канальцевой секреции; период его полураспада в сыворотке у здоровых составляет 9—11 ч. Больным с клиренсом креатинина более 30 мл/мин бактрим назначают, как правило, в обычных дозах, а при клиренсе креатинина 15—30 мл/мин его назначают в половинной дозе. При лечении триметопримом могут наступить лихорадочное состояние, появиться кожная сыпь, угнетается функция лейкоцитов и тромбоцитов. Этих осложнений можно избежать при одновременном введении фолиевой кислоты. При лечении бактримом может развиться псевдомембранозный энтероколит.
Бактрим эффективен при инфекциях мочевых путей, бактериальных обострениях хронического бронхита и желудочно-кишечных инфекциях, вызванных сальмонеллами, шигеллами и токсигенными штаммами кишечной палочки. Триметоприм эффективен также при гонорее. Большие дозы бактрима назначают для внутривенного введения или приема внутрь для лечения больных с инфекциями, обусловленными пневмоцистами. Бактрим с успехом используется в качестве профилактического средства у детей с нейтропенией и хроническими гранулематозными заболеваниями. Препарат приобретает особую ценность в профилактике рецидивирующей бактериурии у женщин с рецидивирующими инфекциями мочевых путей.
Хинолоны
Синтезированы химическим путем. К ним относятся налидиксовая кислота, подавляющая рост грамотрицательных бактерий, и в меньшей степени грамположительных микроорганизмов. Ее назначают в основном для лечения больных с инфекциями мочевых путей. Налидиксовая кислота — это нафтиридиновое производное, тогда как новые хинолоны, примерно в тысячу раз более активные, представляют собой истинные хинолоновые соединения. Все они связываются с ферментом ДНК-гиразой, участвующим в образовании новых молекул ДНК.
Эти соединения можно объединить в группы. Налидиксовая и оксолиновая кислоты и циноксацин подавляют рост большинства штаммов кишечной палочки, Р. mirabilis, клебсиелл и энтеробактерии в концентрациях, легко достигаемых в моче. Псевдомонас и большинство грамположительных микроорганизмов, золотистый стафилококк, пневмококк и энтеробактерии устойчивы к ним. Между этими тремя препаратами существует перекрестная устойчивость. Их назначают для приема внутрь, они почти полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, расщепляются в печени на биологически активные и неактивные соединения, которые выводятся почками. Наибольшие трудности при применении этих препаратов заключаются в быстром развитии лекарственной устойчивости к ним; именно в связи с этим обстоятельством их не считают высокоэффективными при инфекциях мочевых путей.
Новые карбоксифторхинолоны, такие как норфлоксацин, эноксацин, пефлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин, отличаются от упомянутых более широким спектром противобактериального действия. В концентрациях менее 1 мкг/мл они подавляют рост фактически всех энтеробактерии. Кроме того, они обладают различной активностью в отношении псевдомонаса. Например, ципрофлоксацин высокоактивен в отношении синегнойной палочки и других видов этого микроорганизма, поскольку подавляет рост штаммов, устойчивых к ?-лактамовым и аминогликозидным антибиотикам. Препараты этой группы действуют также на гемоглобинофильную палочку, Branhamella и устойчивые к метициллину стафилококки. Они менее активны в отношении пневмококков и обычно только в больших концентрациях подавляют рост бактероидов и многих видов клостридий.
Эти препараты различаются по способности к всасыванию после приема внутрь. Офлоксацин и эноксацин абсорбируются быстрее, чем норфлоксацин и ципрофлоксацин. Абсорбция заметно снижается в присутствии антацидных соединений, но не Н-2-блокирующих средств. Они широко распространяются по организму и метаболизируются в печени до активных и неактивных продуктов. Большинство из этих продуктов метаболизма выводятся из организма через мочевые пути и аккумулируются в организме при снижении функции печени. Известно, что хинолоны проникают в спинномозговую жидкость в концентрациях, действующих на палочку инфлюэнцы, менингококки и энтеробактерии, но не на пневмококки. В больших концентрациях препараты накапливаются в костной ткани и при экспериментальном остеомиелите более эффективны, чем аминогликозиды. Некоторые из них применяются в клиниках Европы и Японии, но в клиниках США в настоящее время не применяется ни один из них. Препараты этой группы назначают при инфекциях мочевых путей, органов дыхания, желудочно-кишечных заболеваниях, вызванных сальмонеллами, шигеллами, патогенными кишечными палочками и кампилобактерйями. Они эффективны при остеомиелите и кожных инфекциях. Ципрофлоксацин высокоактивен в отношении инфекций, вызванных псевдомонасом, в том числе инфекций у больных муковисцидозом.
Токсические и побочные реакции на эти препараты встречаются очень редко. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой, рвотой и иногда диареей. В некоторых случаях появляются неспецифические сыпи и крапивница. Их неблагоприятное воздействие на орган зрения заключается в снижении визуального и цветового восприятия, что обратимо после отмены препарата. Со стороны центральной нервной системы побочные реакции на налидиксовую кислоту включают в себя головные боли, головокружения, припадки и психозы, но при применении 4-хинолонов эти реакции не развиваются. Следует отметить, что точно роль этих соединений в химиотерапии инфекций пока еще не установлена. Однако оказалось, что они обнадеживающи при инфекциях, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью.
Противотуберкулезные препараты.
Изониазид остается одним из наиболее важных препаратов для лечения больных туберкулезом. Его необходимо включать во все схемы лечения при туберкулезе любой локализации. Он легко абсорбируется после приема внутрь, а больным, лишенным этой возможности, его можно вводить внутримышечно. Изониазид проникает в спинномозговую жидкость в концентрациях, достаточных для лечения больного с туберкулезным менингитом. Очень важной проблемой является его гепатотоксичность. Примерно у 15% больных, леченных изониазидом, повышается уровень глутамикощавелевокислой трансаминазы в сыворотке. У лиц в возрасте до 20 лет эта реакция развивается редко, даже при выраженной гепатотоксичности препарата, но у лиц в возрасте старше 50 лет частота токсических реакций со стороны печени составляет 2—3%. Механизм их развития остается неизвестным. У лиц, получающих большие дозы препарата, отмечают периферическую нейропатию. Чаще она встречается у больных, страдающих алкоголизмом, диабетом или уремией, и особенно у медленных инактиваторов изониазида. Пиридоксин не влияет на активность изониазида, но ослабляет нейропатию. Изониазид может вызывать лихорадочное состояние, кожные сыпи и сидеробластическую анемию. Наиболее важно при лечении изониазидом исследовать функции печени у лиц старших возрастных групп.
Этамбутол — туберкулостатическое средство, назначаемое для приема внутрь. Он легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и распространяется по всему организму, включая спинномозговую жидкость. Устойчивость к нему развивается быстро, и поэтому он всегда должен применяться как второй препарат в дополнение к основному, например к изониазиду или рифампицину. Большие дозы этамбутола вызывают ретробульбарный неврит, в связи с чем его терапевтическая доза не должна превышать 15 мг/кг в сутки. Несмотря на то что у больного, принимающего этамбутол, может остро наступить полная слепота, визуальная функция обычно частично восстанавливается после отмены препарата, иногда восстановление бывает полным.
Пиразинамид (аналог никотинамида) применяется при проведении кратковременного курса лечения больных туберкулезом, так как обладает бактерицидной активностью в отношении туберкулезных микобактерий. Можно считать, что он чрезвычайно полезен, поскольку проявляет активность при кислой реакции среды, которая типична для туберкулезных каверн. Более того, оказалось, что пиразинамид проникает внутрь клеток, в которых среда может быть кислой. После приема он легко абсорбируется и распространяется по организму, включая спинномозговую жидкость. Препарат метаболизируется в печени, а продукты метаболизма экскретируются с мочой. Его не следует назначать лицам с недостаточностью почек. В дозах 20—35 мг/кг в день он минимально гепатотоксичен. Функциональные пробы печени необходимо исследовать у лиц, получающих пиразинамид, особенно на фоне лечения рифампицином и изониазидом. Пиразинамид вызывает подагру. В определенных обстоятельствах он может применяться один раз в неделю. Он легко переносится больными, получающими его дважды в неделю по 50 мг/кг по программе кратковременного курса лечения.
Известны данные ряда исследований по применению противотуберкулезных препаратов при инфекциях, вызванных бычьими внутриклеточными микобактериями, составляющими очень серьезную проблему у больных СПИДом. Один из них, ансамицин, представляет собой производное рифампицина, другой (клофазимин) обычно используется при проказе. Результаты, полученные при лечении этими препаратами, не слишком обнадеживающи. Доказано, что ципрофлоксацин, новый хинолон, активен in vitro в отношении атипичных микобактерий.
Противогрибковые средства и противовирусные, противопаразитарные средства см. в гл. 146, 129 и 151 соответственно.
Еще по теме Специфические противобактериальные препараты:
- Сочетания противобактериальных препаратов
- Специфические противобактериальные препараты
- ОСТРЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ДИАРЕЕЙ, И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ
- ВЕНЕРИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ
- ВОСПАЛЕНИЕ ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ
- ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ: ИММУНИЗАЦИЯ И ХИМИОПРОФИЛАКТИКА
- СТАФИЛОКОККОВЫЕ ИНФЕКЦИИ
- ДИФТЕРИЯ
- ЛИСТЕРИОЗЫ И ЭРИЗИПЕЛОИД
- СТОЛБНЯК