ОБМЕН КАЛЬЦИЯ, ФОСФОРА И КОСТНАЯ ТКАНЬ: КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ

Структура и метаболизм костной ткани (см.

Кость — это динамическая ткань, постоянно перестраивающаяся на протяжении жизни человека. Кости скелета хорошо васкуляризованы и получают примерно 10% минутного объема крови. Строение плотной и губчатой костей создает оптимальное для движений сочетание силы и прочности. Кроме того, кость обеспечивает организм кальцием, магнием, фосфором, натрием и другими ионами, необходимыми для поддержания гомеостатических функций организма.

Свойства кости определяются ее внеклеточным веществом. Кость включает твердый минеральный компонент, тесно связанный с органическим матриксом, который на 90— 95% состоит из коллагена I типа (см. гл. 319). Неколлагеновая часть органического матрикса представлена белками сывороточного происхождения (альбумин и ?2-НS-гликопротеиды), белком, содержащим ?-карбоксиглутаминовую кислоту (который называют костным ГЛА -белком, или остеокальцином), гликопротеидом, называемым остеонектином, а также костным протеигликаном и другими гликопротеидами, фосфопротеидами и сиалопротеидами. Функция некоторых из этих белков может заключаться в инициации минерализации и связывании минеральной фазы с матриксом. Минеральная фаза костной ткани представлена кальцием и фосфатом [эмпирическая формула Са10(РО4)6(ОН)2]. Кроме того, в кости присутствуют и другие ионы, преимущественно в поверхностных слоях. Минеральная фаза тесно контактирует с коллагеновыми волокнами и локализуется главным образом в специфических участках внутри «ячеек», образуемых этими волокнами. Такая структурная организация минеральной фазы и матрикса формирует двухфазное вещество, точно соответствующее задаче противостояния механическим нагрузкам. Образование и локализация неорганической фазы, по-видимому, частично определяются органическим матриксом.

Кость формируют клетки мезенхимального происхождения, которые синтезируют н секретируют органический матрикс.

АТФаза протонового насоса, создающая особую кислую среду в ограниченном внеклеточном пространстве, что приводит к солюбилизации минеральной фазы. Остеобласты участвуют в синтезе и секреции основной массы органического матрикса и регулируют его минерализацию. Щелочная фосфатаза кости локализуется в остеобластах. Активное соединение, которое в конце концов обеспечивает формирование кости, называется костным морфогенетическим белком. Рост и/или синтез матрикса остеобластами стимулируется дополнительными факторами (ряд ростовых факторов костного происхождения, соматомедины, ??трансформирующий фактор роста).

У эмбриона и растущего ребенка кости формируются либо путем реконструкции и замещения ранее кальцифицированного хряща (эндохондральное формирование кости), либо без хрящевого матрикса (внутримембранное формирование кости). В новой кости, будь то у эмбриона или ребенка, или в случае заживления переломов у взрослых отношение клеток к матриксу довольно велико.

Реакция кости на переломы, инфекции, прекращение кровоснабжения, а также на другие патологические процессы сравнительно ограничена. Мертвая кость резорбируется, а новая формируется, что сопровождается врастанием новых кровеносных сосудов в пораженную область. При повреждениях, нарушающих целостность ткани, например при переломах с расхождением и смещением концов, остеопрогениторные клетки стромы дифференцируются в клетки с иными функциональными свойствами, чем у остеобластов, и заживление сопровождается образованием фиброзной ткани и хряща. При правильной фиксации отломков и малой подвижности в месте перелома заживление происходит преимущественно путем формирования новой кости без образования рубцовой ткани. Реконструкция этой кости совершается вдоль силовых линий, определяемых механическими нагрузками, которые каким-то образом транслируются в биологическую реакцию.

При прогрессирующих процессах, например при опухолях, на поверхности кости, контактирующей с опухолью, возникает резорбция. Изгиб усиливает новообразование кости на вогнутой поверхности с резорбцией на выпуклой, что, очевидно, направлено на формирование наиболее прочной механической структуры. Даже при столь разрушительных процессах, как болезнь Педжета, реконструкция кости определяется механическими силами. Таким образом, пластичность кости обусловливается реакцией клеток, взаимодействующих друг с другом и с окружающей средой.

Рис.

Большая часть костной поверхности у взрослых не подвергается ни новообразованию, ни резорбции. Такие участки обычно гладкие, лишены остеоидного слоя и покрыты либо невидимыми, либо уплощенными клетками. Поверхности активного новообразования — гладкие и покрыты остеобластами, формирующими остеоидный слой (прозрачный) толщиной не более 12 мкм. Фронт кальцификации проходит по местам контакта остеоидного слоя и минерализованной кости (затемнена). Поверхности неактивного костеобразования не покрыты остеобластами и на них присутствует лишь немного уплощенных клеток. Поверхности активной резорбции — неровные или бахромчатые и покрыты многоядерными остеокластами. На поверхностях с неактивной резорбцией последние не видны.

Механизмы формирования и резорбции кости. Образование кости — это упорядоченный процесс, при котором неорганические вещества откладываются в органический матрикс. Минеральная фаза состоит из кальция и фосфора, и на скорость ее образования влияют концентрации этих ионов в плазме и внеклеточной жидкости. Если концентрация кальция и фосфора сходна с таковой в ультрафильтрате плазмы, минерализация и рост кристаллов гидроксиапатита могут происходить in vitro. Однако концентрация этих ионов в участках минерализации неизвестна, и локальную концентрацию кальция, фосфора и других ионов каким-то образом регулируют клетки (остеобласты, остеоциты). Коллагены из разных источников катализируют формирование очагов выпадения кальция и фосфора из рас 1 воров этих ионов, и вначале минеральная фаза откладывается в специфических участках ячеек, образованных особо упакованными молекулами коллагена. Организация коллагена, вероятно, влияет на количество и характер минеральной фазы кости. Существует по одному гену для каждой из двух ?1-цепей и одной ?2-цепи, из которых построен коллаген I типа. Первичная структура коллагена I типа в коже и костной ткани сходна.

В кости твердая фаза. фосфата кальция в начале минерализации представлена СаНРО4•2Н2О. По мере минерализации твердая фаза превращается в плохо кристаллизованный гидроксиапатит с относительно низким (около 1,2) молярным отношением кальций/фосфор. С возрастом и созреванием степень кристаллизации и отношение кальций/ фосфор увеличиваются. Если в минеральную фазу включаются ионы фтора, то доля аморфного фосфата кальция снижается, а кристаллизация его увеличивается.

Существует предел концентрации ионов кальция и фосфора во внеклеточной жидкости, ниже которого минерализация не возникает. «Произведение растворимости» для минерального вещества кости рассчитать трудно, так как состав минеральной фазы непостоянен и природа присутствующих в растворе веществ, определяющих это произведение растворимости, неизвестна. Тем не менее при чрезмерной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости минеральная фаза может появиться и там, где в норме ее не бывает.

При резорбции кости ионы кальция и фосфора из твердой фазы переходят во внеклеточную жидкость, а потом уже рассасывается органический матрикс. Как протекают эти процессы, не совсем ясно. Выход минеральных веществ из кости можно было бы объяснить снижением рН, наличием хелирующего агента и функционированием механизма клеточного насоса, сдвигающего равновесие между твердой фазой и раствором. Тот факт, что резорбция кости происходит в участках прилегания к ее поверхности остеокластов, где рН внеклеточной жидкости имеет низкую величину, подтверждает предположение о том, что для солюбилизации минералов кости необходима кислая среда. Хотя остеокласты богаты резистентной к тартрату кислой фосфатазой, конкретная функция этого фермента неизвестна. Если при увеличении числа или усилении функции остеобластов активность сывороточной щелочной фосфатазы повышается, то для кислой фосфатазы подобные сдвиги отсутствуют. Матрикс резорбируется под действием протеиназ, высвобождаемых остеокластами. Однако пока не будет удалена минеральная фаза, белки костного матрикса не могут быть разрушены. На скорость резорбции кости влияют такие гормоны, как паратиреоидный гормон и 1,25(ОН)2 — витамин D, а также местные факторы, например простагландины, гепарин из тучных клеток и различные цитокины, которые либо повышают активность уже имеющихся остеокластов, либо ускоряют их дифференцировку из гематопоэтических предшественников. Некоторые из этих факторов влияют непосредственно на остеокласты, тогда как прочие действуют опосредованно через другие клетки, такие как остеобласты или фибробласты стромы. Например, рецепторы паратиреоидного гормона присутствуют на остеобластах, но не на остеокластах; следовательно, ускорение резорбции кости под действием паратиреоидного гормона опосредуется остеобластами.

Интерлейкин-1 (монокин, повышающий резорбцию кости in vitro) активирует остеокласты также опосредованно, действуя через остеобласты или фибробласты стромы. В-и Т-лимфоциты могут продуцировать и другие аналогичные факторы. Ускоряющий резорбцию эффект таких лигандов, как ??трансформирующий фактор роста, в некоторых костях обусловливается стимуляцией синтеза и высвобождения простагландинов. С другой стороны, главный ингибитор костной резорбции кальцитонин действует прямо на рецепторы остеокластов. На какие клетки влияют другие ингибиторы резорбции кости, такие как гамма-интерферон, пока неизвестно.

Метаболизм кальция

В организме взрослого человека содержится в среднем около 1—2 кг кальция, из которых более 98% приходится на кости скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кристаллов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеблется в пределах 88—104 мг/л (2,2—2,6 мМ). В плазме он присутствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и — немного — в виде способных к диффузии комплексов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным образом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, определяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке; главный белок, связывающий кальций, — альбумин. Одна из формул, дающих приблизительное представление о количестве связанного с белками кальция, имеет следующий вид:

% белковосвязанного Са = 8•альбумин (г/л) + 2•глобулпн (г/л) + 3. Другой способ расчета заключается в вычитании 10 мг/л из сывороточной концентрации кальция для каждых

Рис. 335-2. Гомеостаз кальция.

Схематическое изображение содержания кальция во внеклеточном жидкости (ВКЖ), костях, а также пище и кале. Величины кальциевых потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указаны приблизительные пределы колебаний, иллюстрирующие некоторые положения текста. Эффективность всасывания в кишечнике находится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявляется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5 г всасывание составляет 50% (0,25 г), но при приеме 1.5 г оно снижается до 30% (0,5 г). Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, постоянно и составляет 0,1—0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтруемые, неабсорбируемые и экскретируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клубочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например, 5,85 из 6 г) и экскреция с мочой составляет 150 мг; при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пищей) реабсорбируется несколько меньшая его часть (например, 9,7 из 10 г) и экскреция с мочой оказывается более высокой — 300 мг. В любых условиях реабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то что прирост потребления кальция составляет 1,0 г, экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг. В условиях кальциевого равновесия скорости высвобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны.

10 г/л сывороточного альбумина ниже 40 г/л. Таким образом, концентрация ультрафильтруемого кальция составляет обычно около половины общей концентрации кальция. В большинстве лабораторий определяют только общий кальций, и для оценки концентрации ионов кальция важно знать концентрацию белков. Содержание свободных ионов можно определить с помощью специфических для кальция электродов.

Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее. Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и — в небольшом количестве — с потом. Процессы резорбции и формирования кости тесно связаны; ежесуточно кости скелета поглощают и выделяют примерно 0,5 мг кальция (рис. 335-2).

В США средняя диета обеспечивает прием около 0,6—1 г кальция в сутки, главным образом с молочными продуктами. Однако у взрослого человека всасывается меньше половины поступающего с пищей кальция. У детей в периоды быстрого роста, у женщин при беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, а с возрастом снижается. При достаточном поступлении в организм витамина D и нормальном его метаболизме из пищи всасывается большее количество кальция (адаптация). Основная часть кальция всасывается в проксимальных отделах тонкого кишечника, в более дистальных сегментах эффективность всасывания снижается. Всасывание обусловлено как процессом активного транспорта, так и процессом ограниченной диффузии; первый из этих процессов имеет большее значение в верхних, а второй — в нижних отделах кишечника. На оба влияют метаболиты витамина D. Не все содержащиеся в пище формы кальция всасываются одинаково; имеет значение даже состав соли, в которой присутствует кальций: в виде хлорида он всасывается, очевидно, более эффективно, чем в виде других солей.

Кальций также секретируется в просвет желудочно-кишечного тракта. При внутривенном введении радиоактивных изотопов кальция они появляются в кале, что позволяет рассчитать количество эндогенного кальция кала (см. рис. 335-2). Другие методы дают завышенные цифры потерь кальция с содержимым кишечника. Секреция кальция в просвет кишечника постоянна и не зависит от его всасывания. При низком содержании кальция в пище (менее 500 мг в сутки) для поддержания положительного кальциевого баланса требуется всасывание более 30—40% его. Только в этом случае поглощение в кишечнике будет достаточным, чтобы компенсировать потери через секрецию желудочно-кишечным трактом и экскрецию почками.

У взрослых здоровых людей экскреция кальция с мочой при среднем потреблении его колеблется в пределах 100—400 мг в сутки. Когда поступление кальция с пищей менее 200 мг в сутки, экскреция его с мочой, как правило, составляет менее 200 мг в сутки. Однако у большинства здоровых людей широкие колебания потребления кальция с пищей сравнительно слабо влияют на его экскрецию с мочой. Это означает, что у лиц, получающих мало кальция с пищей, относительная неэффективность задержки его почками должна была бы обусловливать отрицательный кальциевый баланс, если бы всасывание кальция не достигало максимальной эффективности (см. рис. 335-2).

В моче появляется лишь малая часть того количества кальция, которое фильтруется в клубочках (около 6—10 г в сутки), но не исключено, что какие-то не связанные с белками неионные формы кальция (например, цитрат кальция) выводятся значительно быстрее, чем другие. На экскрецию кальция с мочой влияет и экскреция других электролитов. Например, содержание кальция в моче обычно пропорционально содержанию в ней натрия, другие ионы, такие как сульфат, также увеличивают экскрецию кальция.

Поддержание положительного баланса кальция (см. рис. 335-2) зависит от интенсивности его всасывания в кишечнике. Недостаточность паратиреоидного гормона или витамина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задержкой кальция почками, что приведет к отрицательному кальциевому балансу. Предотвратить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости даже в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но только ценой прогрессирующей остеопении.

Патофизиология. Снижение концентрации свободных ионов кальция приводит к повышению нейромышечной возбудимости и появлению синдрома тетании. При полном проявлении этот синдром характеризуется периферическими и периоральными парестезиями, спазмом кистей и стоп, возбудимостью, судорогами, бронхоспазмом, ларингоспазмом, симптомами Хвостека, Труссо и Эрба и удлинением интервала Q—Т на электрокардиограмме. У детей тетания может проявляться раздражительностью и сонливостью. Уровень ионов кальция, определяющий возникновение отдельных признаков тетании, у разных людей неодинаков. На проявление тетании влияет и концентрация других компонентов внеклеточной жидкости. Например, гипомагниемия и алкалоз снижают порог тетании, тогда как гипокалиемия и ацидоз повышают его.

Увеличение уровня общего кальция в сыворотке крови сопровождается повышением и количества ионов кальция, что может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, запорами, гипотонией, депрессией, а иногда сонливостью и комой. Длительная гиперкальциемия, особенно при нормальном или повышенном уровне фосфата в сыворотке, может приводить к отложению твердой фазы кальция и фосфата в необычных для него местах, таких как стенки кровеносных сосудов, соединительная ткань вокруг суставов, слизистая оболочка желудка, роговица глаз и паренхима почек. Гиперкальциемия и сама по себе, помимо патологических кальцнй-фосфатных отложений в просвете почечных канальцев и интерстициальной ткани, способна нарушать функцию почек.

Метаболизм фосфора

Фосфор — не только важнейший компонент кости; он принадлежит к числу тех элементов, которыми наиболее богаты все ткани. В определенной форме он принимает участие почти во всех метаболических процессах. Общее содержание фосфора в организме здорового взрослого человека — около 1 кг, из которого примерно 85% находится в скелете.

В плазме натощак основная часть фосфора присутствует в виде неорганического ортофосфата с концентрацией фосфора 28—40 мг/л. Причем только 12% фосфора плазмы связано с белками. Примерно 75% общего фосфора плазмы в норме представлено свободными НРО42– и NaHPO4– и 10%—свободным Н2РО4–. Из-за разнообразия присутствующих в плазме соединений фосфора, что зависит от рН и других факторов, его концентрацию обычно выражают в единицах массы или молярности элементарного фосфора. Общий уровень фосфора выше у детей и обнаруживает тенденцию к росту у женщин после менопаузы. Суточные колебания концентрации фосфора наблюдаются даже при 24-часовом голодании; отчасти они опосредуются активностью коры надпочечников. Прием углеводов остро снижает содержание фосфора в сыворотке на 10—15 мг/л. По-видимому, это объясняется поглощением фосфора клетками и образованием фосфатных эфиров. Прием фосфора повышает его уровень в плазме. Поэтому для правильной оценки уровня фосфора в сыворотке и экскреции его с мочой важно брать пробы натощак. Алкалоз также снижает содержание фосфора в плазме.

Если из поступающего с пищей кальция в кишечнике всасывается лишь небольшая его доля, то фосфор всасывается гораздо эффективнее. При незначительном потреблении фосфора (менее 2 мг/кг массы тела в сутки) всасывается 80—90%) поступившего его количества. Даже при более высоком потреблении фосфора (больше 10 мг/кг массы тела в сутки) с молочными продуктами, кашами, яйцами и мясом всасывается около 70% его. Поэтому гипофосфатемии вследствие недостаточного всасывания 4зосфора в кишечнике почти не наблюдается, разве только при приеме больших количеств невсасывающихся антацидов; эти соединения связывают фосфор и препятствуют его всасыванию.

Регуляция фосфорного гомеостаза осуществляется в основном почками. Фильтруемый в клубочках фосфор в значительной степени реабсорбируется в проксимальных канальцах (существует также важная для гомеостаза дистальная реабсорбция), так что в норме с мочой выводится всего лишь 10—15% фильтруемой нагрузки. При уменьшении последней реабсорбция в проксимальных канальцах возрастает. И наоборот, при увеличении нагрузкифосфором канальцевая реабсорбция уменьшается и возрастает скорость его клиренса. Таким образом, экскреция фосфора с мочой в норме отражает его потребление с пищей, а задержка или выведение избыточных количеств этого иона определяется состоянием почечных механизмов (рис. 335-3). Убедительных доказательств канальцевой секреции фосфата в почках нет. Реабсорбция фосфора в проксимальных канальцах зависит от одновременной реабсорбции натрия, но если натрий, нереабсорбированный в этих канальцах, может реабсорбироваться дистальнее, то для фосфора такой возможности не существует. Поэтому увеличение объема жидкости и снижение реабсорбции натрия сопровождаются увеличением клиренса фосфора: точно так же проксимально действующие диуретики, такие как ацетазоламид, оказывают фосфатурический эффект в той же степени, что и натрийурический.

Патофизиология. Не существует непосредственных симптомов гиперфосфатемии. Однако когда содержание фосфора сохраняется на высоком уровне довольно долго, минерализация возрастает и фосфат кальция может откладываться не там, где нужно. Тяжело протекающая острая гипофосфатемия также не всегда сопровождается клиническими симптомами, но если они появляются, то можно наблюдать анорексию, головокружение, боли в костях, слабость проксимальной мускулатуры и утиную походку. При тяжело протекающей гипофосфатемии повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови свидетельствует о возможности присоединения к миопатии рабдомиолиза. В аналогичной последовательности появляются патологические изменения у экспериментальных животных при лишении их фосфата. При хронической гипофосфатемии отмечается тяжелая застойная кардиомиопатия. Восполнение дефицита фосфора приводило к быстрому исчезновению патологических сдвигов. Боли в костях и утиную походку объясняют остеомаляцией, которая развивается в результате снижения содержания фосфата. Мышечная слабость — это следствие либо прямого влияния гипофосфатемии на нервы и мышцы, либо — в некоторых случаях —эффект гиперпаратиреоза (первичного или вторичного), который

Рис. 335-3. Гомеостаз фосфата.

Схематическое изображение содержания неорганического фосфора (называемого здесь фосфатом) во внеклеточной жидкости (ВКЖ) и костях, а также пище и кале. Величины фосфорных потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указанные пределы колебания величин иллюстрируют специфические аспекты метаболизма фосфора, обсуждаемые в тексте. Всасывание фосфора в кишечнике составляет 85% при низком его потреблении (0,5 г при потреблении 0,6 г) и 70% при более высоком потреблении (1,4 г при потреблении 2 г). Количество эндогенного фосфата в кале установлено не столь точно, как для кальция. При низком уровне потребления фосфора к невсосавшемуся его количеству добавляется не менее 0,15 г, что и обусловливает общую экскрецию с калом 0,2 г. При высоком потреблении фосфора с пищей поправка на эндогенный фосфат в кале не рассчитана. При любых уровнях потребления с мочой выводятся большие количества фосфора, чем это характерно для кальция при соответствующем его потреблении: выводимое количество тесно сопряжено с всосавшимся количеством, что и поддерживает фосфорный баланс (на этой схеме отсутствует поправка на эндогенный фосфат в кале). Следует обратить внимание на то, что в отличие от высокой и относительно постоянной реабсорбции кальция в почках почечная реабсорбция фосфора колеблется от 75% фильтруемой нагрузки до более 85% ее. Пространство, обозначенное КЖ, отражает уровень внутриклеточного органического и неорганического фосфора. Быстрое поступление фосфора в клетки (и соответственно выход его из клеток, который осуществляется. вероятно, медленнее) вносит свой вклад в изменение количества фосфора во ВКЖ. Эти перемещения фосфора между ВКЖ и КЖ, а также высвобождение и поглощение фосфора костной тканью в условиях фосфорного баланса равны.

может играть роль в этиологии гипофосфатемии. Иногда снижение уровня фосфата обусловливает и нарушение роста у детей. Гипофосфатемия приводит к снижению уровней 2,3-дифосфоглицериновой кислоты и аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах, что в свою очередь ведет к нарушению диссоциации оксигемоглобина, обусловливая меньшую доставку кислорода к тканям. В результате нарушения способности эритроцитов деформироваться в мелких сосудах может развиваться и гемолитическая анемия.

Недостаточность всасывания фосфора в кишечнике редко приводит к отрицательному фосфорному балансу (см. рис. 335-3), и поддержание нормального баланса фосфора зависит от эффективности экскреции или задержки его почками. При тяжелой почечной недостаточности из-за нарушения почечного клиренса фосфора развивается гиперфосфатемия. Врожденные или приобретенные дефекты почечных канальцев могут обусловливать гипофосфатемию вследствие недостаточной задержки фосфора в организме.

Витамин D

Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освещении не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках основную роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гормон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приобретенных де(})ектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиологию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обусловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D, клиническое применение 1?,25-дигидрокси-витамина D3 [1,25(OH)2D3] при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозреваемых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.

Фотобиогенез витамина D

Витамин D3 — это производное 7-дегидрохолестерина (провитамин D3), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызывают разнообразные фотобиохимичсские сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3. Волны длиной 290—315 нм поглощаются конъюгированными двойными связями С5 и С7 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С9 и С10 с образованием 9,10-секостерола (секо означает «расщепление») провитамина D3 (рис. 335-4). Провитамин D3 биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъюгированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 (см. рис. 335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D3 в витамин D3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения температуры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происходит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна; изменения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реакцию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь витамин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провитамина D3 в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей (см. рис. 335-4). Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестерином в коже за фотоны ультрафиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D,, более важным для предотвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии солнечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол, и тахистерол,).

С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается; после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижает кожную продукцию витамина D3. На синтез витамина D3 в коже влияет также высота местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздействия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызывающей легкую эритему, содержание витамина D, в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 ME витамина D3 (1 ME содержит 0,025 мкг химически чистого витамина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализации скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D3. В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб — природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кристаллические витамины D2 (см. рис. 335-4) или витамина D3. Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять в день 400 ME витамина D.

Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа,-глобулином (витамин D-связывающий белок) виде.

Метаболизм витамина D

В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фермента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] (см. рис. 335-4). 25(OH)D—один из основных присутствующих в крови метаболитов витамина D; его период полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)D и некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связывания. Нормальная концентрация 25(OH)D, no данным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентрация 25(OH)D может достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на обмен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографическое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витамином D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)D в сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D2 [25(OH)D2], и 25-гидроксивитамина D3 [25(OH)D3].

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, образующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной связи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндогенной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке возрастает. При приеме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)D может превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических поражениях паренхимы и желчных путей печени (табл. 335-1). 25(OH)D в физиологических концентрациях биологически неактивен, но in vitro в высоких концентрациях активен. В норме после образования в печени 25(OH)D взаимодействует с обладающим высоким сродством витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспсцифическос гидроксилирование либо при С1, либо при С24 (см. рис. 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)D в биологически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриальной 25(OH)D-1?-гидроксилазы повышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)D в 1,25(OH)2D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoe снижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы—это стимул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических условиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев почек, где возрастает синтез 1,25 (OH)2D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)2D почками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на концентрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)2D также влияет на метаболизм 25(OH)D в почках, снижая активность 25(OH)D-1?-гидроксилазы и повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)2D].

Рис. 335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.

Обозначения:7 — 7-дегидрохолестеринредуктаза, 25 — витамин D-25-гидроксилаза, 1? —

25(OH)D-1?-гидроксилаза, 24R — 25(ОН)D—24R.-гидроксилаза, 26 — 25(ОН)D-26-гидроксилаза.

Отдельно (в квадрате) показаны основные ?5,7-диеновые стероидные структуры предшественников витамина D, (эргостерол) и витамина D3 (7-дегидрохолестерин), а также 9,10-секостероидные структуры витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол).

Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризованы эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соединений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витамина D — витамин D2 и витамин D3 — были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (?5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (?5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина присутствует в тканях животных, включая человека). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D2 содержат ?22 и С24-метильную группу.

Хотя витамин D3 — единственная форма витамина D в коже, оба витамина — D2 и D3 — метаболизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитающих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

Таблица 335-1. Концентрации 25(OH)D в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

24,25(OH)2D представляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1?-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1?,24R,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимулирует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)2D. И грает ли он физиологическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обладают способностью превращать 25(OH)D в 24,25(OH)2D, относятся также культивируемые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)2D мог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)2D вне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)3D, существуют разногласия.

Почки метаболизируют 25(OH)D и в 25S,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)2D].Это соединение, подобно 24,25(OH)2D, превращается в почках в 1?,25S,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в кишечнике менее активен, чем 1,25(OH)2D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH)2D служит субстратом 25(ОН)D-24R-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)3D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биологической активности 1,25(OH)2D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)D или 1,25(OH)2D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая последовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)2D путем окислительного отщепления боковой цепи между С23 и С24 с образованием биологически инертного и водорастворимого соединения — 1?-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в пространстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются ?-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями), — ?-заместителями. Поскольку витамин D это структурное производное ????-диенового стероида, нумерацию атомов углерода и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения ?5,7-диен ? провитамин D ? витамин D геометрическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместителей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероидном предшественнике). Буквы R и S в обозначении вещества (например, 24R,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.

Физиологическая роль витамина D

1,25(OH)2D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой, — это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH)2D в комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаимодействие 1,25(OH)2D со своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфорилированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином активирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(ОН)2D синергично действию паратгормона па резорбцию кости. Однако влияние физиологических концентраций 1,25(OH)2D на кость в отсутствие паратиреоидного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH)2D в сверхфизиологическнх концентрациях способен и независимо от паратиреоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в остеокласты. Обладает ли 1,25(OH)2D прямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(ОН)2D3 присутствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, околощитовидных железах, ?-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфоцитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH)2D в этих клетках остается неясной, in vitro он ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их созревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию имтерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),D обладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и меланомы, а также промиелобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифференцированности. Например, при добавлении 1,25(OH)2D3 к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцитам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием 1,25(OH)2D3 неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена c-myc, что согласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если удалить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена c-myc растормаживается.

Значение 1,25(OH)2D в регуляции дифференцировки и процессов иммунного контроля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II типа, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH)2D3 (из-за дефицнта или патологии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа in vivo не обнаруживается; 1,25(OH)2D3 мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты. .

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH)2D в крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека определяют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл. 335-2). Содержание витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)D в крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1?-гидроксилазы, обеспечивают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)2D в крови. Содержание 1,25(OH)2D в сыворотке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период его полужизнн в сыворотке — от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию 1,25(OH)2D. Основной механизм физиологической регуляции продукции 1,25(OH)2D включает, по-видимому, изме-

Таблица 335-2. Концентрации 1,25(OH)2D. в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

1 У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)D в крови концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке в пределах нормы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гиперпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с пищей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превращается в 1,25(OH)2D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению концентраций 25(OH)D в крови будут иметь место нормальные или повышенные концентрации 1,25(OH)2D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)2D в крови низка или не поддается определению. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции паратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыворотке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH)2D. К другим факторам, повышающим продукцию 1,25(OH)2D у животных, относятся эстрогены, пролактин и гормон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беременности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вследствие, вероятно, увеличения активности 25(OH)D-1?-гидроксилазы. В течение I и II триместров беременности содержание 1,25(OH)2D возрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH)2D не меняется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличения концентрации свободного 1,25(OH)2D, который в свою очередь усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Патофизиология нарушений поступления витамина D с пищей и его обмена

Гиповитаминоз D развивается вследствие недостаточной эндогенной продукции витамина D3 в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологические состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются: 1) действием фармакологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D; 2) нарушением обмена витамина D или 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов метаболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минеральных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации костей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Изменения в костях скелета описаны в гл. 337. Что касается кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии. Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секреция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелеченого гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гипокальциемия.) При недостаточности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишечнике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышенная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах. Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гипофосфатемии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными изменениями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормона. Уровень 25(OH)D в крови снижен (см. табл. 335-1), Как отмечается в гл. 337, эти нарушения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализации костей скелета.

Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тесной корреляции между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке и остеопенией нет; на метаболизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного заболевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита; дефекты минерализации усугубляются у больных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства оказывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал индуцирует синтез микросомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гидроксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации витамина D и 25(OH)D в сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на обмен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D

Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают нарушения кальциевого обмена и остеопороз, но остеомаляция и рахит как таковые при глюкокортикоидной терапии не развиваются. Действие глюкокортикоидов на витамин D-зависимый метаболизм кальция включает прямой ингибиторный эффект на опосредованные витамином D всасывание кальция в кишечнике и мобилизацию костных минералов, а также повышение чувствительности костных клеток к 1,25(OH)2D3 за счет либо стабилизации рецепторов 1,25(OH)2D3, либо увеличения сродства или числа этих рецепторов. У больных, длительно получающих глюкокортикоиды, концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке может быть пониженной. Механизм (механизмы) этого явления неизвестны.

Генетический дефект печеночного 25-гидроксилирования витамина D не описан. Однако при одном из врожденных нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани может быть нарушена почечная продукция 1,25(OH)2D. При синдроме псевдовитамин D-дефицитного рахита (известном также под названием витамин D-зависимого рахита I типа; см. гл. 337) низкую концентрацию 1,25(OH)2D в сыворотке и нормальную терапевтическую реакцию нафизиологическиедозы 1,25(OH)2D3 (кальцитриола) (0,25—1 мкг/сут) относят за счет врожденной недостаточности почечной 25(OH)D-1?-гидроксилазной активности. Кроме того, у больных со сходным фенотипом — псевдовитамин D-резистентным рахитом (витамин D-зависимым рахитом I типа) имеется, очевидно, дефицит (или нарушение) рецепторов 1,25(OH)2D, а не нарушение метаболизма витамина. У таких больных концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке повышена; эффективность терапии высокими дозами витамина D объясняется дальнейшим увеличением концентрации 1,25(OH)2D в сыворотке.

У больных со сцепленным с Х-хромосомой гипофосфатемическим рахитом концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке нормальна или понижена. Поскольку гипофосфатемия служит мощным стимулятором почечной 25(ОН)D-1?-гидроксилазы, концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке должна быть высокой. Поэтому даже нормальная концентрация этого соединения в сыворотке свидетельствует о функциональном нарушении в системе 25(OH)D-1?-гидроксилазы. В некоторых случаях комбинация кальцитриола с фосфатными добавками обладает лучшим терапевтическим эффектом, чем сам фосфат (см. гл. 337). У больных с хронической почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин) и сниженным клиренсом фосфата гиперфосфатемия и ацидоз играют важную роль в уменьшении почечной продукции 1,25(OH)2D, несмотря на высокую концентрцию паратиреоидного гормона в крови. По мере прогрессирования деструкции коркового слоя почек резервы 25(OH)D-1?-гидроксилазы истощаются так, что почки уже не в состоянии вырабатывать достаточные для поддержания кальциевого гомеостаза количества 1,25(OH)2D даже при нормальной концентрации фосфора в сыворотке. В таких условиях заместительная терапия кальцитриолом особенно эффективна (см. гл. 337).

У больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом содержание 1,25(OH)2D в сыворотке в среднем ниже нормы, хотя разброс индивидуальных показателей перекрывает границы нормальных колебаний. Назначение таким больным с гипокальциемией небольших заместительных доз кальцитриола (0,25—1 мкг/сут; см. гл. 336) дает положительный эффект даже в случаях более высоких, чем в норме, концентраций 25(OH)D в сыворотке. Эти данные согласуются с представлением о том, что у больных с гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом из-за отсутствия паратиреоидного гормона или выпадения ею влияния нарушена функция почечной 25(OH)D-1?-гидрокснлазы. Пока неясно, до какой степени можно нормализовать концентрацию 1,25(OH)2D в сыворотке путем ликвидации гипофосфатемии.

У больных с остеомаляцией, вызванной опухолью (онкогенной), содержание фосфора и 1,25(OH)2D в сыворотке снижено; предполагают, что эти опухоли секретируют вещество (или вещества), обусловливающие потерю фосфора с мочой и торможение синтеза 1,25(OH)2D. После удаления опухоли содержание фосфора и 1,25(OH)2D в сыворотке нормализуется.

При патологических состояниях, аналогичных гипервитаминозу D, таких как саркоидоз (и другие хрони ческие гранулематозные заболевания), лимфомы, идиопатическая гиперкальциурия и синдром Уильямса, нарушено превращение 25(OH)D в 1,25(OH)2D (см. табл. 335-2). Гиперкальциемия при саркоидозе связана с повышенным уровнем 1,25(OH)2D в сыворотке; саркоидные гранулемы нерегулируемо превращают 25(OH)D в 1,25(OH)2D. Последний синтезируется также макрофагами из легочных альвеол больных саркоидозом. Кроме того, даже нормальные легочные макрофаги в присутствии липополисахаридов из клеточных оболочек грамотрицательных бактерий или гамма-интсрферона начинают превращать 25(OH)D в 1,25(OH)2D. У большинства больных с опухолевой гиперкальциемией концентрации 1,25(OH)2D в сыворотке понижены (см. табл. 335-2). Исключение составляют больные с некоторыми видами лимфом (включая Т-клеточные, смешанные гистноцитарно-лимфоцитарпые и В-клеточные иммунобластные лимфомы), гиперкальциемия у которых протекает на фоне повышения концентрации 1,25(OH)2D. В одном из наблюдений после хирургического удаления солитарной лимфомы селезенки содержание 1,25(OH)2D и кальция в сыворотке быстро понизилось до нормы, что свидетельствуете нерегулируемом превращении 25(OH)D в 1,25(OH)2D клетками лимфомы. У больных с первичным гиперпаратиреозом существует прямая связь между повышенной концентрацией 1,25(OH)2D в сыворотке, гиперкальциурией и нефролитиазом. Подобно этому, всасывание кальция в кишечнике оказывается неадекватно высоким в некоторых случаях идиопатической гиперкальциурии. Примерно у 30% таких больных повышена и концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке. Эти данные не противоречат гипотезе, согласно которой усиленное всасывание кальция в тонком кишечнике обусловлено чрезмерной продукцией 1,25(ОН)2D. У детей, страдающих гиперкальциемией и надклапанным стенозом аорты, задержкой психического развития и с «лицом эльфа» (синдром Уильямса) концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке также повышена. Обусловлено ли это изменением синтеза или распада 1,25(OH)2D, неясно.

Фармакология витамина D и его метаболитов

Имеющиеся в продаже препараты витаминов содержат по 400 ME витамина D2 или D3. В больших дозах витамин D (кальциферол) выпускается в виде капсул и таблеток (50 000 ME), в масляном растворе (500 000 МЕ/мл) и в растворе для перорального применения (8000 МЕ/мл). После однократного приема внутрь 50 000 ME витамина D концентрация его в крови повышается через 12—24 ч с менее 10 нг/мл до 50—100 нг/мл. Период его полужизни в плазме равен примерно 2 дням. Концентрация 25(OH)D и 1,25(OH)2D не меняется. При дефиците витамина D введение его дважды в неделю по 50 000 ME в течение нескольких недель восстанавливает нормальную концентрацию 25(OH)D в сыворотке; при наличии вторичного гиперпаратиреоза содержание 1,25(OH)2D возрастает выше нормы (до 250 нг/мл). 25(OH)D, (кальцифедиол) выпускается в капсулах, содержащих 20 или 50 мкг. Это соединение может быть полезным при дефиците витамина D [низкая концентрация 25(OH)D] у больных с тяжелым нарушением функции печени. В фармакологических дозах его применяют при нарушении метаболизма 25(OH)D. Считают, что в таких дозах 25(OH)D3 оказывает эффект, взаимодействуя с рецепторами 1,25(OH)2D. 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) выпускается в капсулах по 0,25 или 0,5 мкг. Кальцитриол эффективен при лечении различных нарушений кальциевого обмена (см. гл. 341). Сильным агонистом 1,25(OH)2D3 является также 1?-гидроксивитамин D3 [1(OH)D3]. По строению этот аналог идентичен природному почечному гормону, за тем лишь исключением, что лишен ОН-группы у С25 (рис. 335-5). У человека он быстро превращается в печени в 1,25(OH)2D3. Этот аналог используют в странах Европы и в Японии.

При химических воздействиях на молекулу витамина D, приводящих к повороту кольца А на 180", С3-?-ОН принимает геометрическое положение, имитирующее положение С1-?-ОН (см. рис. 335-5). К соответствующим соединениям, называемым аналогами псевдо-1?-гидроксивитамина D, относятся дигидротахистерол и 5,6-транс-витамин D3. При равных количествах (по весу) эти аналоги слабее, чем витамин D или 1,25(OH)2D3, стимулируют транспорт ионов кальция в кишечнике. Однако поскольку для приобретения активности в отношении кишечного транспорта кальция нет необходимости в их почечном 1?-гидроксилировании, активность этих препаратов при патологических состояниях, оказывающих отрицательное воздействие на почечную 25(OH)D-1?-гидроксилазу (гипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность), в 3—10 раз превышает активность витамина D. В печени эти аналоги быстро превращаются в соответствующие 25-гидроксипроизводныс, которые и представляют собой биологически активные формы.

Паратиреоидный гормон

Физиология. Функция паратиреоидного гормона заключается в поддержании концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Он действует непосредственно на кости и почки и опосредованно — на кишечник, влияя на синтез 1,25(OH)2D3, что повышает уровень кальция в сыворотке. Продукция паратиреоидного гормона строго регулируется концентрацией ионизированного кальция в сыворотке. Эта система обратной связи — один из важнейших гемостатических механизмов, жестко регулирующих уровень кальция во внеклеточной жидкости. Любой тенденции к гипокальциемии, которая могла бы возникнуть при недостаточном содержании кальция в диете, противодействует повышение скорости секреции паратиреоидного гормона. В результате: 1) возрастает скорость растворения минерального вещества кости, что приводит к увеличению поступления кальция из костей в кровь; 2) снижается почечный клиренс кальция, что способствует возвращению во внеклеточную жидкость большего количества фильтруемого в клубочках кальция; 3) увеличивается всасывание кальция в кишечнике. Физиологическое значение трех этих эффектов паратиреоидного гормона — стимуляции транспорта кальция в костях, почках и кишечнике — неясно. Большинство данных свидетельствует о том, что быстрые изменения уровня кальция в крови определяются действием гормона на кости и в меньшей степени — на почечный клиренс кальция. С другой стороны, длительное поддержание кальциевого баланса определяется, по-видимому, влиянием гормона на уровень 1,25(OH)2D3 и, следовательно, на эффективность всасывания кальция в кишечнике. Изучение кинетики кальция показывает, что ежесуточно между внеклеточной жидкостью и костью перемещается до 500 мг кальция (огромное количество, если учесть общее содержание кальция во внеклеточной жидкости), причем главным регулятором этого перемещения служит паратиреоидный гормон. Действие последнего направлено на быстрое восстановление концентрации кальция

Рис. 335-5. При обработке витамина D йодом (I2) или восстановлением Н2 кольцо А молекулы витамина поворачивается на 180°, что приводит к пространственной переориентации 3?-ОН-группы в псевдо-1?-ОН-положение. Такие соединения, 5,6-трансвитамин D3 и дигидротахистерол (ДГТ,), называют псевдо-1?-гидроксианалогами витамина D. 1(OH)D3 представляет собой синтетический аналог 1,25(OH)2D3, лишенный С25ОН. Все эти соединения — 1(OH)D3, 5,6-трансвитамин D3 и ДГТ3 — в печени подвергаются С25-гидроксилированию и лишь после этого приобретают биологическую активность.

в крови ценой деструкции кости и высвобождения минералов. Однако большое значение в быстрой регуляции уровня кальция в крови может иметь и влияние паратиреоидного гормона на почки, направленное на сохранение кальция путем усиления реабсорбции фильтруемого иона.

Паратиреоидный гормон оказывает на кости двоякое действие; под его влиянием происходят замещение кальция и реконструкция кости. Скорость выхода кальция из кости в кровь возрастает уже через несколько минут после введения паратиреоидного гормона, но высвобождению кальция предшествует быстрый отток его из крови, по-видимому, в костные клетки. С другой стороны, более длительное влияние паратиреоидного гормона, сводящееся главным образом к увеличению числа и активности остеокластов и общему ускорению реконструкции кости, проявляется лишь через несколько часов после его введения. Помимо действия на костную ткань, паратиреоидный гормон вызывает повышение синтеза белка, сохраняющееся в течение нескольких часов после введения гормона. Пока неясно, отражают ли две группы эффектов паратиреоидного гормона непрерывную последовательность его действия с общим начальным биохимическим механизмом или они не зависят друг от друга. Принято считать, что рецепторами паратиреоидного гормона обладают только остеобласты, но не остеокласты.

Химия. Расшифрованы полные аминокислотные последовательности основных форм

Рис. 335-6. Схема, иллюстрирующая аминокислотную последовательность паратиреоидного гормона человека, быка, крысы и свиньи.

паратиреоидного гормона крупного рогатого скота, свиньи, крысы и человека. Все эти пептиды представляют собой одноцепочечную структуру, состоящую из 84 аминокислотных остатков. Молекула гормона лишена цистеина или цистина. Как показано на рис. 335-6, три вида гормона имеют сходные последовательности.

Определены те структурные особенности, которые необходимы для связывания гормона с рецепторами и, следовательно, его биологической активности. Синтетические фрагменты, содержащие аминоконцевую последовательность, воcпроизводят известные влияния гормона на транспорт ионов кальция в почках и костях, а также (путем стимуляции почечной 25-гидроксивитамин D-1?-гидроксилазы) на всасывании кальция в кишечнике. Поскольку рецепторами паратиреоидного гормона обладают остеобласты и фибробласты, но не остеокласты, стимуляция этим гормоном резорбции кости остеокластами — эффект непрямой.

Укорочение фрагментов с аминоконца вначале приводит к потере способности вызывать биологическую реакцию, а затем уже сродства к рецепторам. Пептид 7—34 является конкурентным ингибитором как связывания активного гормона с рецепторами in vitro, так и реакции почек на гормон, в том числе повышения экскреции циклического АМФ и клиренса фосфата. В некоторых тест-системах in vivo блокируется и быстрая мобилизация кальция из костей.

Любой фрагмент паратиреоидного гормона, чтобы оказать биологическое действие на кости и почки, должен содержать непрерывную пептидную последовательность, начиная со 2-го остатка — валина и до 26-го остатка — лизина.

Эти данные представляют особый интерес в связи со сложностью биосинтеза и периферического метаболизма паратиреоидного гормона.

Рис. 335-7. Схематическое изображение биосинтеза, секреции и периферического метаболизма паратиреоидного гормона, а также значения этих процессов для гетерогенности иммунореактивного паратиреоидного гормона в крови (см. текст).

Биосинтез включает начальную трансляцию специфической информационной РНК (иРНК) паратиреоидного гормона в полипептид, состоящий из 115 аминокислот — препропаратиреоидный гормон (пре-проПТГ), вслед за чем происходят специфические посттрансляционные расщепления. Первое расщепление (1) осуществляется уже в первые секунды синтеза в эндоплазматическом ретикулуме или вблизи него; при этом удаляется 25-членный специфический для препроПТГ пептид, или лидерная последовательность (показана тонкой прямой линией). На продукт, проПТГ, состоящий из 90 аминокислот, действует вторая специфическая пептидаза (пептидазы), которая удаляет еще один специфический пептид (показанный ломаной линией) с образованием ПТГ. (Возможен и другой путь — проПТГ превращается в ПТГ после упаковки в секреторные гранулы.) ПТГ, состоящий из 84 аминокислотных остатков [показанный жирной линией с М-(амино) и С-(карбокси) концами] — главный продукт клеточной секреции, происходящей путем экзоцитоза содержащих гормон секреторных гранул (показано жирной стрелкой). Имеются некоторые сообщения, согласно которым существует и альтернативный путь секреции: аминоконцевые (N-) и карбоксиконцевые (С-) фрагменты молекулы образуются в ходе дальнейшего протеолитического процессинга в клетке с последующим выходом их в кровь (пунктирные стрелки). Предположения (пока не доказанные), касающиеся выхода из клетки в кровь предшественников или фрагментов, показаны пунктирными стрелками с вопросительным знаком. Периферический метаболизм включает поглощение интактного гормона некоторыми органами (наиболее вероятно, печенью и почками), где происходит третье расщепление (3). Считают, что это последнее расщепление приводит к образованию аминоконцевого (N-) и карбоксиконцевого (С-) фрагментов. Карбоксиконцевои фрагмент возвращается в кровь, откуда он элиминируется медленнее, чем интактный гормон. Поэтому концентрация карбоксиконцевого фрагмента выше, чем интактного ПТГ. Судьба аминоконцевого фрагмента, предположительно образующегося в процессе периферического метаболизма, остается неизвестной. Требует выяснения также вопрос об относительном значении периферического метаболизма и непосредственного высвобождения фрагментов из железы для гетерогенности паратиреоидного гормона в крови.

Биосинтез, секреция, метаболизм и механизм действия. На пути от транскрипции генов и трансляции до окончательной упаковки 84-членного пептида в предназначенные к секреции гранулы идентифицирован ряд более крупных молекулярных форм гормона (рис. 335-7). Самая ранняя из прекурсорных форм, называемая препропаратиреоидным гормоном, состоит из 115 аминокислотных остатков; эта молекулярная форма превращается в промежуточную форму из 90 аминокислотных остатков, называемую пропаратиреоидным гормоном. Подробности внутриклеточной регуляции биосинтеза неизвестны. Такой сложный путь от первоначального синтеза в виде более крупной молекулы, которая затем еще до секреции уменьшается в размерах в результате нескольких расщеплений, свойствен не только паратиреоидному гормону, но и другим полипептидам и белкам, предназначенным к секреции из клеток. Гидрофобные участки препропаратиреоидного гормона сходны с преучастками других секретируемых клетками белков и могут играть роль посредников, направляющих их транспорт от мест синтеза на полирибосомах через цитоскелет в секреторные гранулы. Гены бычьего, крысиного и человеческого паратиреоидного гормона клонированы, и их структуры расшифрованы. В структурах генов разных видов, равно как и в кодируемых ими белках, имеется высокая степень гомологии.

Секреция паратиреоидного гормона контролируется концентрацией ионов кальция в крови, а именно фракцией ионизированного кальция. При снижении концентрации кальция с нормальной до 75—80 мг/л (по данным определения общего кальция) скорость секреции гормона постепенно возрастает до максимальной, которая в 5 раз превышает исходную. Секреция гормона возрастает под влиянием ?-адренергических агонистов и агонистов рецепторов-2 гистамина, но физиологическое значение этих стимуляторов не установлено. Больше того, такие средства, как пропранолол или циметидин, не всегда снижают уровень паратиреоидного гормона в сыворотке.

Магний может изменять секрецию в том же направлении, что и кальций. Хотя физиологические колебания концентрации магния вряд ли отражаются на секреции околощитовидных желез, резкий дефицит внутриклеточного магния нарушает секрецию гормона.

Гормон, секретируемый in vivo нормальными околощитовидными железами быка и человека и паратиреоидными аденомами, не отличается по иммунологическим критериям и размерам молекулы от 84-членного пептида (мол. масса 9500), экстрагируемого из желез. Однако большая часть иммунореактивного материала, обнаруживаемого в периферической крови человека и животных (бык, свинья), имеет меньшие размеры, чем экстрагируемый или секретируемый гормон. Основные циркулирующие фрагменты иммунореактивного гормона (мол. масса приблизительно 7000) лишены важнейшей аминоконцевой последовательности, определяющей биологическую активность, и, следовательно, представляют собой биологически неактивные фрагменты гормона.

Расщепление нативного пептида эндопептидазой должно было бы приводить к появлению и второго фрагмента с мол. массой 2000—3000, который соответствует аминоконцевой биологически активной части гормона. Однако присутствие в крови такого аминоконцевого фрагмента не доказано. Неясно также, что определяет появление в крови фрагмента (фрагментов) гормона — периферический его метаболизм или непосредственная секреция (как и интактного гормона) железой, и является ли периферический метаболизм только катаболическим процессом, ведущим к разрушению гормона, или он приводит к образованию активного аминоконцевого фрагмента паратиреоидного гормона. Последние данные указывают на то, что основными местами периферического метаболизма гормона служат печень и почки. Расщепление его в этих органах могло бы регулировать концентрацию гормонально-активных полипептидов в крови (см. рис. 335-7). В свою очередь на периферический метаболизм могли бы влиять такие патологические процессы, как почечная недостаточность или тяжелая дисфункция печени.

Скорость клиренса секретируемого 84-членного пептида в крови превышает таковую меньшего биологически неактивного фрагмента (фрагментов), образующихся в результате периферического метаболизма. Следовательно, результаты определения уровня паратиреоидного гормона в крови с помощью большинства иммунологических методов дают лишь приблизительное представление об активности околощитовидных желез, а не прямую оценку количества биологически активного гормона, поскольку основную циркулирующую форму иммунореактивного гормона составляют именно биологически инертные фрагменты, а не интактный гормон. Изменение скорости продукции пли клиренса фрагментов может сказываться на концентрации иммунореактивного гормона даже в отсутствие сдвигов в скорости гормональной секреции. Такое расхождение между концентрациями иммунореактивного и биологически активного гормона встречается, например, при почечной недостаточности, так как почки, по-видимому, играют основную роль в экскреции гормональных фрагментов из организма.

Биохимическое действие паратиреоидного гормона включает его влияние на аденилатциклазу клеток-мишеней. Стимуляция активности этого фермента при специфическом взаимодействии гормона с мембраной клетки-мишени приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического АМФ (см. также гл. 67). Паратиреоидный гормон взаимодействует с комплексом специфический рецептор — аденилатциклаза на плазматической мембране клетки. Этот комплекс состоит из гормонального рецептора, каталитической ферментной единицы (аденилатциклазы) и регуляторного белка (G- или N-белок), связывающего гуаниловые нуклеотиды (ГТФ или ГДФ) (см. гл. 67). Этот последний белок состоит из ?-субъединиц, связывающих ГТФ или ГДФ, и ?-субъединиц, которые диссоциируют отбелка, когда ?-субъединицы связывают ГТФ и вновь присоединяются к белку, когда ?-субъединицы связывают ГДФ. Будучи связанной с ГТФ, ?-субъединицакомплексируется с аденилатциклазой, что приводит к активации последней и увеличению скорости образования циклического АМФ из АТФ. Гидролиз ГТФ до ГДФ на ?-субъединице обусловливает реассоциацию субъединиц G-белка и снижение активности аденилатциклазы. Коротко говоря, связывание гормона с рецептором запускает цикл связывания ГТФ ?-субъединицей и активирует фермент.

После введения паратиреоидного гормона повышение уровня циклического АМФ в моче предшествует сколько-нибудь заметному увеличению экскреции фосфата. Подобно этому, действие на активность аденилатциклазы кости можно обнаружить уже в течение первой минуты после добавления паратиреоидного гормона к суспензии костных клеток. Кроме того, введение дибутирил-циклического АМФ имитирует действие паратиреоидного гормона у паратиреоидэктомированных животных. Дибутирил-циклический АМФ вызывает повышение уровня кальция в сыворотке, снижение содержания в ней фосфата и увеличение экскреции кальция, фосфата и гидроксипролина с мочой.

Механизм, посредством которого повышенная внутриклеточная концентрация циклического АМФ обусловливает сдвиги в транслокации ионов кальция и фосфата, неизвестен. В отдельных чувствительных к гормону тканях, где гормон действует через механизм циклического АМФ, обнаружена стимуляция протеинкиназ, которые в свою очередь обеспечивают фосфорилирование белков, инициирующих гормональный эффект.

Каков бы ни был этот механизм, но первый физиологический эффект (возникающий в течение нескольких минут) паратиреоидного гормона — это гипокальциемия, связанная с оттоком кальция из крови в клетки (по всей вероятности, костные). Таким образом, «вторым посредником» действия паратиреоидного гормона в клетках-мишенях может быть как циклический АМФ, так и кальций.

Патофизиология. При гиперпаратиреозе наблюдается чрезмерная продукция паратиреоидного гормона опухолями околощитовидной железы или гиперплазированными железами, причем гиперплазия затрагивает все железы. Избыток гормона приводит к гиперкальциемии вследствие ускорения всасывания кальция в кишечнике [повышение синтеза 1,25(OH),DJ и снижения почечного клиренса кальция. У большинства больных возрастает также резорбция костной ткани; кругооборот компонентов кости увеличивается у всех больных, но у многих из них процессы резорбции преобладают над процессами образования кости. Реакции отдельных тканей-мишеней (кишечник, почки и кости) на избыток гормона у больных обнаруживают индивидуальные колебания; факторы, обусловливающие различие этих реакций у разных больных, остаются неизвестными (см. гл. 336).

В результате влияния избыточных количеств паратиреоидного гормона па реабсорбцию фосфата в почечных канальцах возникает гипофосфатемия, которая в свою очередь усиливает гиперкальциемию отчасти за счет повышения как синтеза 1,25(ОН)2D3, так и чувствительности кости к резорбции. Гипофосфатемия может также препятствовать нормальной минерализации кости, что создает смешанную картину повышенной резорбции и недостаточной минерализации на соседних участках костей скелета.

Гипопаратиреоз сопровождается гипокальциемией и гиперфосфатемией, т. е. сдвигами, обратными тем, которые наблюдаются при избытке гормона (см. гл. 336).

Кальцитонин (см. гл. 334)

Кальцитонин —это пептидный гормон, обладающий мощным гипокалиемическим и гипофосфатемическим действием, который во многих отношениях выступает в роли физиологического антагониста паратиреоидного гормона. Кальцитонин уменьшает резорбцию костей и влияет на почки противоположным по сравнению к паратиреоидным гормоном образом, т. е. увеличивает клиренс кальция. Эффекты кальцитонина опосредуются стимуляцией связанной с мембранами аденилатциклазы в разных клетках почек и костей, обладающих рецепторами к этому гормону. Чувствительность разных клеток почечных канальцев к кальцитонину, паратиреоидному гормону и вазопрессину неодинакова. В некоторых сегментах нефрона клетки реагируют на все три гормона, но в других — только на один или два из них. Среди костных клеток рецепторами кальцитонина обладают остеокласты.

У млекопитающих основным источником гормона служит щитовидная железа, а клетки, синтезирующие кальцитонин, происходят из ткани нервного гребешка. Во время эмбриогенеза эти клетки мигрируют в ультимобрахиальное тельце, которое образуется из последнего брахиального мешка, почему и называется ультимобрахиальным. У низших позвоночных ультимобрахиальное тельце остается отдельным органом, анатомически несвязанным со щитовидной железой. У млекопитающих же это тельце или железа, сливается со щитовидной железой и включается в нее. Кальцитонин обнаружен у позвоночных всех классов.

Природные кальцитонины состоят из пептидной цепи, насчитывающей 32 аминокислотных остатка. Аминокислотные последовательности в гормонах разных видов существенно различаются. В организме для проявления биологической активности необходима, по-видимому, вся 32-членная цепь, хотя в системах in vitro функционируют и фрагменты гормона. Факторы, регулирующие синтез кальцитонина, неизвестны. В равных по весу количествах кальцитонин лосося в 25—100 раз сильнее снижает уровень кальция в сыворотке млекопитающих, чем другие формы этого гормона. Например, у человека лососевый гормон по крайней мере в 10 раз активнее человеческого кальцитонина. Большая биологическая активность кальцитонина лосося отчасти может объясняться его медленным клиренсом, но он и более прочно связывается с рецепторами. Кальцитонин синтезируется в виде молекулы-предшественника, которая в 4 раза больше самого гормона. При анализе последовательности кодирующих участков гена кальцитонина крысы обнаружили по крайней мере два соседних с кальцитонином пептида, которые отделяются от гормона основными остатками. По аналогии с общим предшественником для АКТГ и эндорфина можно думать, что эти пептиды секретируются вместе с кальцитонином и оказывают эффекты, которые могли бы объяснить, например, некоторые патофизиологические особенности синдромов, обусловленных избыточной продукцией кальцитонина. Имеются два гена кальцитонина — ? и ?, расположенные на 11-й хромосоме в общей области генов бета-глобина и паратиреоидного гормона. Транскрипция гена кальцитонина — сложный процесс. С ?-гена транскрибируются две разные информационные РНК; одна транслируется в предшественник кальцитонина, а другая — в особый продукт: пептид, связанный с геном кальцитонина (ПСГК). Синтез ПСГК сопровождает любую экспрессию мРНК кальцитонина, например, при медуллярном раке щитовидной железы. Ген ? транскрибируется в информационную РНК ПСГК в центральной нервной системе млекопитающих, где ПСГК может выполнять роль нейротрансмиттера. У человека в отличие от животных экспрессия ?-гена не обнаружена, но предположительно существует.

Секреция кальцитонина находится под непосредственным контролем уровня кальция в крови: при увеличении содержания кальция концентрация кальцитонина повышается, а при падении снижается. Попав в кровь, кальцитонин быстро исчезает из нее, период его полужизни 2—15 мин.

Концентрация кальцитонина в периферической крови здоровых людей ниже, чем у животных многих видов. Базальный и стимулированный уровни иммунореактивного кальцитонина у женщин ниже, чем у мужчин, а тенденция к снижению этих уровней с возрастом у женщин выражена в большей степени.

Физиологическая роль кальцитонина не совсем понятна. У животных кальцитонин снижает содержание в крови как кальция, так и фосфата; в основе этого действия лежит торможение резорбции костной ткани. Увеличение клиренса кальция и фосфора с мочой под действием кальцитонина лишь усиливает проявления его влияния на резорбцию костей. В свою очередь регуляция продукции кальцитонина кальцием сыворотки крови модулирует действие гормона на почки и кость. Таким образом, представление о роли кальцитонина в защите от гиперкальциемии основано на гипокальциемических его эффектах, реализующихся в ответ на гиперкальциемию.

Однако у здоровых взрослых людей роль кальцитонина остается неясной. У человека даже крайние колебания продукции гормона не сопровождаются заметными сдвигами в метаболизме кальция и фосфата. Нет также определенных симптомов, которые можно было бы отнести за счет недостаточности (у тиреоидэктомированных больных, получающих заместительную терапию только тироксином) или избытка (у больных с секретирующей кальцитонин опухолью — медуллярным раком щитовидной железы) кальцитонина. При последнем заболевании больные страдают от множества тяжелейших последствий злокачественного роста (см. гл. 334), но кальциевый или костный метаболизм у них не нарушается, вероятно, потому, что они приобретают резистентность к влиянию кальцитонина на кости скелета.

Поэтому в настоящее время интерес врачей сосредоточен на применении кальцитонина в качестве терапевтического средства или использовании результатов его радиоиммунологического определения для выявления медуллярного рака (см. гл. 334). Кальцитонин с успехом применяют для лечения больных с костной болезнью Педжета.

Г Л А В А 336. БОЛЕЗНИ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ И ДРУГИЕ ГИПЕР-И ГИПОКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Джон Т. Поттс, младший (John Т. Potts, Jr.)

Гиперкальциемия

Проблема лечения больных с гиперкальциемией приобретает особое значение при отсутствии симптомов заболевания. Число выявленных больных с бессимптомной гиперкальциемией за последние 20 лет возросло в несколько раз; гиперкальциемию обнаруживают обычно при скрининге в ходе ежегодной диспансеризации. Всегда ли нужно искать причины гиперкальциемии в отсутствии ее симптомов? Каковы наиболее вероятные причины гиперкальциемии и каким образом их можно установить? Стоит ли продолжать наблюдение за больным с бессимптомной гиперкальциемией или лучше сразу использовать действенные средства для ее ликвидации?

Нет сомнений в том, что в каждом случае подтвержденной гиперкальциемии следует пытаться выяснить ее причину. Хотя гиперпаратиреоз, частая причина бессимптомной гиперкальциемии, представляет собой хроническое заболевание, проявления которого, если и возникают, то только через месяцы и годы, но гиперкальциемия может служить также ранним указанием на наличие злокачественной опухоли, второй из наиболее распространенных причин этого состояния у взрослых лиц. В табл. 336-1 причины гиперкальциемии объединены в пять групп по патогенетическим механизмам ее развития.

Прежде чем начать выяснять причины гиперкальциемии, важно убедиться, что она действительно имеет место, а не является погрешностью лабораторного определения. Гиперкальциемия — хроническое состояние, и повторные определения уровня кальция в сыворотке экономически оправданы. Эти исследования необязательно проводить натощак. Ложноположительные результаты получают обычно, если не учитывают возможность гемоконцентрации при отборе проб. крови или повышения содержания белков, особенно альбумина, в сыворотке. Определение ионизированного кальция технически возможно, но, за исключением научно-исследовательских задач, оно не имеет преимуществ перед определением общего кальция.

На долю всех причин гиперкальциемии, кроме гиперпаратиреоза и злокачественных опухолей, приходится менее 10% случаев. Бессимптомная гиперкальциемия у взрослых лиц обычно связана с первичным гиперпаратиреозом, но иногда трудно разграничить первичный гиперпаратиреоз и скрытую злокачественную опухоль. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, заболевание не остается скрытым; обращаться к врачу больного заставляют именно симптомы злокачественного роста, а гиперкальциемия обнаруживается уже во время обследования. У больного со злокачественными заболеваниями интервал между выявлением гиперкальциемии и смертью часто не достигает и 6 мес. Поэтому, если в отсутствие симптомов гиперкальциемия или какие-то ее проявления (такие как почечнокаменная болезнь) существуют более 1—2 лет, ее связь со злокачественным ростом можно исключить.

Гиперкальциемия, не связанная с гиперпаратиреозом или злокачественными опухолями, может быть следствием чрезмерного действия витамина D, повышенного по ряду причин кругооборота костной ткани или почечной недостаточности (см. табл. 336-1). Чувствительность и специфичность различных тестов, применяемых для дифференциальной диагностики, не слишком высоки. Радиоиммунологические определения паратиреоидного гормона и 1?,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2D], активного метаболита витамина D, позволяют разграничить некоторые группы причин гиперкальциемии, например первичный гиперпаратиреоз и злокачественный рост. Установить отдельные менее частые причины нередко помогает опрос в отношении диеты и приема витаминов и лекарственных средств. Во всех случаях гиперкальциемии, кроме связанной со злокачественным ростом, обычно легко удается ее ликвидировать еще до начала этиологического лечения. Характер лечения зависит от тяжести гиперкальциемии и от природы сопутствующих симптомов.

Гиперкальциемия любого генеза может сопровождаться утомляемостью, депрессией, помутнением сознания, анорексией, тошнотой, запорами, обратимыми нарушениями функции почечных канальцев, учащенным мочеиспусканием, электрокардиографическими сдвигами (укорочение интервала Q—Т) и у некоторых больных сердечными аритмиями. У разных больных связь между тяжестью гиперкальциемии и наличием или отсутствием симптомов выражена по-разному. Как правило, симптомы чаще возникают при уровне кальция, превышающем 11,5—12 мг/100 мл (115—120 мг/л), но иногда даже в таких случаях симптомы отсутствуют. При содержании кальция выше 13 мг/100 мл (130 мг/л) могут развиться почечная недостаточность и кальцификация почек, кожи, сосудов, легких, сердца и желудка, особенно если этот уровень кальция имеет место на фоне нормального или повышенного вследствие нарушения почечной функции содержания фосфата в крови. При тяжелой гиперкальциемии, к которой относят обычно уровни кальция 15 мг/100 мл (150 мг/л) и выше, требуются неотложные медицинские мероприятия. При концентрации кальция 15—18 мг/100 мл (150—180 мг/л) и выше может развиться кома и произойти остановка сердца.

Таблица 336-1. Классификация причин гиперкальциемии

Связанные с паратиреоидным гормоном

1. Первичный гиперпаратиреоз а) солитарные аденомы б) множественная эндокринная неоплазия

2. Литиевая терапия

3. Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия

Связанные со злокачественным ростом

1. Солидная опухоль с метастазами (молочная железа)

2. Солидная опухоль с гуморальным опосредованием гиперкальциемии (легкое, почка)

3. Гематологические злокачественные процессы (множественная миелома, лимфома, лейкоз)

Связанные с витамином D

1. Интоксикация витамином D

2. Повышение уровня 1,25(OH)2D; саркоидоз и другие гранулематозные заболевания

3. Идиопатическая гиперкальциемия у детей

Связанные с высоким кругооборотом костной ткани

1. Гипертиреоз

2. Иммобилизация

3. Прием тиазидов

4. Интоксикация витамином А

Связанные с почечной недостаточностью

1. Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз

2. Интоксикация алюминием

3. Молочно-щелочной синдром

Гиперкальциемия, связанная с паратиреоидным гормоном

Первичный гиперпаратиреоз. Естественное течение и распространенность. Первичный гиперпаратиреоз представляет собой генерализованное нарушение кальциевого, фосфатного и костного метаболизма, обусловленное повышенной секрецией паратиреоидного гормона. Избыточная концентрация гормона в крови обычно приводит к гиперкальциемии и гипофосфатемии. Клинические проявления различны, включая рецидивирующий нефролитиаз, пептические язвы, психические отклонения и, реже, чрезмерную резорбцию костной ткани. Однако при большей врачебной настороженности в отношении этого заболевания и более широком применении тестов многофазного скрининга диагноз первичного гиперпаратиреоза нередко удается установить у больных, не предъявляющих жалоб и, кроме гиперкальциемии и повышенного уровня паратиреоидного гормона, практически не имеющих признаков заболевания. Если частота диагностирования первичного гиперпаратиреоза в ведущих клинических центрах отражает истинную распространенность этой болезни, то она встречается чаще, чем полагали ранее. Действительно, первичный гиперпаратиреоз встречается, по-видимому, с частотой 1:1000 в год среди мужчин старше 60 лет и 2:1000 среди женщин того же возраста. Это превышает прежние оценки, которые составляли 1:10 000 в год и базировались на учете только тех больных, которые имели симптомы заболевания, такие как кальциевые камни в почках. Клинические проявления иногда очень незначительны, и болезнь может протекать доброкачественно много лет или всю жизнь. В редких случаях она проявляется остро, п у больного возникают тяжелые осложнения, такие как выраженная дегидратация и кома (так называемые гиперкальциемический паратиреоидный криз). Наиболее часто заболевание встречается среди взрослых людей; максимум частоты приходится на промежуток между третьим и пятым десятилетием жизни, но болезнь обнаруживали также у детей младшего возраста и пожилых лиц.

Этиология и патологические изменения. Солитарные адеиомы. Поражение одной околощитовидной железы встречается примерно у 85% (81% — аденома и 4% — рак), а гиперплазия всех желез — у 15% больных (обычно гиперплазия главных клеток). Аденомы редко локализуются в нескольких железах. Решение вопроса о поражении одной или всех желез помогает хирургу планировать операцию. Резекция одиночной аденомы приводит обычно к излечению больного.

Чаще всего аденомы локализуются в нижних околощитовидных железах, но у 6—10% больных локализация их необычная: в вилочковой и щитовидной железах, перикарде или за пищеводом. Обычно масса аденом 0,5—5 г, но они могут достигать и 10—25 г (в среднем масса околощитовидных желез в норме около 25 мг). Как при гиперплазии, так и в аденомах преобладают главные клетки. Иногда аденома окружена капсулой из слоя нормальной ткани. Гиперплазия главных клеток особенно часто встречается в семейных случаях гиперпаратиреоза, а также в тех случаях, когда она представляет собой часть синдромов множественной эндокринной неоплазии (см. гл. 334). Иногда присутствуют и клетки иного гистологического вида, например оксифильные. Подчас нелегко провести различие между гиперплазией и аденомой. При гиперплазии увеличение железы может быть настолько асимметричным, что некоторые пораженные железы макроскопически выглядят нормальными. При гистологическом исследовании в таких случаях обнаруживают только главные клетки и исчезновение жира, даже когда масса железы не увеличена. Поэтому микроскопия биоптатов нескольких желез — существенный фактор правильной интерпретации хирургических находок. При наличии аденомы остальные железы нормальны и содержат все типы клеток в нормальном соотношении (а не только главные клетки) и нормальное количество жира.

Рак околощитовидных желез обычно протекает неагрессивно. Если в ходе первой операции удалена вся пораженная железа без нарушения целости капсулы, больные обычно живут долго и рецидивы у них не развиваются. Даже рецидивирующий рак околощитовидных желез, как правило, растет медленно, распространяется только на структуры шеи, и хирургическое лечение в таких случаях может быть эффективным. Иногда рак околощитовидных желез течет более агрессивно, и уже при первой операции обнаруживаются отдаленные метастазы (в легкие, печень и кости). Вначале бывает трудно решить, является ли первичная опухоль раком; инвазивному росту могут предшествовать увеличение числа фигур митоза и усиленный фиброз стромы железы. Гиперпаратиреоз вследствие рака околощитовидных желез не всегда отличим от других форм первичного гиперпаратиреоза. Однако заподозрить диагноз можно по степени повышения уровня кальция. При раке его содержание часто достигает 14—15 мг/100 мл (140—150 мг/л).

Множественная эндокринная неоплазия. Гиперпаратиреоз может быть семейным и в отсутствие других эндокринологических нарушений. Чаще, однако, врожденный гиперпаратиреоз —это часть полигландулярной эндокринологии (см. гл. 334). Существует несколько синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН). Заболевание I типа (МЭН I, синдром Вернера) включает гиперпаратиреоз, опухоли гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы, часто сопровождающиеся появлением пептических язв и повышением желудочной секреции (синдром Золлингера—Эллисона). Заболевание II типа (МЭН II) включает гиперпаратиреоз, феохромоцитому и медуллярный рак щитовидной железы. Характер наследования аутосомно-доминантный. Опухоли щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников отсутствуют у больных с МЭН I, а опухоли поджелудочной железы и гипофиза — у больных с МЭН II. Поскольку опухоли различных органов эндокринной системы могут развиваться с большими временными интервалами, в семьях с синдромами МЭН следует настойчиво и повторно искать признаки гиперпаратиреоза и сопутствующих эндокринных нарушений.

Признаки и симптомы. У 50%) больных или более с гиперпаратиреозом заболевание протекает бессимптомно. Такие больные либо находятся под наблюдением, либо их оперируют с целью ликвидировать патологическое состояние. Специфические признаки и симптомы гиперпаратиреоза проявляются главным образом со стороны почек и скелета. До 1970 г. у 60—70%о больных находили патологию почек, обусловленную либо отложением кальция в почечной паренхиме, либо рецидивирующим нефролитиазом. С ростом выявления бессимптомных случаев частота почечных осложнений уменьшилась.

Почечные камни обычно состоят из оксалата или из фосфата кальция. Повторное камнеобразование или формирование крупных камней может приводить к обструкции мочевыводящих путей и инфекции и нарушать функцию почек. Нефрокальциноз также снижает почечную функцию и вызывает задержку фосфата. Сочетание нефролитиаза и нефрокальциноза у одного и того же больного наблюдается редко.

Для гиперпаратиреоза характерно своеобразное поражение костей — кистозно-фиброзный остеит. Несколько десятилетий назад частота кистозно-фиброзного остеита среди больных с гиперпаратиреозом оценивалась в 10—25%о или больше. Гистологически это поражение характеризуется уменьшением числа трабекул, скоплением гигантских многоядерных остеокластов на рубчатых участках костной поверхности (лакуны Хаушипа) и замещением нормальных элементов кости и костного мозга фиброзной тканью. К другим костным изменениям относятся резорбция утолщений пальцевых фаланг и изменение очертаний костей пальцев на рентгенограмме (субпериостальная резорбция). Менее специфичная утрата твердой зубной пластинки. На черепе могут быть видны мелкие «дырчатые» повреждения, придающие ему вид «соли с перцем».

В настоящее время кистозно-фиброзный остеит встречается редко даже в случаях длительного протекания болезни. Уменьшение частоты этого осложнения остается необъясненным. Однако другие проявления костной патологии встречаются часто. При гистоморфометрическом анализе биоптатов кости обнаруживают нарушение ее кругооборота у большинства больных даже в отсутствие признаков прогрессирующего уменьшения костной массы. В таких случаях скорости разрушения и образования кости могут быть повышены в равной степени. У многих больных, однако, не имеющих симптомов костной патологии или кистозно-фиброзного остеита, эти скорости неравны, и прогрессирующая потеря минеральной массы кости вызывает остеопению, требующую хирургического вмешательства. Не существует патогномоничных критериев, которые позволяли бы отличить остеопению, наверняка связанную с патологией околощитовидных желез, от остеопороза «высокого кругооборота», который встречается у лиц без гиперпаратиреоза.

В настоящее время разработаны более совершенные методики определения минеральной плотности кости. Компьютерная томография позвоночника позволяет получать воспроизводимые количественные данные о плотности позвонков (с ошибкой всего в несколько процентов). Подобно этому при определении плотности кортикальных костей в конечностях надежные количественные данные позволяет получить фотонная денситометрия; плотность костей позвоночника можно измерять также с помощью фотометрии-двойного пучка. При серийных измерениях эти методики позволяют выявлять остеопению достаточно рано. Некоторым больным из-за прогрессирующей потери костной массы рекомендуют операцию, исходя из предложения, что остеопения зависит от содержания паратиреоидного гормона и поэтому исчезнет после излечения гиперпаратиреоза. С другой стороны, у ряда больных, наблюдавшихся в течение нескольких лет, не было никаких признаков уменьшения костной массы. Таким образом, костная патология при первичном гиперпаратиреозе достаточно разнообразна.

Третье по частоте встречаемости место после симптомов со стороны скелета и мочеполового тракта при гиперпаратиреозе занимает патология центральной нервной системы, периферических нервов, мышц, желудочно-кишечного тракта и суставов. Знание признаков и симптомов далеко зашедшего заболевания помогает его диагностике. У больных с концентрацией кальция в сыворотке выше 12 мл/100 мл (120 мг/л) чаще всего нарушены функции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; еще более тяжелая гиперкальциемия может проявляться дегидратацией. Трудно понять, почему у одних больных с гиперпаратиреозом симптомы отсутствуют, тогда как у других при той же тяжести биохимических сдвигов развивается явная клиническая картина заболевания.

Симптомы со стороны центральной нервной системы варьируют от легких нарушений до тяжелых психических расстройств, заторможенности или комы. В некоторых случаях обилие неопределенных жалоб можно принять за проявление психоневроза. Однако следует подчеркнуть, что легкая депрессия, которая часто имеет место и без гиперпаратиреоза, — недостаточное основание для хирургической операции на околощитовидных железах.

Нервно-мышечные проявления включают слабость проксимальной мускулатуры, быструю утомляемость и атрофию мышц. Электромиограмма нарушена, а атрофия мышечных волокон протекает без симптомов миопатии. Клинические проявления могут быть столь явными, что наводят на мысль о первичном поражении нервно-мышечного аппарата. Отличительная особенность — полная регрессия этих симптомов после хирургической ликвидации гиперпаратиреоза.

Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта иногда выражены неотчетливо и включают неопределенные жалобы на боли в животе, нарушения функции желудка и поджелудочной железы. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, чем среди общей популяции. У больных с гиперпаратиреозом, который является частью'МЭН I, дуоденальные язвы связаны с сопутствующими опухолями поджелудочной железы, секретирующими избыточные количества гастрина (синдром Золлингера—Эллисона).'При гиперпаратиреозе наблюдается и панкреатит, но его частота и механизмы развития остаются невыясненными.

Хондрокальциноз и псевдоподагра при гиперпаратиреозе встречаются достаточно часто, чтобы оправдать их поиски. Иногда псевдоподагра служит первым проявлением заболевания.

Диагностика. Диагноз устанавливают прежде всего по клиническим признакам заболевания. Иммунологическое определение паратиреоидного гормона (ПТГ) несомненно, имеет диагностическое значение, но трактовка результатов таких определений затруднена. В характерных случаях уровень иммунореактивного ПТГ (иПТГ) явно повышен или неадекватно высок для данной степени гиперкальциемии (рис. 336-1). Так как гиперкальциемия может быть проявлением злокачественных опухолей или других серьезных заболеваний, даже в бессимптомных случаях необходимы тщательные поиски ее возможных причин, включая и гиперпаратиреоз. Если после такого обследования заподозрен диагноз гиперпаратиреоза, то некоторое время следует наблюдать больного, а не сразу рекомендовать операцию. '

Гиперкальциемия, будь то постоянная или периодическая, —наиболее частое проявление болезни. Нужно с очень большой осторожностью относиться к эксплоративной операции в отсутствие гиперкальциемии. Так называемый нормокальциемический гиперпаратиреоз, т. е. случаи хирургически доказанного гиперпаратиреоза с нормальной концентрацией кальция в крови, но повышенным уровнем иПТГ, если нет почечной недостаточности или поражений желудочно-кишечного тракта, встречается очень редко. Если у больного имеется состояние, препятствующее кальцийповышающему действию ПТГ, например хроническая почечная недостаточность, тяжелое нарушение всасывания или дефицит витамина D, то отсутствие гиперкальциемии не может служить аргументом против истинного гиперпаратиреоза. Однако в случаях рецидивирующего нефролитиаза при подозрении на гиперпаратиреоз из-за повышенного уровня иПТГ при нормальном содержании кальция в сыворотке точный диагноз затруднен. У таких больных возможен истинный нормокальциемический гиперпаратиреоз. В тех случаях, когда состояние больного требует быстрого и определенного диагноза, целесообразно определить содержание кальция в крови после еды (гиперкальциемию после еды обнаруживают у некоторых больных в отсутствие гиперкальциемии натощак) или провести провокационный тест с бензотиадиазидами (см. ниже).

При гиперпаратиреозе часто наблюдается гиперкальциурия. Однако на самом деле ПТГ снижает клиренс кальция, и его суточная экскреция с мочой оказывается ниже, чем у больных с той же степенью гиперкальциемии, но вызванной другими причинами.

Уровень фосфата в сыворотке обычно снижен, но может быть и нормальным особенно при развитии почечной недостаточности. Гипофосфатемия — менее значимый диагностический критерий, чем гиперкальциемия, по двум причинам. Во-первых, уровень фосфата зависит от его содержания в пище, суточных колебаний и других факторов; поэтому для получения надежных данных пробы крови нужно брать утром и натощак. Во-вторых, низкое содержание фосфата в сыворотке может иметь место у больных с тяжелой гиперкальциемией любого генеза.

Другие электролитные нарушения недостаточно специфичны и не имеют диагностического значения. Содержание магния в сыворотке имеет тенденцию к снижению, уровень хлорида и цитрата часто повышен, а бикарбоната снижен. Сочетание повышенной концентрации хлорида с низким уровнем фосфата (что отражает соответственно ацидоз и потерю фосфата с мочой) может быть диагностическим признаком.

При значительных костных поражениях в крови возрастает содержание щелочной фосфатазы (костного происхождения), а в моче — гидроксипролина. Поражение почек может проявляться снижением их способности концентрировать мочу, специфическими канальцевыми нарушениями (такими как канальцевый ацидоз) или явной почечной недостаточностью с азотемией.

Рис. 336-1. Зависимость между содержанием кальция в крови и уровнем иПТГ у здоровых лиц (а) и больных с вторичным гиперпаратиреозом (б).

Представлена модель вторичного гиперпаратиреоза, связанного с увеличением массы паратиреоидной ткани. Жирной линией показан нормальный характер секреции, а более тонкой — усиленная секреция (более крутой наклон), типичная для вторичного гиперпаратиреоза (секреция представлена в виде зависимости концентрации ПТГ от уровня кальция в крови). При повышении или снижении уровня кальция с помощью инфузии кальциевых растворов или ЭДТА и многократных определениях содержания ПТГ и кальция видно, что секреция гормона у здоровых и больных людей в какой-то период остается стабильной, несмотря на высокий уровень кальция в крови (неподавляемая секреция), причем при гиперпаратиреозе она выше. Повышение кальция в крови с низкого (8 мг%, помечено звездочкой) до более высокого уровня (9 мг%, помечено точкой) приводит к снижению содержания ПТГ как у здоровых лиц, ток и у больных с гиперпаратиреозом. Однако истинный регресс вторичного гиперпаратиреоза при адекватной терапии доказывается лишь возвратом усиленной реакции к норме.

Для дифференциации гиперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от повышения уровня кальция вследствие саркоидоза, множественной миеломы, интоксикации витамином D и некоторых злокачественных процессов с метастазами в кости целесообразно оценивать реакцию кальция сыворотки на введение глюкокортикоидов. При таких состояниях введение гидрокортизона в дозе 100 мг в сутки (или эквивалентной дозы преднизона) в течение 10 дней часто приводит к снижению уровня кальция в сыворотке, тогда как для гиперпаратиреоза это нехарактерно. Данная проба иногда дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Эффект глюкокортикоидов при гиперкальциемических состояниях может объясняться антагонизмом между этими гормонами и витамином D (в случае интоксикации витамином D и саркоидоза) и супрессивным влиянием глюкокортикоидов на опухолевый рост (при некоторых формах злокачественного процесса).

Тесты на функцию околощитовидных желез основаны на влиянии паратиреоидного гормона на почечный метаболизм фосфата. ПТГ снижает канальцевую реабсорбцию фосфата. Стандартными методиками определяют клиренс фосфата за 1—2-часовой период. В норме он составляет 10,8±2,7 мл/мин. При гиперпаратиреозе он может возрастать на 50% и выше. У здоровых лиц канальцевая реабсорбция фосфата превышает 85%, а при гиперпаратиреозе она может падать до 50—60%.

Диагностическую ценность имеет определение нефрогенного циклического АМФ. Для этого нужно по часам собирать пробы мочи и определять содержание циклического АМФ в плазме и моче. Однако применяемость теста ограничивают не только технические трудности, но.и недостаточная специфичность. Так, например, у больных с гуморальной гиперкальциемией опухолевого генеза уровень нефрогенного циклического АМФ могут достигать границ, характерных для первичного гиперпаратиреоза. По другим данным, уровень нефрогенного циклического АМФ плохо коррелирует с наличием или отсутствием гиперкальциемии и у некоторых онкологических больных может быть повышен независимо от наличия метастазов в кости и гиперкальциемии.

Лечение. Консервативное лечение. Консервативное лечение при гиперпаратиреозе имеет два аспекта. При тяжелой и симптоматической гиперкальциемии уровень кальция необходимо снизить (применяемые мероприятия описаны ниже в общем разделе, посвященном консервативному лечению при гиперкальциемии любого генеза). У большинства больных с гиперпаратиреозом гиперкальциемия протекает бессимптомно, и ее, как правило, нетрудно устранить. Уже простой гидратации должно быть достаточно, чтобы концентрация кальция упала ниже 11,5 мг/100 мл (115 мг/л). Ранее имелись некоторые разногласия по вопросу о целесообразности хронического лечения при гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреозом, пероральным приемом фосфата. Хотя у большинства больных фосфат снижает концентрацию кальция, это сопровождается повышением уровня иПТГ в крови. Обусловливает ли повышенный уровень ПТГ в этих случаях какие-либо повреждения органов, неясно. Систематические попытки оценить эффекты специфического консервативного лечения при гиперкальциемии не предпринимались.

Обычно же перед врачом возникает вопрос о необходимости хирургического вмешательства у конкретного больного. Если этот вопрос решается отрицательно, то больного просто наблюдают, не применяя специфического лечения, но периодически проверяют у него состояние костной системы и почек, чтобы убедиться в отсутствии их скрытых повреждений. При появлении сопутствующих признаков или симптомов можно рекомендовать хирургическую операцию.

В ряде центров изучали естественное течение заболевания, однако крупных рандомизированных проспективных исследований в клинике не проводили. Наблюдали несколько сот больных, чтобы решить, следует ли прибегать к операции и опасно ли ограничиваться простым наблюдением. Главные опасения были связаны с возможностью прогрессирующего снижения плотности костей, что особенно важно для женщин, у которых и без гиперпаратиреоза наблюдается возрастная и зависимая от эстрогенов потеря костной массы. Опасность заключается в том, что у таких больных даже в отсутствие симптомов избыток ПТГ мог бы обусловливать некоторую степень остеопении, ускоряющую появление симптоматического остеопороза. В этом отношении нельзя сделать никакого вывода, кроме того, что у части больных, у которых неинвазивными методами определяли плотность костей, не было признаков значительной потери костной массы. Однако у других больных обнаруживали прогрессирующую ее потерю. Разрушающая способность имеющихся неинвазивных методик определения плотности костей составляет 1—2%, и, если прогрессирующая остеопения становится значительной (например, потеря 10% массы скелета), большинство врачей рекомендуют операцию для предотвращения дальнейшей потери костной массы. Такие решения достаточно произвольны, поскольку потеря костной массы, особенно у пожилых лиц, может и не быть связанной с гиперпаратиреозом и восстановление эупаратиреоза у больного может не остановить ее. Нет никаких гарантий, что паратиреоидэктомия остановит прогрессирующую остеопению, но нет уверенности и в том, что, за исключением разве что очень пожилых больных, сохранение гиперпаратиреоза не увеличит риска ускорения костной патологии.

Нет показателей, которые помогали бы предвидеть, будет ли прогрессировать остеопения или масса костной ткани останется стабильной. Поэтому, если больной отказывается от немедленной операции, необходимо систематически с интервалами в 6—12 мес определять у него массу костной ткани. Функция почек в отсутствие камней и инфекции обычно сохраняется.

Нельзя дать единых рекомендаций в отношении консервативного (нехирургического) ведения больных с гиперпаратиреозом. Решения нужно принимать с учетом возраста больного, а также социальных и психологических факторов. Большинство врачей склонны оперировать больных молодого возраста, чтобы избежать необходимости пожизненного наблюдения, требующего времени и средств, и особенно потому, что хирургическое лечение обычно оказывается успешным и не сопряжено со значительным риском смертности или инвалидности. Больных в возрасте старше 50 лет, если это совпадает с желанием больного и потеря костной ткани не прогрессирует, можно вести консервативно. Любому больному с доказанной прогрессирующей остеопенией и другими симптомами заболеваниях или в тех случаях, когда неудобства длительного наблюдения перевешивают для больного страх перед хирургом, следует рекомендовать операцию.

Хирургическое лечение. Осмотр околощитовидных желез должен выполнять только опытный хирург с помощью опытного патолога. Некоторые клинические особенности помогают предвидеть характер патологии. Например, в семейных случаях с большей вероятностью встречаются множественные аномалии околощитовидных желез. Однако окончательное решение относительно объема операции принимается только в ее процессе. Непосредственно во время операции необходимо гистологически исследовать замороженные сколы удаленной ткани. Обычная процедура, рекомендуемая в клинике автора, заключается в следующем: при обнаружении пораженной железы ее удаляют и, кроме того, осматривают по крайней мере еще одну. Если вторая железа имеет нормальные размеры и нормальна гистологически (замороженные сколы), считают, что гиперпаратиреоз обусловлен одиночной аденомой, и обследование прекращают. Некоторые хирурги полагают, что, как правило, поражается несколько желез и необходимо проводить субтотальную паратиреоидэктомию. Опасность первого подхода — отсутствие эффекта операции или ранний рецидив; опасность второго — гипопаратиреоз. Мы считаем, что удаление одной железы в большинстве случаев обеспечивает длительную ремиссию.

Гиперплазия ставит перед хирургическим лечением еще более трудные вопросы. Если диагноз гиперплазии подтвержден, необходимо обследовать все околощитовидные железы. Как правило, рекомендуют полностью удалять три железы и частично резецировать четвертую. Следует уделять особое внимание сохранению достаточного кровоснабжения оставшейся железы. Некоторые хирурги пересаживают часть удаленной и измельченной ткани в мышцы предплечья, чтобы исключить последствия поздней недостаточности питания оставшейся в области шеи паратиреоидной ткани. Если обнаруживается рак околощитовидных желез, следует производить широкую резекцию тканей. Необходимо тщательно оберегать целость капсулы, чтобы не вызвать локальной диссеминации опухоли.

При отсутствии патологии в железах, располагающихся на обычном месте, необходимо продолжить обследование шейных тканей. Документированы случаи существования пяти или шести околощитовидных желез, а также необычной локализации аденом. Предложены разнообразные методы предоперационной локализации аномальной паратиреоидной ткани. Раньше использовали либо селективную внутриартериальную ангиографию, либо селективную катетеризацию тиреоидного венозного сплетения и прилегающих областей с радиоиммунологическим определением уровня ПТГ в полученных пробах крови. Нередко такие методы приносили успех, но это случалось реже, чем в тех случаях, когда опытный хирург уже при первой операции мог обнаружить измененную ткань, и поэтому не оправдывало тяжести и осложнений соответствующих манипуляций. Затем были предложены неинвазивные методы, особенно ультразвуковое исследование, компьютерная томография шеи и средостения, дифференциальное сканирование с одновременным введением радиоактивного таллия и технеция, а также внутриартериальная цифровая ангиография. Все эти методы, за возможным исключением ультразвукового исследования, нужно использовать только в тех случаях, когда первое обследование околощитовидных желез оказывается безуспешным.

По имеющимся данным, ультразвуковое исследование позволяет обнаружить измененную паратиреоидную ткань в 60—70% случаев, но оно наиболее эффективно, когда патологический процесс локализуется вблизи щитовидной железы, и менее надежно при его локализации в переднем средостении. Эта методика может помочь хирургу даже при первой операции, направляя скальпель на ту сторону шеи, где расположена измененная железа. Компьютерная томография столь же эффективна и превосходит ультразвуковое исследование применительно к изменениям в переднем средостении. Однако в этом случае возможны ложноположительные результаты. Перед повторным обследованием околощитовидных желез компьютерную томографию иногда сочетают с пункционной биопсией и радиоиммунологическим определением ПТГ в аспирированной тканевой жидкости. Вычитание изображения щитовидной железы, полученного с помощью технеция, из изображения и щитовидной, и околощитовидной желез, полученного с помощью радиоактивного таллия, давало возможность локализовать процесс примерно у 50% больных, которым предстояла повторная операция.

Следует сделать ряд обобщений. Уже при первой операции можно обнаружить и удалить одиночную измененную околощитовидную железу, причем успех зависит от опытности хирурга (более 90% в руках опытного хирурга). Методики предоперационной локализации следовало бы использовать лишь в случаях неудачи первой операции. При показаниях к повторной операции ультразвуковое исследование, компьютерную томографию и сканирование с таллием-технецием целесообразно, по-видимому, сочетать с селективной пальцевой ангиографией в клинических центрах, специализирующихся на этих методиках. В одном из таких центров накоплен опыт по ангиографическому удалению медиастинальных аденом, причем сообщалось о долговременном излечении путем селективной эмболизации или медленного введения избытка контрастного вещества в окончание артерий, питающих опухоль околощитовидной железы. Такие подходы в сочетании с непрерывным определением в ходе процедуры уровня циклического АМФ в моче как маркера успешности воздействия могут дополнять способы лечения больных, у которых первая операция была неудачной.

После успешной операции уровень кальция в сыворотке снижается уже в первые 24 ч. Обычно в течение 2—3 дней, пока оставшиеся околощитовидные железы не восстановят свою активность, он находится на нижней границе нормы. При наличии кистозного остеита или повреждений нормальных околощитовидных желез при операции возможна тяжелая послеоперационная гипокальциемия.

Как правило, больные с хорошей функцией почек и желудочно-кишечного тракта, у которых отсутствуют симптомы поражения костей и значительный дефицит минерального вещества кости, почти не испытывают последствий послеоперационной гипокальциемии. Степень последней зависит от характера операции. Если произведена биопсия всех желез, гипокальциемия может быть более длительной и вызывать преходящие симптомы. Симптомы гипокальциемии с большей вероятностью возникают после повторного хирургического вмешательства, когда при неудачной первой операции могла быть удалена здоровая паратиреоидная ткань и когда в попытках найти пропущенную аденому пальпацию и/или биопсию оставшихся нормальных желез проводят достаточно грубо. У больных с гиперпаратиреозом всасывание кальция в кишечнике усилено, так как вследствие избытка паратиреоидного гормона у них повышен уровень 1,25 (OH)2D. После успешной операции, проявляющейся гипокальциемией, больных можно перевести на обогащенную кальцием диету или назначить им кальциевые добавки. Несмотря на наличие легкой гипокальциемии, большинство больных не нуждаются в парентеральной терапии и не предъявляют серьезных жалоб. Если уровень кальция падает ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), особенно на фоне повышения содержания фосфата, следует думать о возможности более тяжелого гипопаратиреоза. Нужно проверять также уровень магния, поскольку гипомагниемия нарушает секрецию ПТГ и вызывает относительный гипопаратиреоз. При появлении симптомов гипокальциемии, таких как общее тревожное состояние и положительные симптомы Хвостека и Труссо на фоне стабильной концентрации кальция ниже 8 мг/100 мл (80 мг/л), целесообразно прибегнуть к парентеральному введению небольших количеств кальция. Для парентеральной терапии используют растворы глюконата или хлорида кальция в концентрации 1 мг/мл 5% раствора декстрозы в воде. Скорость и длительность внутривенной терапии определяются тяжестью симптоматики и изменением уровня кальция в сыворотке. Для ликвидации симптомов обычно достаточна скорость инфузии 0,5—2 мг/кг в 1 ч или 30—100 мл/ч раствора с концентрацией 1 мг/мл. Парентеральная терапия нужна, как правило, лишь несколько дней. Если симптомы нарастают или если необходимость в парентеральном введении кальция сохраняется дольше 2—3 дней, следует начать заместительную терапию витамином D и/или назначить кальций перорально в дозе 2—4 г в день (см. раздел, посвященный лечению гипокальциемии). Лучше использовать кальцитриол (в дозах 0,5—1 мкг в день), так как он быстрее начинает и быстрее прекращает действовать, чем сам витамин D (см. ниже). Острое повышение уровня кальция в крови на фоне приема витамина D в течение нескольких месяцев указывает на нормализацию функции околощитовидных желез.

Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Последняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид магния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную терапию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, содержащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния составляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В случаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8—12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США).

Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% больных вызывает гиперкальциемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовидными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о содержании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гиперкальциемия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при отмене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана.

Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью гиперкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не коррелирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических заболеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появлении жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализация костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литиевой терапии.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наследству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к излечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпаратиреозом.

Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохимического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно несколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндокринных нарушений нет. Гиперкальциемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнего возраста. При СГГ содержание ИПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с первичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, a y большинства больных с СГГ превышает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном гиперпаратиреозе.

Большинство больных выявляют в ходе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто подвергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидных желез. Ни в одном из случаев после операции гиперкальциемия не была устранена, если только у больного ошибочно не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань околощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внеклеточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом

Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях некоторого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающейся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным гиперпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетками гуморальных медиаторов гиперкальциемии.

Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопровождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установлению диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.

Псевдогиперпаратиреоз. Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метастазы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опухолевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном гиперпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпация или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предполагали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.

Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена минеральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы медиатором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожидать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.

У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мочой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических анализов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH)2D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных факторов, отличных от ПТГ.

Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось переоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический характер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяноклеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологические исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным раком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в отдаленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, несмотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.

Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструкции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.

Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множественная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолитической деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опухоли, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Наконец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обусловливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2).

Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью агенты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синергизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерализованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряжения между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызываемой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухоли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.

Таблица 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии

I. Злокачественные заболевания крови

А. Множественная миелома, лимфомы:

1 ФАО лимфокины — локальная деструкция костей

Б. Некоторые лимфомы:

1 Повышение содержания 1,25(OH):D — системное опосредование

II. Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы 1 Простагландины серии Е

III. Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей

А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) 1Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

1Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отношении костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.

При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могущих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специфические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH)2D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1?-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфоцитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полагают в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).

Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве случаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клетками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.

У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделены и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в условиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась активность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция образования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались антителами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной аминокислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (веществ) и самого ПТГ.

Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых факторов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факторы, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опухолевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимулируют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опухолевый фактор роста вызывают резорбцию кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокировалась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой гиперкальциемии необходимы дальнейшие исследования.

Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как правило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией одновременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозрении на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопределим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных желез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.

Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачественную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальциемии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утомляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластических синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так называемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнаружению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недостаточно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в мазках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.

Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анамнеза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гиперкальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гиперкальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седативный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стандартные методы.

Гиперкальциемия, связанная с витамином D

Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться избыточным приемом витамина или нарушением его метаболизма. Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками развития. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной 1?-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH)2D. Многие детали регуляции 1?-гидрокснлазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH)2D на фермент по механизму обратной связи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.

Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруднена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничениях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопровождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.

Интоксикация витамином D. Гиперкальциемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резорбции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витамина D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резорбция костей,неизвестно.

Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH)2D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1?-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продукция активного метаболита 1,25(OH)2D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы витамина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозе) пли случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5—10 раз превышают норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH)2D. Случаи интоксикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH)2D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции почек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH)2D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секреции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.

Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть настолько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие больные хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквивалент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.

Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания. У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение между 25(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH)2D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH)2D в крови [в норме содержание активного метаболита не увеличивается при нарастании уровня 25(ОH)D]. Местом синтеза 1,25(OH)2D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Гиперкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH)2D, отмечали у больных с саркоидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной ткани, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH)2D образуется с повышенной скоростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования активного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH)2D в крови. У одного больного с саркоидозом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH),D.

Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH)2D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, например, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повышением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного действия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уровня 1,25(OH)2D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказывает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метаболита, так и реактивность органов-мишеней к нему.

Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) отчасти объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для коррекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболевания. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции костной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства больных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекаются в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма-глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значение имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от других форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений болезни (см.гл. 270).

Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения солнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции гиперкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH)2D сохраняются во время активного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH)2D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным гиперпаратиреозом.

Идиопатическая гиперкальциемия у детей. Это редко встречающееся нарушение, называемое иногда синдромом Уильямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психического развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальциемией, обусловленной чрезмерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при приеме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH)2D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повышение уровня 1,25(OH)2D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вследствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сводится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; отмечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в дозах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкальциемию.

Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани

Гипертиреоз. У больных с гипертиреозом часто наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдаемая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобладанием резорбции над костеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непосредственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкальциемия нетипична для гипертиреоза, и ее присутствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом повышена чувствительность к ПТГ.

Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожилого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто.

Иммобилизация. Иммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний редко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после повреждения спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, гиперкальциемия обычно спонтанно исчезает.

Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета.

Тиазиды. У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, например, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиадиазинов (тиазидов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сделать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани. Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъявляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого паратиреоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повышение уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих веществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающему уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборота костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность. Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным кругооборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратиреоидным гормоном потому, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на метаболизм кальция исчезает.

Многие стороны действия тиазидов у здоровых лиц и больных с гиперпаратиреозом остаются неясными. Хроническое введение тиазидов приводит к уменьшению экскреции кальция с мочой. При гипопаратиреозе это нельзя объяснить усилением биологического действия ПТГ. В то же время эти соединения отчетливо усиливают реакцию костей и почечных канальцев на ПТГ. Гипокальциурический эффект тиазидов отражает, по-видимому, усиленную реабсорбцию натрия и кальция в почечных канальцах в ответ на снижение содержания натрия и более выражены у лиц с сохраненной секрецией паратиреоидного гормона, будь то нормальной или повышенной. Тем не менее заметной гипокальциурический эффект у больных с гипопаратиреозом, получающих высокие дозы витамина D или пероральные добавки кальция, оправдывает применение тиазидов в качестве дополнительного средства лечения таких больных.

Интоксикация витамином А. Иногда, хотя и редко, причиной гиперкальциемии служит интоксикация витамином А. Большинство таких случаев — это результат экспериментов с пищевыми добавками. При приеме 50 000—100 000 ЕД витамина А в сутки (что в 10—20 раз выше суточных потребностей) содержание кальция может возрастать до 12— 14 мг/100 мл (120—140 мг/л). У больных возникают типичные проявления тяжелой гиперкальциемии — утомляемость и анорексия. Появляются также сильные боли в мышцах и иногда разлитые боли в костях. Предполагают, что избыток витамина А усиливает резорбцию костей.

Диагноз можно установить по анамнезу и путем повторных определений содержания витамина А в сыворотке, который может в несколько раз превышать норму. При рентгеноскопии скелета иногда обнаруживают периостальные кальцификаты, особенно в верхних конечностях. Отмена витамина обычно сопровождается быстрым исчезновением гиперкальциемии и изменений скелета. Как и при интоксикации витамином D, введение в 100 мг в сутки гидрокортизона или его эквивалента приводит к быстрой нормализации уровня кальция в сыворотке крови.

Гиперкальциемия, связанная с почечной недостаточностью

Тяжелый вторичный гиперпаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз — это состояние, при котором избыточная продукция ПТГ обусловливается частичной резистентностью к метаболическим эффектам гормона. Околощитовидные железы увеличиваются и секретируют повышенное количество ПТГ потому, что из-за резистентности к нормальному содержанию гормона развивается гипокальциемия, которая в свою очередь служит стимулом к гиперплазии околощитовидных желез. Это представление основано на результатах экспериментов на животных (в условиях экспериментальной почечной недостаточности с задержкой фосфата) и наблюдений за больными, получающими дифосфонаты, которые остро блокируют резорбтивную реакцию кости. Последствия этих сдвигов проиллюстрированы на рис. 336-1, а и б. При оценке секреторного резерва околощитовидных желез путем намеренного снижения уровня кальция в кровь степень повышения концентрации ПТГ на каждый мг/100 мл падения кальция плазмы в условиях гиперплазии околощитовидных желез оказывается большей, чем при нормальных железах. Поэтому при любой данной концентрации кальция уровень гормона выше, чем в норме. Поскольку при любом повышении концентрации кальция в крови какая-то часть секреции ПТГ каждой отдельной паратиреоидной клеткой сохраняется, более крупные железы (больше клеток) обеспечивают выброс большего количества гормона на гиперкальциемическом отрезке кривой доза—реакция.

Вторичный гиперпаратиреоз развивается у больных с почечной недостаточностью, остеомаляцией (дефицит витамина D) и псевдогипопаратиреозом (снижение реакции на ПТГ на уровне рецепторов). Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза при этих состояниях различны. Однако общей причиной вторичного гиперпаратиреоза остается гипокальциемия. Первичный и вторичный гиперпаратиреоз различаются тем, что в первом случае увеличение околощитовидных желез (вероятно, необратимое) происходит автономно, а во втором — как адаптивная реакция (вероятно, обратимая). Действительно, после лечения дифосфонатом наблюдается нормализация секреции ПТГ, сопровождающаяся, по-видимому, уменьшением массы околощитовидных желез до нормы (см. рис. 336-1, б).

Начальная тенденция к гипокальциемии при прогрессирующей патологии почек объясняется, очевидно, двумя причинами: задержкой фосфата из-за снижения способности почек экскретировать его и снижением концентрации 1,25(OH)2D, которое сопровождает прогрессирующее поражение почек. Эти два механизма обусловливают снижение чувствительности костной ткани к ПТГ. Дефицит 1,25(OH)2D ограничивает также всасывание кальция из кишечника, которое и без того при уремии нарушено. Конечные патофизиологические последствия хронической почечной недостаточности складываются из разнонаправленных эффектов стимулов к гиперплазии околощитовидных желез и факторов, модифицируемых чувствительность органов-мишеней (костей, кишечника и сохранившихся почечных канальцев) к паратиреоидному гормону. Развитие вторичного гиперпаратиреоза должно отражать нарушение баланса между повышенной скоростью секреции ПТГ из-за гиперплазии околощитовидных желез и восстановлением нормальной чувствительности к периферическому действию гормона. У небольшого числа больных с тяжелым вторичным гиперпаратиреозом развиваются гиперкальциемия и гиперфосфатемия вследствие острого усиления костной резорбции; гиперсекреция ПТГ «перевешивает» степень резистентности к гормональному эффекту.

Кроме гиперкальциемии и гиперфосфатемии, у больных могут появляться боли в костях, эктопическая кальцификация и зуд. Поражение костей при вторичном гиперпаратиреозе и почечной недостаточности обычно называют почечной остеодистрофией. Иногда наблюдаются сопутствующая остеомаляция (недостаточность витамина D) и кистозно-фиброзный остеит (чрезмерный эффект ПТГ). Действительно, кистозно-фиброзный остеит при нелеченой почечной недостаточности встречается в настоящее время чаще, чем при первичном гиперпаратиреозе.

Разумное консервативное лечение, направленное на снижение повышенного уровня фосфата в крови путем ограничения его потребления с пищей в сочетании с применением невсасывающихся антацидов и осторожным выборочным добавлением витамина D (в виде кальцитриола по 0,25—2 мкг в сутки), может привести к смягчению тяжелого вторичного гиперпаратиреоза. Несколько парадоксальный факт заключается в том, что уровни кальция и фосфата в сыворотке могут нормализоваться, несмотря на введение повышенных количеств метаболита витамина D и кальциевые добавки. Как показано на рис. 336-1, б, предположительно происходит инволюция околощитовидных желез с уменьшением клеточной массы, вследствие чего усиленный секреторный ответ возвращается к норме. Уровень ПТГ при любой данной концентрации кальция в крови становится более адекватным, и чрезмерное его действие прекращается.

Интоксикация алюминием. Интоксикация алюминием встречается среди больных, находящихся на хроническом диализе, и проявляется острой деменцией, не поддающейся лечению тяжелой остеомаляцией, болями в костях, множественными незаживающими переломами, особенно ребер и тазовых костей, и проксимальной миопатией. При лечении этих больных так же, как лиц с почечной остеодистрофией и почечной недостаточностью (введение витамина D или кальцитриола) развивается гиперкальциемия. Острая гиперкальциемия под действием витамина D возникает, очевидно, из-за изменения реактивности скелета. В участках минерализации остеоида появляется алюминий и активность остеобластов значительно снижается. Полагают, что у таких больных отсутствует способность включать в костную ткань повышенное количество кальция крови. Профилактика сводится к удалению избытка алюминия при диализе. Лечение предусматривает мобилизацию алюминия путем использования хелирующего агента—дефероксамина. Алюминий выводится из костей и, будучи прочно связанным с хелирующим агентом, может быть удален с помощью диализа. После ликвидации алюминиевого токсикоза у больных иногда отмечаются типичные признаки почечной остеодистрофии и вторичного гиперпаратиреоза. Если описанный синдром остается недиагностированным, развивается инвалидность из-за поражения костей, причем прогрессирующие переломы или гиперкальциемия, связанная с ошибочным назначением витамина D, может привести к смерти.

Молочно-щелочной синдром. Клинические проявления молочно-щелочного синдрома различны: острые, подострые и хронические, и характеризуются гиперкальциемией, алкалозом и почечной недостаточностью. Синдром обусловливается избыточным потреблением кальция и всасывающихся антацидов, например молока или соды. После появления таких противоязвенных средств, как невсасывающиеся антациды и антагонисты Н-2-рецепторов (циметидин и ранитидин), это нарушение встречается реже.

В патогенезе заболевания существенную роль играет индивидуальная восприимчивость, так как у многих больных, принимающих карбонат кальция, этот синдром не развивается. Одна из важных переменных — это фракционное всасывание кальция как функция его потребления. У некоторых лиц всасывается значительное количество потребляемого кальция, даже если в сутки в организм попадает около 2 г элементарного кальция и выше, т. е. не наблюдается снижения его всасывания при высоком потреблении, как это имеет место у большинства здоровых лиц. Возникающая в таких случаях легкая гиперкальциемия после еды может иметь основное значение в генезе алкалоза. У большинства людей после приема больших количеств не содержащих кальций щелочей, таких как бикарбонат натрия, алкалоз не развивается. Однако на фоне гиперкальциемии наблюдаются легкое повышение экскреции натрия и некоторое уменьшение общего количества воды в организме. Этот феномен в сочетании, вероятно, с некоторым снижением эндогенной секреции ПТГ должен был бы приводить к повышению реабсорбции бикарбоната. Задержка же бикарбоната на фоне продолжающегося потребления карбоната кальция приводила бы к развитию алкалоза. Сам по себе алкалоз сопровождается избирательным повышением реабсорбции кальция в дистальных отделах нефрона, что усиливает гиперкальциемию. Таким образом формируется цикл: легкая гиперкальциемия ? задержка бикарбоната ??алкалоз ? задержка кальция почками ? тяжелая гиперкальциемия. В результате степень гиперкальциемии и алкалоза нарастает до тех пор, пока продолжается прием кальция и всасываемых щелочей.

Острые гиперкальциемия и алкалоз, развивающиеся через несколько дней после начала потребления кальция и щелочей (острый молочно-щелочной синдром), проявляются слабостью, миалгией, раздражительностью и апатией. После прекращения приема кальция и щелочей нарушения функции почек, включая снижение их способности концентрировать мочу, дисфункция канальцев, а также гиперкальциемия и алкалоз быстро исчезают.

Запущенный молочно-щелочной синдром, иногда называемый синдромом Бернетта, представляет собой результат длительного потребления кальция и щелочей. Тяжелая гиперкальциемия, необратимая почечная недостаточность и задержка фосфата могут сопровождаться эктопической кальцификацией. При уменьшении приема кальция и щелочей наблюдается некоторое улучшение, но до внедрения методики диализа почечная недостаточность приводила к смерти. Существует также интермиттирующая, или подострая, форма синдрома, при которой отмена избыточного потребления кальция и щелочей обеспечивает нормализацию функции почек через несколько недель.

Дифференциальная диагностика: специальные тесты

Дифференциальную диагностику гиперкальциемических состояний лучше всего обеспечивают клинические критерии (рис. 336-2 и табл. 336-3). Лабораторные тесты, если одновременно производить не один, а несколько, приносят пользу, но каждый из них в отдельности обладает недостаточной чувствительностью и/или специфичностью. Правильной диагностике особенно помогает учет наличия или отсутствия симптомов, а также длительности заболевания. У больных с бессимптомной гиперкальциемией (если не считать широко распространенных среди населения утомляемости и депрессии) более чем в 90% случаев имеется первичный гиперпаратиреоз. Если гиперкальциемия связана с раком, то, как правило, имеется онкологическая симптоматика. Все другие причины, кроме гиперпаратиреоза и рака, определяют не более 10% случаев гиперкальциемии, причем некоторые непаратиреоидные причины имеют специфические проявления, например почечная недостаточность, признаки и симптомы которой выявляются уже при первом обычном лабораторном исследовании.

Вторым важнейшим клиническим ориентиром служит длительность состояния. Если гиперкальциемия существует более года, то из числа ее причин можно исключить злокачественную опухоль. Отличительной особенностью гиперкальциемии, связанной со злокачественным ростом, является быстрота течения, в силу чего признаки и симптомы имеющейся опухоли появляются в пределах месяцев после первого обнаружения гиперкальциемии. У больных с хронической гиперкальциемией наиболее вероятен диагноз гиперпаратиреоза. Другие заболевания (например, саркоидоз) лишь в редких случаях бывают причиной хронической гиперкальциемии. Тщательный опрос относительно особенностей диеты и принимаемых лекарств часто позволяет с легкостью выявить интоксикацию витамина D или А или прием тиазидов.

Хотя клинические данные способствуют установлению правильного диагноза причин гиперкальциемии, диагностической ценностью обладают и соответствующие лабораторные тесты. Теоретически отличить гиперпаратиреоз от всех других причин гиперкальциемии можно путем радиоиммунологического определения ПТГ; при гиперпаратиреозе уровень иПТГ должен быть повышенным, несмотря на гиперкальциемию, а у больных с опухолевой гиперкальциемией и другими ее причинами (кроме связанных с первичным гиперпаратиреозом, таких как литиевая гиперкальциемия и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) он должен быть ниже нормы или даже не поддаваться определению. Следовало бы ожидать повышения уровня 1,25(OH)2D при первичном гиперпаратиреозе (как следствие увеличения содержания ПТГ), а также при интоксикации витамином D и саркоидозе. При других состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, уровень 1,25(OH)2D должен был бы быть сниженным или в лучшем случае нормальным. Однако столь четкие различия лабораторных показателей при дифференциальной диагностике гиперкальциемии не являются правилом.

Как отмечалось в гл. 335, присутствующий в крови иПТГ гетерогенен. Поэтому с помощью разных методов не всегда определяется одно и то же вещество. Это зависит от участка молекулы, распознаваемого разными антисыворотками к гормону. Действительно, при почечной недостаточности может возрастать концентрация фрагментов ПТГ, что не означает соответствующего повышения уровня биологически активного интактного гормона.

Рис. 336-2. Схематическое изображение результатов одновременного определения уровня иммунореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и кальция в сыворотке у здоровых людей (Н), больных с опухолевой гиперкальциемией (ОГ), гипопаратиреозом (ГП), псевдогипопаратиреозом (ПГП), хронической почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом (ХПН) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ).

Указаны пределы колебаний показателей, типичные для больных каждой группы. Следует обратить внимание на взаимопроникновение разных областей и разрывы в оси ординат (см. текст).

Как показано на рис. 336-2, результаты радиоиммунологического определения ПТГ в клинике легче всего интерпретировать с помощью ковариантного анализа [(иПТГ)•(Са2+)], помещая на графике уровни иПТГ (определяемые конкретным методом) у каждого больного против одновременно фиксируемой концентрации кальция с последующим сравнением индивидуальных результатов теста с оценкой клинических коррелятов. При таком графическом изображении прямоугольная область охватывает показатели, выявленные у многих здоровых (контрольных) лиц; по бокам эта область ограничивается верхними и нижними пределами колебаний уровня кальция в сыворотке, а снизу и сверху — нижним пределом чувствительности использованного метода и максимальной концентрацией иПТГ в норме.

Если при хирургически доказанном гиперпаратиреозе концентрация иПТГ оказывается ниже верхней границы нормы, то (особенно при совпадении результатов нескольких

Таблица 336-3. Дифференциальная диагностика гиперкальциемии: клинические критерии

1 В скобках показаны редко наблюдаемые при данном заболевании сдвиги. 2 Данные об уровне циклического АМФ при злокачественных опухолях сильно варьируют

(?, ?, ?) независимо от системной или локальной опосредованности костной резорбции, и даже наличия или отсутствия гиперкальциемии.

Обозначения: Фн — неорганический фосфат, иПТГ — иммунореактивный паратиреоидный гормон, НцАМФ — нефрогенный циклический АМФ, МРФ — максимальная реабсорбция фосфата в почечных канальцах, СКФ — скорость клубочковой фильтрации. повторных определений) ее следует все же считать повышенной, так как в условиях нормальной чувствительности околощитовидных желез к гиперкальциемии иПТГ вообще не должен был бы определяться. Показатели, характерные для больных с различными видами гиперкальциемии, иногда перекрывают друг друга и особенно норму. С помощью некоторых методов при опухолевой гипергликемии обнаруживаются более высокие уровни ПТГ, чем показанные на рис. 336-2.

Методы, основанные на распознавании исключительно концевой части молекулы, позволяют обойти трудности, возникающие при определении 4фагментов. Однако, как правило, все радиоиммунологические методы определения ПТГ должны «работать» вблизи пределов определимости, чтобы охватить все цифры, обнаруживаемые у здоровых лиц. В таких условиях на результатах определения может сказываться влияние присутствующих в плазме факторов, особенно при почечной недостаточности и злокачественных заболеваниях. Именно это, по-видимому, объясняет многие ложноположительные и ложноотрицательные результаты. При определении 1,25(ОН)2D также можно столкнуться с методическими трудностями.

У некоторых больных с хирургически доказанным гиперпаратиреозом концентрации ПТГ находятся на верхней границе нормы (ложноотрицательные результаты иммунологических определений) (см. рис. 336-2). Концентрация гормона у больных с опухолевой гиперкальциемией, по данным большинства методов, нормальна или даже несколько повышена (ложноположительные результаты). Однако при той же степени повышения уровня кальция содержание иПТГ у них ниже, чем у больных с гиперпаратиреозом. Следовательно, чем тяжелее гиперкальциемия, тем большее значение приобретает иммунологическое определение паратиреоидного гормона для разграничения первичного гиперпаратиреоза и опухолевой гиперкальциемии. У таких больных уровни 1,25(OH)2D нормальны или снижены, что также отличает их от большинства больных с первичным гиперпаратиреозом, у которых они повышены.

При хронической почечной недостаточности содержание ПТГ повышено. Отчасти это отражает накопление фрагментов гормона вследствие почечной недостаточности, а не истинную гиперсекрецию околощитовидных желез, но отчасти определяется истинным вторичным гиперпаратиреозом. У больных с саркоидозом уровни иПТГ понижены или не поддаются определению. Для многих других причин гиперкальциемии, не связанной с паратиреоидным гормоном (см. табл. 336-1), данные систематических радиоиммунологических определений ПТГ отсутствуют. В основном это объясняется редкостью соответствующих заболеваний.

Таким образом, уровни иПТГ повышены более чем у 90% больных с гиперкальциемией, связанной с функцией околощитовидных желез; нормальны или умеренно повышены при опухолевой гиперкальциемии; повышены в разной степени (и поэтому, как правило, неинформативны) при гиперкальциемии, связанной с почечной недостаточностью: и нормальны или ниже пределов чувствительности метода при гиперкальциемии, связанной с витамином D и высоким кругооборотом костной ткани (хотя данные в отношении последних групп скудны).

Определение уровня нефрогенного циклического АМФ имеет ограниченное значение для разграничения двух основных причин гиперкальциемии — первичного гиперпаратиреоза и злокачественных новообразований. Высокое содержание нефрогенного циклического АМФ встречается у некоторых больных с опухолевой гиперкальциемией и практически у всех больных с первичным гиперпаратиреозом. Для подтверждения диагноза конкретного заболевания применяют и некоторые другие лабораторные тесты.

В табл. 336-3 суммированы лабораторные данные, характерные для первичного гиперпаратиреоза, злокачественных заболеваний с локальной деструкцией костной ткани (остеолитические метастазы) и опухолевой гиперкальциемии, связанной с выделением гуморальных факторов (псевдогиперпаратиреоз). Анализ приведенных данных в отношении иПТГ и 1,25(OH)2D показывает, что эти показатели не всегда позволяют четко отличить первичный гиперпаратиреоз от опухолевой гиперкальциемии. Однако в среднем содержание иПТГ при первичном гиперпаратиреозе повышено, а при опухолевой гиперкальциемии нормально; такие же результаты характерны и для содержания 1,25(OH)2D.

В отношении дифференциальной диагностики гиперкальциемии можно дать ряд рекомендаций. Если гиперкальциемия сопровождает какое-либо явное клиническое состояние, о котором известно, что оно вызывает это осложнение (см. табл. 336-1), то резонно предполагать, что именно это состояние служит причиной гиперкальциемии. При необходимости гиперкальциемию можно корригировать вначале общими мероприятиями, а подозреваемое заболевание лечить специфическими средствами. Если гиперкальциемия исчезает в ответ на специфическую терапию (как, например, при хирургическом лечении гиперпаратиреоза или уменьшении чрезмерного потребления жирорастворимых витаминов или щелочей и кальция в случае интоксикации витамином D или молочно-щелочном синдроме соответственно), то не нужно искать другие причины гиперкальциемии. Если специфическое лечение не приводит к исчезновению гиперкальциемии, следует искать другие причины, такие как первичный гиперпаратиреоз. Могут иметь место признаки злокачественного процесса, и с самого начала обследование должно быть сосредоточено на его выявлении.

Когда диагностические указания отсутствуют либо из-за бессимптомности случая, либо потому, что хроническое заболевание затушевывает симптомы и признаки, которые могли бы указывать на наличие опухоли, можно руководствоваться следующим. Если у больного нет симптомов и если гиперкальциемия имеет хронический характер, ее причиной почти наверняка служит гиперпаратиреоз. Если наряду с типичными проявлениями гиперпаратиреоза, описанными выше, при нескольких случайных определениях иПТГ обнаруживают повышенный его уровень, вряд ли необходимы какие-либо дополнительные исследования. Гиперпаратиреоз можно подтвердить только после того, как хирургическое удаление аномальной паратиреоидной ткани приведет к исчезновению гиперкальциемии. Больных же с бессимптомной гиперкальциемией, у которых на основании повышения концентраций иПТГ предполагают этот диагноз, можно просто наблюдать, как описано выше, или рекомендовать им операцию с достаточной уверенностью в успехе. Если у таких больных семейный анамнез свидетельствует о наличии других эндокринных расстройств, следует провести более тщательное обследование как самого больного, так и членов его семьи в поисках множественной эндокринной неоплазии.

Если у больного отсутствует четкая симптоматика и имеется очень короткий анамнез или вообще нет указаний на длительность существования гиперкальциемии, искать скрытую злокачественную опухоль необходимо более тщательно, чем при хронической гиперкальциемии. Даже в случае убедительного повышения уровня иПТГ у такого больного с отсутствием симптомов целесообразно, по-видимому, определить у него и содержания 1,25(OH)2D и при меньшей уверенности в диагнозе первичного гиперпаратиреоза продолжать наблюдение.

При наличии у больных общих симптомов и/или отсутствии повышения уровня иПТГ следует очень тщательно искать злокачественную опухоль, производя рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию грудной клетки и живота и сканирование скелета. Необходимо также обращать внимание на возможные признаки гематологических нарушений, такие как анемию, повышение содержание глобулинов в плазме и изменения иммуноэлектрофореграммы сыворотки; у больных с множественной миеломой результаты сканирования костей могут быть отрицательными. В отсутствие каких-либо признаков опухоли у больного может иметь место гиперпаратиреоз с сомнительным повышением уровня иПТГ, и со временем диагноз гиперпаратиреоза может стать более отчетливым.

Наконец, если у больного имеется бессимптомная хроническая гиперкальциемия, но уровень иПТГ не повышен, целесообразно направить поиски на другое хроническое заболевание, которое вызывает гиперкальциемию, но может иметь нетипичные проявления (например, скрытый саркоидоз).

Консервативное лечение при гиперкальциемии

Как правило, гиперкальциемию удается снять быстро. У большинства больных концентрацию кальция в сыворотке можно снизить на 3—9 мг/100 мл (30—90 мг/л) за 24—48 ч, что достаточно для ликвидации острых симптомов, предотвращения летального исхода от гиперкальциемического криза и выигрыша времени для проведения диагностических мероприятий. Однако хроническое консервативное лечение при гиперкальциемии обычно малоэффективно, если только не излечено основное заболевание, так как имеющиеся средства недоступны или токсичны.

Гиперкальциемия развивается потому, что из скелета высвобождается чрезмерное количество кальция, возрастает всасывание кальция в кишечнике или почки выводят недостаточное его количество. Выяснение патогенеза в каждом конкретном случае помогает планировать лечение. Например, гиперкальциемия у больных с остеолитическими метастазами или при острой иммобилизации обусловлена главным образом чрезмерным высвобождением кальция из скелета, и поэтому ограничение потребления кальция с пищей будет влиять на нее лишь в минимальной степени. С другой стороны, у больных с повышенной чувствительностью к витамину D или интоксикацией этим витамином резко усилено всасывание кальция в кишечнике, и в этих случаях ограничение кальция в диете окажется эф4эективным. Ослабление функции почек или уменьшение объема внеклеточной жидкости снижает экскрецию кальция с мочой. Если при этом имеются другие нарушения, такие как усиленный распад костной ткани, разовьется гиперкальциемия. Это может наблюдаться, например, в случае дегидратации у больных-с усиленной резорбцией костной ткани. В таких условиях регидратация может привести к быстрому исчезновению гиперкальциемии, несмотря даже на сохранение чрезмерной резорбции костей и повышенной экскреции кальция.

Гидратация, повышенный прием солей, легкий и форсированный диурез. Основой лечебных мероприятий является восстановление нормальной гидратации. У многих больных с гиперкальциемией происходит обезвоживание организма из-за рвоты, отказа от приема пищи и воды или вызываемого гиперкальциемией нарушения способности почек концентрировать мочу. Возникающее в результате падение скорости клубочковой фильтрации сопровождается дополнительным снижением клиренса натрия и кальция в почечных канальцах. Восстановление нормального объема внеклеточной жидкости корригирует эти сдвиги и увеличивает экскрецию кальция с мочой на 100—300 мг (2,5— 7,5 ммоль) в сутки. Усиление экскреции натрия с мочой до 400—500 мэкв в сутки увеличивает экскрецию кальция даже в большей степени, чем простая регидратация. Наконец, после полной реализации эффекта простого восполнения жидкости можно вводить солевой раствор или дважды в день давать обычные дозы фуросемида или этакриновой кислоты, чтобы ингибировать механизм канальцевой реабсорбции кальция (если только диуретики не будут вызывать обезвоживание). Сочетанное применение таких средств может привести к повышению экскреции кальция с мочой до 400 мг в сутки и выше у большинства больных с гиперкальциемией. Поскольку это составляет значительную долю общего пула обменивающегося кальция, его концентрация в сыворотке обычно падает на 1—3 мг/100 мл (10— 30 мг/л, 0,25—0,75 ммоль/л) за сутки. Сочетание приема жидкости (внутрь), натрия и фуросемида или этакриновой кислоты можно рекомендовать и для длительного амбулаторного лечения, используя при необходимости таблетки хлорида натрия. Необходимо контролировать концентрации калия и магния при длительном лечении и не допускать их снижения; потенциальным осложнением такой терапии являются кальциевые камни в почках.

В угрожающих жизни ситуациях это лечение можно проводить более интенсивно, давая по 6 л изотонического солевого раствора (900 мэкв натрия) в сутки плюс 4)уросемид в дозах до 100 мг каждые 1—2 ч или этакриновую кислоту в дозах до 40 мг каждые 1—2 ч. Экскреция кальция с мочой может превышать 1000 мг (25 ммоль) в сутки, а уровень кальция в сыворотке снижаться на 4 мг/100 мл (40 мг/л) и более за 24 ч. При этом неизбежны тяжелые потери калия и магния, которые необходимо восполнять. Может развиться и отек легких. Потенциальных осложнений удается избежать путем тщательного наблюдения за центральным венозным давлением и уровнем электролитов в плазме или моче. После 1 -го дня обычно приходится вводить в мочевой пузырь катетер, чтобы дать больному возможность спать.

Пликамицин. Эффективным средством быстрой ликвидации гиперкальциемии является пликамицин (Plicamycin), [митрамицин (Mithramycin)], который ингибирует резорбцию костей. Пликамицин нужно вводить внутривенно либо одномоментно, либо путем медленной инфузии. Обычная доза — 25 мкг/кг массы тела. У некоторых больных эффект при хроническом лечении может быть достигнут введением 10 мкг/кг 1 и 2 раза в неделю. Терапию пликамицином не следует повторять, пока не рецидивировала гиперкальциемия, так как токсичность этого средства зависит от частоты его введения и общей дозы.

При повторных введениях необходима большая осторожность. Главные побочные эффекты включают тромбоцитопению, некроз клеток печени с повышением уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) и снижение содержания факторов свертывания крови, что приводит к новым кровотечениям, кровоподтекам и кровоточивости десен. Могут иметь место азотемия, протеинурия и гипокальциемия. Иногда развиваются гипофосфатемия и гипокалиемия, а также тошнота, рвота, стоматит и отек лица. Токсичность редко проявляется при использовании одной или двух доз вещества, и ее можно свести к минимуму, вводя по одной дозе только при рецидиве гиперкальциемии. Все токсические эффекты, кроме кровоточивости, обычно исчезают после отмены препарата.

Другие средства. Фармакологические дозы глюкокортикоидов (например, 40—200 мг преднизона в сутки дробно) повышают экскрецию кальция с мочой и снижают его всасывание в кишечнике, но обусловливают также отрицательный баланс кальция в скелете. У здоровых лиц и больных с первичным гиперпаратиреозом концентрация кальция в сыворотке под влиянием глюкокортикоидов не изменяется. Однако при гиперкальциемии, связанной с некоторыми остеолитическими злокачественными процессами, эти вещества могут быть эффективными в силу своего противоопухолевого действия. К злокачественным заболеваниям, при которых гиперкальциемия реагирует на глюкокортикоиды, относятся гематологические неоплазмы, такие как множественная миелома, лейкоз, болезнь Ходжкина и другие.лимфомы; иногда это наблюдается и при раке молочной железы, по крайней мере на его ранних стадиях. Глюкокортикоиды эффективны в коррекции гиперкальциемии, связанной с интоксикацией витамином D или повышенной чувствительностью к нему при саркоидозе. Механизм их действия в последних случаях неясен. Во всех перечисленных ситуациях гипокальциемический эффект развивается в течение нескольких дней, и обычная дозировка глюкокортикоидов составляет 40—100 мг преднизона (или его эквивалента) за 4 приема в день. В ряде случаев могут возникать побочные эффекты хронической глюкокортикоидной терапии.

У некоторых больных со злокачественными опухолями без непосредственного метастазирования в кости гуморальным медиатором усиленного разрушения костей может быть один из простагландинов серии Е. Поскольку индометацин и ацетилсалициловая кислота блокируют синтез простагландинов, эти лекарственные вещества иногда снимают гиперкальциемию у таких больных. Аналитические методы определения избытка простагландинов малодоступны, и проверка лечением — принятый способ диагностики. Индометацин в дозе 25 мг каждые 6 ч или ацетилсалициловая, кислота в дозах, повышающих уровень салицилатов в сыворотке до 20—30 мг/100 мл (200—300 мг/л), как правило, снижают концентрацию кальция в сыворотке за несколько дней в том случае, если причиной гиперкальциемии действительно является избыток простагландинов.

Гиперкальциемия, осложняющая тяжелую почечную недостаточность, с трудом поддается коррекции; лечением выбора у таких больных часто оказывается диализ. С помощью перитонеального диализа можно за 24—48 ч удалить 500—2000 мг кальция (12,5—50 ммоль) и снизить его концентрацию в сыворотке на 3—12 мг/100 мл (30—120 мг/л, 0,75—3 ммоль/л), если для диализа используют бескальциевую жидкость. Во время диализа теряются большие количества фосфата, и концентрация неорганического фосфата в сыворотке обычно снижается, что усиливает гиперкальциемию. Поэтому после диализа нужно определить концентрацию фосфата в сыворотке и в случае необходимости добавлять фосфат к диете или к растворам для диализа.

Кальцитонин уже через несколько минут после его внутривенного введения снижает поступление в кровь кальция, фосфата и гидроксипролина из костей. Последующее изменение содержания кальция и фосфора в сыворотке зависит от исходной степени резорбции костей: наибольшее снижение концентрации кальция отмечается у лиц с более быстрым кругооборотом костной ткани. Под влиянием кальцитонина увеличивается также почечный клиренс кальция, фосфора и натрия. Наиболее впечатляющие результаты наблюдаются у больных с гиперкальциемией на почве иммобилизации, тиреотоксикоза или интоксикации витамином D, т. е. при ситуациях, характеризующих высокой скоростью кругооборота костной ткани. Удивительно, что кальцитонин менее эффективен, чем фосфат или пликамицин у больных с опухолевой гиперкальциемией или гиперпаратиреозом, при которых кругооборот костной ткани повышен. Через 12—24 ч высокодозовой терапии кальцитонином или через несколько дней непрерывного его введения у человека и животных обязательно проявляется «ускользание» из-под действия гормона. Механизм этого ускользания неизвестен; имеются данные, что сочетанное введение глюкокортикоидов и кальцитонина предотвращает «ускользание». Эти многообещающие наблюдения оправдывают дальнейшую работу по применению кальцитонина, так как он обладает минимальной токсичностью. Кальцитонин эффективен при внутривенном, внутримышечном и подкожном введении; его применяют в дозах 25—50 ЕД каждые 6—8 ч. Обычно используют лососевый кальцитонин.

Фосфат. У больных с первичным гиперпаратиреозом часто наблюдаются гипофосфатемию. Гиперкальциемия вследствие других причин также может осложняться гипофосфатемией. При этом снижается скорость захвата кальция костной тканью, увеличивается всасывание кальция в кишечнике и прямо или косвенно стимулируется деструкция костей, в результате чего гиперкальциемия усиливается. При коррекции гипофосфатемии концентрация кальция в сыворотке снижается. Обычно применяют по 1—1,5 г фосфатного фосфора в сутки в течение нескольких дней. Дозу делят на 4 приема, чтобы свести к минимуму возможность развития гиперфосфатемии. У некоторых больных такую терапию осуществляют в течение длительного времени. Общепринято (но не доказано), что, если при фосфатной терапии неорганического фосфата в сыворотке концентрация лишь восстанавливается до нормы, а не повышается сверх нормальных значений, явления токсичности не возникают.

При возрастании концентрации неорганического фосфата в сыворотке выше нормы уровень кальция продолжает снижаться. Внутривенное введение фосфата — один из наиболее быстрых и эффективных способов лечения при тяжелой гиперкальциемии. Внутривенное введение фосфатного фосфора в дозе 1500 мг или более за 6—8 ч приводит к быстрому снижению содержания кальция в сыворотке на 2—10 мг/100 мл (20—100 мг/л) улиц с исходно нормальной концентрацией неорганического фосфата в сыворотке. Однако этот способ лечения следует применять лишь в самых крайних случаях по двум причинам. Во-первых, при передозировке фосфата может развиться смертельная гипокальциемия; при внутривенном введении фосфата необходимо часто определять уровень кальция в сыворотке. Во-вторых, в отличие от хлорида натрия фосфат натрия не выводит кальций из организма. Больше того, содержание кальция в моче, как правило, снижается, а в кале либо снижается, либо не меняется. Уменьшение уровня кальция в сыворотке отражает его перераспределение в организме. Отток кальция из крови быстро возрастает, тогда как его поступление в кровь не меняется, что указывает на отложение кальциево-фосфатной соли. У больных, получающих пероральную или внутривенную фосфатную терапию по поводу гиперкальциемии, отмечаются кальциевые преципитаты в костях, а также метастатическая кальцификация. Действительно, гиперфосфатемия может вызывать метастатическую кальцификацию у животных даже с нормокальциемией. Таким образом, внутривенное введение фосфата оправдано лишь в случаях крайней необходимости.

В продаже имеется неорганический фосфат для перорального применения в виде раствора, порошка или капсул и для внутривенного введения в виде раствора. Важно рассчитывать дозу с единицах фосфатного фосфора (табл. 336-4).

Резюме. В табл. 336-5 приведены различные способы лечения при гиперкальциемии. Выбор зависит от основного заболевания, тяжести гиперкальциемии, содержания неорганического фосфата в сыворотке крови и функции почек, печени и костного мозга больного. При легкой гиперкальциемии [12 мг/100 мл (120 мг/л) или 3 ммоль/л] назначают гидратацию, хлорид натрия и небольшие дозы фуросемида или этакриновой кислоты. В случае тяжелой гиперкальциемии [15 мг/100 мл (150 мг/л) или 3,75 ммоль/л] требуется быстрая коррекция. Интенсивный натрий-кальциевый диурез, вызываемый большими дозами фуросемида и этакриновой кислоты, действует быстро, но к нему следует прибегать лишь при возможности соответствующего наблюдения за больным и хорошей функции сердца. Средством выбора нередко является пликамицин, к преимуществам которого относятся эффективность и простота применения; основное противопоказание связано с его потенциальной токсичностью. Препятствием для его применения могут служить заболевания почек, печени или костного мозга.

Таблица 336-4. Имеющиеся в продаже фосфатные препараты

Из Neer и Potts (с разрешения).

Поскольку длительная внутривенная терапия, как правило, затруднительна, а при долговременном применении пликамицина возрастает вероятность его токсических эффектов, определенную роль в хроническом лечении больных с гиперкальциемией приобретает пероральная фосфатная терапия. Фосфат ни в коем случае нельзя добавлять при наличии гиперфосфатемии. При усиленном всасывании кальция в кишечнике следует резко ограничить его потребление с диетой. Глюкокортикоиды и ингибиторы синтеза простагландинов, даже когда они эффективны при определенных заболеваниях, действуют медленно (в течение нескольких дней) и не должны применяться в качестве единственного средства при угрожающей жизни гиперкальциемии. Диализ следует применять лишь при гиперкальциемии, осложняющей острую или хроническую почечную недостаточность.

Единственно удовлетворительная тактика хронического лечения заключается в сочетании ограничения кальция в диете, введение хлорида натрия с фуросемидом и этакриновой кислотой (или без них) и приема умеренных доз фосфата внутрь (у больного нужно поддерживать нормофосфатемию). Более эффективные меры (пликамицин, глюкокортикоиды, высокие дозы фосфата внутрь) при хроническом применении чреваты высокой токсичностью. Не исключено использование кальцитонина в сочетании с глюкокортикоидами, но здесь необходим больший опыт.

Гипокальциемия

Патофизиология гипокальциемии: патогенетическая классификация

Хроническая гипокальциемия встречается реже, чем гиперкальциемия; к ее причинам относятся хроническая почечная недостаточность, врожденный и приобретенный гипопаратиреоз, а также гипомагниемия. Транзиторная гипокальциемия может развиваться при таких тяжелых состояниях, как бурный сепсис, ожоги и острая почечная недостаточность, или после переливания больших количеств цитратной крови. Во многих

Таблица 336-5. Способы лечения при гиперкальциемии

Таблица 336-6. Функциональная классификация гипокальциемии (за исключением неонатальных состоянии)

I. Отсутствие ПТГ

А. Врожденный гипопаратиреоз Б. Приобретенный гипопаратиреоз В.Гипомагниемия

II. Неэффективность ПТГ

А. Хроническая почечная недостаточность Б. Дефицит активного витамина D

1. Недостаточность в диете и недостаточность солнечного освещения

2. Нарушение метаболизма:

Противосудорожная терапия Витамин D-зависнмый рахит I типа В. Неэффективность активного витамина D

1. Нарушение всасывания в кишечнике

2. Витамин D-зависимый рахит II типа Г. Псевдогипопаратиреоз

III. Преодоление эффекта ПТГ

А. Тяжелая острая гиперфосфатемия

1. Лизис опухоли

2. Острая почечная недостаточность

3.Рабдомиолиз Б. Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии

случаях, однако, гипокальциемия скорее кажущаяся, чем реальная. Хотя концентрацию кальция ниже 8,5 мг/100 мл (85 мг/л) обнаруживают почти у 50% больных в палатах интенсивной терапии, уровень ионизированного кальция снижен лишь менее чем у 10% из них. Частой причиной уменьшения концентрации общего кальция служит гипоальбуминемия. Кроме того, при алкалозе может повышаться связывание кальция с белками. Поэтому у больных, находящихся в таких палатах, следует определять непосредственно уровень ионизированного кальция.

Транзиторную гипокальциемию может вызывать и введение лекарственных средств. таких как протамин, гепарин и глюкагон. Эти формы гипокальциемии, будь то кажущейся или реальной, обычно не сопровождаются тетанией и проходят при улучшении общего состояния больного. Транзиторная гипокальциемия после повторных переливаний цитратной крови также быстро разрешается.

Иногда встречается подострая гипокальциемия. У больных с острым панкреатитом гипокальциемия сохраняется в течение всей стадии острого воспаления, и ее выраженность зависит от тяжести панкреатита. Причина гипокальциемии при панкреатите остается неясной. Содержание паратиреоидного гормона (ПТГ) может быть низким, нормальным или повышенным; наблюдалась как резистентность к ПТГ, так и нарушенная его секреция, что не позволяет сделать определенного вывода относительно главного механизма развития гипокальциемии. Имеются также отдельные сообщения о хроническом снижении уровня общего кальция в крови у пожилых лиц, причем в этих случаях обнаруживается и уменьшение концентрации ионизированного кальция, неявная причина гипокальциемии отсутствует, а ее симптомы весьма скудны.

Наиболее частыми проявлениями нелеченой хронической гипокальциемии являются нервно-мышечные или неврологические симптомы. У больных могут иметь место мышечные спазмы, спазмы кистей и стоп, гримасы лица, а в тяжелых случаях — спазмы гортани и общие судороги. Иногда возникает остановка дыхания. У некоторых больных с долго существующей гипокальциемией повышено внутричерепное давление, что нередко сопровождается отеком соска зрительного нерва. К другим хроническим сдвигам со стороны центральной нервной системы относятся раздражительность, депрессия и психоз. Интервал Q—Т на электрокардиограмме удлинен в отличие от того, что наблюдается при гиперкальциемии. Появляются аритмии, причем они могут быть устойчивыми к препаратам наперстянки. Иногда наблюдаются спазмы кишечника и хроническое нарушение всасывания. Для подтверждения латентной тетании можно пользоваться признаками Хвостека и Труссо.

Приведенная в табл. 336-6 классификация гипокальциемии исходит из того, что за удержание ежеминутных колебаний уровня кальция в плазме в узких пределах ответствен ПТГ, поэтому возникновение гипокальциемии должно означать отсутствие гомеостатического эффекта ПТГ. Это может иметь место в случае простого отсутствия ПТГ из-за врожденной или приобретенной недостаточности околощитовидных желез, в случае неэффективности гормона из-за каких-либо препятствий для его действия на органы-мишени, а также в том случае, когда повышающее уровень кальция в крови действие гормона оказывается недостаточным просто потому, что скорость потерн кальция из внеклеточной жидкости превышает скорость его поступления в нее.

Отсутствие ПТГ

Гипопаратиреоз, как врожденный, так и приобретенный, имеет ряд общих компонентов. Острые и хронические симптомы нелеченой гипокальциемии одинаковы при обеих формах гипопаратиреоза, хотя, как правило, проявления врожденного гипопаратиреоза развиваются более постепенно, а при приобретенном гипопаратиреозе часто отсутствует поражение зубов. По традиции считают, что приобретенный гипопаратиреоз, связанный с операциями на органах шеи, встречается чаще, чем врожденный, но частота хирургически вызываемой недостаточности околощитовидных желез снизилась после того, как была осознана важность их сохранения и были разработаны нехирургические подходы к лечению больных с гипертиреозом. И при врожденном, и при приобретенном гипопаратиреозе развиваются кальцификация базальных ганглиев и экстрапирамидные синдромы, но все же они чаще встречаются и раньше возникают при врожденном гипопаратиреозе. Некоторые проявления объединяют гипопаратиреоз с псевдогипопаратиреозом, который служит примером неэффетивности ПТГ, а не снижения его продукции околощитовидными железами. Оба заболевания характеризуются кальцификацией мягких тканей и экстрапирамидными синдромами, включающими хореиформные подергивания и дистонию. При обоих состояниях возможны отек соска зрительного нерва и повышение внутричерепного давления, а также лентикулярные катаракты и хронические нарушения роста ногтей и волос, которые обычно исчезают после ликвидации гипокальциемии. Некоторые кожные проявления, в том числе алопеция и кандидоз, наблюдаются только при врожденном гипопаратиреозе.

Гипокальциемия вследствие гипомагниемии связана как с недостаточностью секреции ПТГ, так и с нарушением реакции на гормон. У таких больных иПТГ в крови либо отсутствует, либо его содержание понижено, что указывает на дефицит гормональной секреции, несмотря на наличие максимального физиологического стимула этой секреции— гипокальциемии. После коррекции гипомагниемии уровень ПТГ в плазме нормализуется. Таким образом, гипопаратиреоз, характеризующийся низким уровнем ПТГ в крови, может быть следствием врожденной недостаточности околощитовидных желез, приобретенной их недостаточности или острой, но обратимой дисфункции (гипомагниемия). У больных с приобретенным или врожденным гипопаратиреозом развивается также гиперфосфатемия и резко снижается содержание 1,25(OH),D в крови.

Врожденный гипопаратиреоз. Гипопаратиреоз может встречаться как изолированное состояние без каких-либо других эндокринных или кожных проявлений, но чаще он сочетается с недостаточностью других органов, например нарушением развития тимуса, недостаточностью яичников или надпочечников.

Одна редко встречающаяся форма гипопаратиреоза, обусловленная врожденной аплазией околощитовидных желез, проявляется вскоре после рождения. Характер наследования неясен; какой-либо простой способ наследования не установлен. Сочетание нарушения развития тимуса и околощитовидных желез наблюдается при синдроме Ди Джорджи, который включает еще и врожденные пороки сердечно-сосудистой системы и других органов. Большинство больных погибают в раннем детстве.

Гипопаратиреоз может быть частью более сложного аутоиммунного синдрома, при котором недостаточность надпочечников и околощитовидных желез сочетается с рецидивирующим кандидозом слизистых оболочек и кожи, алопецией, витилиго и пернициозной анемией (см. гл. 334). Во многих случаях присутствуют антитела к эндокринным органам. Заболевание наследуется, по-видимому, аутосомно-рецессивным способом, причем у некоторых здоровых членов семьи обнаруживаются антитела к эндокринным тканям без признаков недостаточности последних. Этот синдром обычно называют аутоиммунной полигландулидной недостаточностью. Отмечаются нарушения клеточного иммунитета.

Врожденный гипопаратиреоз может быть и изолированным заболеванием. Оно обычно проявляется в первые 10 лет жизни, но иногда — гораздо позже, даже в зрелом возрасте. Способ наследования неясен.

Лечение при врожденном гипопаратиреозе сходно с таковым при приобретенном гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе, хотя специфичсские особенности каждого из этих заболеваний диктуют необходимость применения и дополнительных мер. Для восстановления уровня кальция и фосфата в крови, как правило, достаточна заместительная терапия витамином D или его активным метаболитом 1,25(OH)2D в сочетании с высоким потреблением кальция. Необходимо предотвращать избыточную экскрецию кальция с мочой. В результате пероральной терапии кальцием и витамином D восстанавливается общий кальций-фосфатный баланс, но не нормализуется сниженный клиренс кальция с мочой, характерный для гипопаратиреоза. При заместительной терапии гипопаратиреоза витамином D и кальцием из-за чрезмерного выведения последнего с мочой могут образовываться камни в почках. В лечении больных с гипопаратиреозом, получающих витамин D и кальций, применяют тиазидные диуретики в дозе до 100 мг в сутки, которые снижают содержание кальция в моче. Это, по-видимому, предотвращает тяжелую гиперкальциурию и облегчает ведение некоторых больных (см. ниже раздел «Лечение»).

Приобретенный гипопаратиреоз. Приобретенный хронический гипопаратиреоз чаще всего развивается в результате нечаянного хирургического удаления всех околощитовидных желез; даже если удалены не все железы, их функция псе же нарушается, поскольку после операции возможен фиброз шейных тканей, препятствующий кровоснабжению оставшихся желез. Раньше приобретенный гипопаратиреоз чаще всего был следствием хирургической операции по поводу гиперплазии главных клеток околощитовидных желез, когда хирург, опасаясь удалить слишком мало ткани и тем самым не излечить гиперпаратиреоз, удаляет слишком много, что приводит к гипопаратиреозу.

Не у всех больных с послеоперационным гипопаратиреозом полностью отсутствует функция околощитовидных желез. По-видимому, при сохранении пусть даже незначительной паратиреоидной активности объем необходимых лечебных мероприятий уменьшается, однако он сильно варьирует от больного к больному независимо от вида гипопаратиреоза или от остаточной паратиреоидной активности.

Гораздо реже приобретенный хронический гипопаратиреоз развивается в результате лучевого повреждения после радиойодтерапии гипертиреоза или повреждения околощитовидных желез у больных с гемохроматозом или гемосидерозом после повторных переливаний крови. Хронические инфекционные заболевания, хотя и могут поражать одну или несколько околощитовидных желез, обычно не вызывают постоянного гипопаратиреоза, поскольку, как правило, в процесс вовлекаются не все четыре железы.

После хирургического обследования по поводу гиперпаратиреоза часто развивается транзиторный гипопаратиреоз, особенно в тех случаях, когда потребовались повторные осмотры или когда у больных с множественным поражением желез необходима идентификация и биопсия всех околощитовидных желез. После того или иного периода гипопаратиреоза нередко происходит гипертрофия оставшейся ткани и восстанавливается нормальная паратиреоидная функция. Иногда это наблюдается спустя месяцы после операции. Терапия транзиторного послеоперационного гипопаратиреоза обсуждалась в связи с хирургическим лечением при гиперпаратиреозе. Лечение больных с хроническим приобретенным гипопаратиреозом сходно с таковым при идиопатическом гипопаратиреозе: заместительное введение витамина D и прием кальция внутрь.

Гипомагниемия. Тяжелая гипомагниемия сопровождается и тяжелой гипокальциемией, а восстановление общего содержания магния в организме приводит к быстрому исчезновению гипокальциемии. Существуют по крайней мере две разные причины последней — нарушение секреции ПТГ и уменьшение периферической чувствительности к действию гормона.

Различают первичную и вторичную гипомагниемию. Первичная гипомагниемия обусловливается врожденными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорбции этого элемента в почках. Чаще встречающаяся вторичная гипомагниемия возникает на почве пищевой недостаточности или приобретенных заболеваний кишечника или почек. Наиболее частой причиной вторичной гипомагниемии служат синдромы нарушения кишечного всасывания, хронический алкоголизм с недостаточным приемом пищи и парентеральное питание без магниевых добавок.

У экспериментальных животных магний внеклеточной жидкости влияет на секрецию ПТГ аналогично кальцию: гипермагниемия подавляет, а гипомагниемия стимулирует секрецию ПТГ. Однако в норме влияние магния на секрецию этого гормона не имеет большого физиологического значения, поскольку доминирует эффект кальция. Чтобы повлиять на секрецию гормона, уровень магния должен изменяться в гораздо большей степени, чем уровень кальция. Тем не менее следовало бы ожидать, что если гипомагниемия вообще сказывается на секреции ПТГ, то она должна усиливать эту секрецию. Удивительно поэтому, что резкая гипомагниемия сопровождается ослаблением секреции ПТГ. Объяснение этого парадокса заключается в том, что тяжелая хроническая гипомагниемия служит маркером общего дефицита магния в организме; выраженная недостаточность магния нарушает нормальные секреторные механизмы и нормальную чувствительность к ПТГ, в обоих случаях влияя на функцию аденилатциклазы в железистой ткани и органах-мишенях. Этот хронический сдвиг (уменьшение внутриклеточных запасов) полностью маскирует любой эффект острых изменений уровня магния во внеклеточной жидкости, который мог бы иметь место у лиц, получающих достаточное количество магния.

При значительном снижении содержания магния в сыворотке часто наблюдается тяжелая гипокальциемия. В норме концентрация магния в сыворотке составляет 2—3 мг/ 100 мл (20—30 мг/л), или 1,5—2,5 мэкв/л. В большинстве случаев гипомагниемии, сопровождающейся гипокальциемией, эта концентрация не достигает 0,8 мэкв/л, или 1 мг/100 мл (10 мг/л).

Содержание иммунореактивного ПТГ(иПТГ) обычно неопределимо или неадекватно низко, учитывая наличие мощнейшего стимула к его секреции —тяжелой гипокальциемии. Даже в случаях повышенного уровня иПТГ быстрое восполнение количества магния приводит к дальнейшему его возрастанию. Все эти данные трактуются таким образом, что секреция ПТГ заторможена у всех без исключения больных с тяжелой гипомагниемией. Иными словами, у больных с гипокальциемией на почве гипомагниемии правилом, по-видимому, является абсолютный или относительный острый гипопаратиреоз.

У некоторых больных с тяжелой гипомагниемией, помимо нарушения секреции ПТГ, снижена периферическая чувствительность к вводимому гормону. Есть сообщения о нормальной реакции экскреции фосфора и циклического АМФ с мочой после введения эндогенного ПТГ больным с гипокальциемией и сниженной секрецией ПТГ. Торможение секреции ПТГ и отсутствие реакции почек на вводимый ПТГ могут наблюдаться у одного и того же больного. У многих, но, конечно, не у всех больных с синдромом гипомагниемии-гипокальциемии отмечалось и уменьшение реакции костной ткани. При быстром восполнении количества магния в организме нормализации уровня кальция в сыворотке на несколько дней предшествует восстановление концентрации ПТГ до нормы или выше ее.

В целом заторможенная секреторная реакция ПТГ при гипомагниемии служит, вероятно, более важной причиной гипокальциемии. Непостоянное нарушение периферической чувствительности, особенно реактивности почек, может указывать на то, что для индукции резистентности органов-мишеней требуется большая степень недостаточности магния, чем для изменения секреции гормона.

Следует подчеркнуть и ряд других особенностей. Быстрая реакция гормональной секреции на восполнение магния, иногда заметная уже через несколько минут после парентерального ввведения больших доз магния, свидетельствует о том, что синтез гормона не нарушен, а нарушена только его секреция. Уровень фосфата в сыворотке не повышен, как это часто наблюдается у больных с гипопаратиреозом, по-видимому, потому, что недостаточность питания, вызывающая гипомагниемию, нередко включает и дефицит фосфата. Имеется несколько сообщений о хронических заболеваниях почек, сопровождающихся потерей магния. Хотя при острой почечной недостаточности уровень магния повышен, хроническая почечная недостаточность лишь в редких случаях характеризуется повышением концентрации магния.

Данное состояние корригируют восполнением количества магния, причем усилия следует направлять на восстановление его внутриклеточного дефицита, который может быть значительным. После внутривенного введения магния его концентрация в сыворотке может нормализоваться, но без продолжения заместительной терапии она вновь опустится ниже нормы. Иногда полезным показателем восполнения дефицита магния служит его экскреция с мочой. Пока этот дефицит не будет восполнен, почки обычно задерживают магний. Внутриклеточный дефицит может достигать 100 мэкв и более, но во многих случаях парентеральное введение примерно 25 мэкв магния ликвидирует признаки его недостаточности. В зависимости от причины гипомагниемии для предотвращения рецидива последней может потребоваться хроническое введение магния.

Неэффективность ПТГ

ПТГ можно считать неэффективным тогда, когда усилению всасывания кальция в кишечнике под действием гормона препятствует первичная недостаточность витамина D при состояниях, обусловливающих неэффективность этого витамина, а также при хронической почечной недостаточности, когда кальцийповышающему эффекту противодействует ряд различных процессов. При всем разнообразии патофизиологических механизмов все эти состояния сводятся (хотя и не полностью) к отсутствию витамина D в качестве кофактора гормона и обычно характеризуются легкой гипомагниемией. В типичных случаях гипофос4»атемия выражена сильнее, чем гипокальциемия, поскольку секреция ПТГ повышена, а его действие на почечную экскрецию фосфата в отличие от влияния на уровень кальция в крови сохраняется. Более частым и тяжелым следствием хронической почечной недостаточности, а также дефицита или неэффективности витамина D является костная патология, заключающаяся в нарушении минерализации и/или явной остеомаляции.

С другой стороны, псевдогипопаратиреоз отличается от других нарушений, относящихся к группе состояний, характеризующихся неэффективностью ПТГ. Псевдогипопаратиреоз напоминает состояния, при которых действительно отсутствуют синтез и секреция ПТГ, что проявляется у нелеченых больных с тяжелой гипокальциемией и гиперфосфатемией. Однако причиной заболевания служат недостаточная периферическая реакция на ПТГ вследствие того или иного нарушения в биохимической последовательности, включающей связывание гормона рецептором, активацию белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды, и стимуляцию аденилатциклазы, ведущую к повышению внутриклеточного содержания циклического АМФ.

Хроническая почечная недостаточность. При хронической почечной недостаточности возникают резкие нарушения метаболизма минеральных ионов и костной ткани. Когда интенсивная терапия хронической почечной недостаточности или более вялое течение болезни почек обеспечивали многим больным достаточно длительный срок выживания (даже еще до широкого применения диализа), существенной чертой заболеваний часто была почечная остеодистрофия — смешанное поражение костей, сопровождающее почечную недостаточность.

После внедрения программ хронического диализа многие нарушения минерального и костного обмена стали еще более очевидными. В настоящее время установлено, что основными факторами, ответственными за дефицит кальция, вторичный гиперпаратиреоз и нередко тяжелые признаки поражений костей, являются задержка фос4зата и нарушение продукции 1,25(OH)2D. He столь ясна роль уремического состояния, которое приводит к нарушению кишечного всасывания посредством каких-то иных факторов, кроме изменения метаболизма витамина D. Тем не менее при искусственном поддержании физиологического уровня витамина D удается обеспечить удовлетворительное всасывание кальция. Это свидетельствует о том, что дефицит витамина D служит более важной причиной нарушения минерального обмена при хронической почечной недостаточности, чем какие-то собственные дефекты в деятельности клеток кишечника.

Концентрация кальция в крови при гиперфосфатемии снижается вследствие нескольких причин. Это отложения кальция и фосфата вне костной ткани, нарушение чувствительности скелета к резорбирующему кость действию ПТГ, снижение продукции 1,25(OH)2D сохранившейся почечной тканью и уменьшение всасывания кальция из-за перевода его в нерастворимую форму кальций-фосфатных комплексов. У животных профилактика гиперфосфатемии диетическими мероприятиями можно предотвращать развитие вторичного гиперпаратиреоза, что подчеркивает роль задержки фосфата в патогенезе этого состояния и сопутствующих нарушений минерального и костного обмена. Важную роль, особенно при хронической почечной недостаточности, играет и сниженный уровень 1,25(OH)2D.

Терапия при хронической почечной недостаточности (рассматриваемая в других разделах) предполагает тщательное медикаментозное лечение больных до диализа, равно как и тщательный подбор режимов диализа, когда он становится необходимым. На всех стадиях развития почечной недостаточности следует уделять внимание ограничению потребления фосфата с пищей, применению связывающих фосфат антацидов, таких как гидроокись алюминия, обеспечению адекватного приема кальция (обычно 1—2 г в сутки) к добавкам кальцитриола в дозах 0,25—1 мкг в сутки. За каждым больным следует установить тщательное наблюдение. Цель терапии заключается в восстановлении нормального кальциевого баланса, чтобы предотвратить остеомаляцию и развитие вторичного гиперпаратиреоза. Как отмечалось выше, почечная остеодистрофия — это основное инвалидизирующее проявление хронической почечной недостаточности, связанное с нарушением обмена кальция. Снижение гиперфосфатемии и восстановление нормального всасывания кальция в кишечнике с помощью добавок кальцитриола может привести к повышению концентрации кальция в крови и тем самым к ликвидации вторичного гиперпаратиреоза.

Дефицит активного витамина D. Несбалансированное питание и/или недостаток солнечного освещения. В настоящее время недостаточность витамина D в США встречается чаще, чем раньше. Биопсия костей у пожилых больных с переломом бедра, и также определение у них концентрации метаболитов витамина D, ПТГ и самих минеральных ионов показывают, что гиповитаминоз D имеет место почти у 25% пожилых людей, особенно в районах с недостаточным солнечным освещением. Концентрация 25(ОН) D у них находят на нижней границе нормы или ниже нее. При количественной гистоморфометрии костных биоптатов обнаруживают расширение остеоидных пластов, характерное для остеомаляции. Поэтому становится серьезной проблемой патология костей. Гипокальциемия в лучшем случае достигает умеренной степени. Тенденцию к снижению уровня кальция в крови компенсирует гиперсекреция ПТГ, но ее следствием являются потеря фосфата с мочой и сочетанное нарушение обмена минеральных ионов, приводящее к остеомаляции.

В основе гиповитаминоза D лежит недостаточное потребление молочных продуктов, обогащенных витамином D, отсутствие витаминных добавок к диете пожилых лиц и недостаточное солнечное освещение, особенно в северных районах страны зимой.

Лечение сводится к введению витамина D и обеспечению потребления 1—1,5 г кальция с пищей. Витаминные добавки должны в несколько раз превышать установленные потребности в витамине D у более молодых людей, что, по-видимому, вполне безопасно. Достаточно вводить 1000—2000 ЕД витамина D в сутки. Как правило, дозировки витамина D в имеющихся препаратах не слишком различаются. Поэтому пожилым людям с остеомаляцией можно принимать ежемесячно по одной капсуле, содержащей 50 000 ЕД витамина D. Дополнительный прием кальция, особенно женщинами (даже без дополнительного приема витамина D) может снизить частоту костной патологии. Следует подчеркнуть, что при умеренном гиповитаминозе D у пожилых лиц тяжелая гипокальциемия развивается редко, но легкую гипокальциемию в этих случаях нужно учитывать при дифференциальной диагностике.

Нарушения метаболизма витамина D. Противосудорожная терапия. Любое; из противосудорожных средств вызывает состояние приобретенной недостаточности витамина D, увеличивая его превращение в неактивные соединения. Чем меньше витамина поступает в организм с пищей, тем с боль шей вероятностью противосудорожная терапия вызовет нарушения минерального и костного обмена. Синдром в своем крайнем выражении включает тяжелый рахит с переломами костей, гипокальциемию и гипофосфатемию. Иногда наблюдается тяжелая проксимальная миопатия. Чаще явная гипокальциемия отсутствует и единственным клиническим проявлением служит лишь легкая остеомаляция. У других больных, длительно получающих противосудорожные средства, вообще отсутствуют симптомы и признаки болезни, но плотность кости оказывается ниже нормы и она восстанавливается под влиянием добавок витамина D.

Противосудорожные средства стимулируют оксидазы со смешанными функциями в микросомах печени и поэтому увеличивают скорость клиренса витамина D и его метаболитов. Фенитоин нарушает всасывание кальция в кишечнике и независимо от действия витамина D. Это вещество отрицательно влияет на функцию костных клеток in vitro, включая торможение синтеза коллагена. При адекватном лечении витамином D синдром исчезает.

Хотя у больных, хронически получающих антиконвульсанты, содержание 1,25(OH)2D для данной степени потребления витамина D ниже, чем у здоровых лиц, этот показатель сильно варьирует. Большая распространенность синдрома в некоторых европейских странах и среди детей, воспитывающихся в домах для умственно отсталых, отражает меньшее потребление витамина D этими группами населения. Восстановить минеральную массу костей и ликвидировать гипокальциемию в тех случаях, когда она имеет место, можно добавками витамина D и кальция. Дозу следует подбирать с учетом возраста и размеров тела больного, но обычно достаточно принимать по 50 000 ЕД витамина D в неделю плюс 1 г элементарного кальция в сутки в течение нескольких месяцев. При необходимости хронической противосудорожной терапии с профилактической целью можно назначать по одной капсуле витамина D, содержащей 50 000 ЕД в месяц.

Витамин D-зависимый рахит I типа. Рахит может быть следствием не только недостатка витамина D, но и резистентности к его действию. Витамин-D-зависимый рахит I типа, ранее называемый псевдовитамин-D-зависимым рахитом, отличается от рахита, резистентного к витамину D, меньшей тяжестью течения и тем, что свойственные ему биохимические и рентгенологические нарушения исчезают под действием больших доз витамина.

Клинические проявления включают гипокальциемию, часто с тетанией или судорогами, гипофосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляцию, нередко сопровождающуюся деформацией скелета и повышением уровня щелочной фосфатазы. Для ликвидации костной патологии необходимы дозы витамина D или 25(OH)D, в 100—1000 раз превышающие обычные, но кальцитриол оказывает лечебный эффект уже в физиологических количествах. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и обусловливается дефектом превращения 25(OH)D в 1,25(OH)2D. Содержание 1,25(OH)2D в плазме снижено или неопределимо даже после введения больших доз витамина D или 25(OH)D. Эффективность больших доз витамина D или 25(OH)D в лечении больных связана, вероятно, с прямым действием высоких концентраций 25(OH)D. Однако необходимо тщательно подбирать дозы кальцитриола, особенно в периоды роста.

Неэффективность активного витамина D. Нарушение всасывания в кишечнике. Нередко желудочно-кишечные заболевания сопровождаются легкой гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом, тяжелой гипофосфатемией и недостаточностью различных пищевых веществ. Нарушения функций клеток печени могут приводить к снижению содержания 25(OH)D, как это имеет место при портальном или билиарном циррозе печени. При различных поражениях кишечника, врожденных или приобретенных, может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе кальцитриола. Гипокальциемия и сама по себе может вызывать стеаторею за счет уменьшения продукции ферментов поджелудочной железы и желчных солей. В таких случаях витамин D и его метаболиты следует вводить парентерально, что гарантирует нужный уровень активных метаболитов в крови.

Витамин-D-зависимый рахит II типа. Псевдовитамин-D-зависимый рахит может быть следствием как нарушения реактивности тканей, так и нарушения продукции 1,25(OH)2D. Это заболевание — витамин-D-зависимый рахит II типа — обусловливается любым из нескольких видов резистентности органов-мишеней к действию активного метаболита, включая отсутствие или качественные изменения цитозольного рецепторного белка и пострецепторную блокаду действия гормона. Клиническая картина сходна с таковой при заболевании I типа: гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гипопаратиреоз и рахит. Содержание 1,25(OH)2D в плазме превышает норму не менее чем в 3 раза, что и должно быть при рефрактерности органов-мишеней. В детстве может развиться тяжелая тотальная алопеция. Больные с этим заболеванием нуждаются, как правило, в более высоких дозах витамина D или его метаболитов, чем больные с витамин-D-зависимым рахитом I типа.

Псевдогипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой врожденное заболевание с симптомами и признаками гипопаратиреоза, которые в типичных случаях сочетаются с явными костными изменениями и пороками развития. Симптомы гипопаратиреоза обусловлены снижением реактивности органов-мишеней по отношению к ПТГ. Повышенная же секреция ПТГ— это следствие гиперплазии околощитовидных желез в ответ на резистентность к действию гормона. В действительности этот синдром проявляется у разных людей и в разных семьях разными нарушениями реакции на взаимодействия гормона с рецептором.

В табл. 336-7 приведена классификация различных форм псевдогипопаратиреоза. Эта классификация учитывает признаки неэффективности действия паратиреоидного гормона (низкий уровень кальция и высокая концентрация фосфата), реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, наличие или отсутствие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и концентрацию Gc-субъедиииц аденилатциклазного ферментного комплекса (см. гл. 67). На основании этих критериев различают четыре формы заболевания: псевдогипопаратиреоз (ПГП) I типа, подразделяемый на подвиды «а» и «б»: ПГП-II и

Таблица 336-7. Классификация псевдогипопаратиреоза (ПГП) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП)

Обозначения:? — снижение, ? — повышение, НОО — наследственная остеодистрофия Олбрайта.

псевдо-псевдогипопаратиреоз (ППГП). У больных с ПГП-I (самой часто встречающейся формой заболевания) реакция циклического АМФ мочи на введение экзогенного паратиреоидного гормона снижена. Псевдогипопаратиреоз II типа диагностируют у больных с гипокальциемией и гиперфосфатемией и нормальной реакцией содержания циклического АМФ в моче на ПТГ. Считают, что у этих больных дефект локализуется ниже места образования циклического АМФ. Больные с синдромом ПГП-I делятся на две группы: при типе «а» активность стимуляторной субъединицы G-белка (Gс), по данным определения in vitro, снижена, а при типе «б» количество Gс в эритроцитах находится в пределах нормы. У больных с ПГП-Ia отмечаются укорочение костей пястья и плюсны, а также другие проявления синдрома наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и обычно имеется резистентность не только к ПТГ, но и к другим гормонам. У больных с ПГП-Iб сохранен нормальный фенотип без синдрома НОО и не обнаруживается резистентности к каким-либо гормонам, кроме паратиреоидного. В культуре фибробластов кожи некоторых больных с ПГП-Iб накопление циклического АМФ под влиянием стимулирующих аденилатциклазу факторов, таких как простагландины, форсколин и ПТГ, оказывается резко сниженным, что согласуется с представлением о дефектности рецепторов. Однако у определенной части таких больных обнаруживается нормальная реакция образования циклического АМФ в фибробластах in vitro.

У больных с ППГП имеются типичные черты синдрома наследственной остеодистрофии, несмотря на нормальный уровень кальция в сыворотке и нормальную реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. Некоторые из таких больных — ближайшие родственники больных с ПГП-Iа, и у лиц, у которых вначале диагностируют ППГП, позднее развивается легкая гипокальциемия. Уровень Gс-субъединиц у больных с ППГП составляет в среднем 50% нормального. Все это указывает на то, что ППГП представляет собой легкий вариант ПГП-Ia, и иллюстрирует гетерогенность нарушений чувствительности к ПТГ. Для выяснения патогенеза этих нарушений необходимы дальнейшие исследования.

Патофизиология костных нарушений изучена недостаточно. Синдром НОО включает круглое лицо, низкорослость, ожирение, брахидактилию и гетеротопную кальцификацию. Часто отмечается психическая отсталость.

Способы наследования этих различных нарушений неизвестны и тоже могут быть гетерогенными. В некоторых семьях заболевание может наследоваться как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак, тогда как в других оно отражает, по-видимому, аутосомно-доминантную мутацию с различной экспрессивностью.

Из отложения минералов в эктопических местах может формироваться истинная кость, чего никогда не наблюдается при идиопатическом гипопаратиреозе. Почти у 50% больных обнаруживаются аморфные отложения кальция и фосфата в базальных ганглиях. Дефекты костей пястья и плюсны иногда сопровождаются патологией фаланг, что отражает, возможно, преждевременное заращение эпифизов. Характерно укорочение IV и V костей пястья и плюсны обычно с обеих сторон. Часто встречаются экзостозы и искривление лучевой кости. Отмечены нарушения обоняния и вкуса, а также изменения дерматоглифики.

Даже при адекватном лечении кальцием и витамином D состояние психики улучшается незначительно.

Диагностика обычно не встречает трудностей. Клинической основой диагноза является положительный семейный анамнез в отношении пороков развития и/или наличие пороков развития, характерных для ПГП-Ia, включая брахидактилию, в сочетании с признаками гипопаратиреоза (низким уровнем кальция и высокой концентрацией фосфата). С другой стороны, у больных с ПГП-Iб или ПГП-II нет фенотипических нарушений. При ПГП-Iб введение экзогенного пара тиреоидного гормона обнаруживает сниженную реакцию циклического АМФ; такие гесты обычно используют для подтверждения диагноза даже в случае ПГП-Ia. Больных с ПГП-Ia можно отличить oт больных с ПГП-Iб и по низкому уровню субъединиц Gс в мембранах эритроцитов. При обоих подтипах ПГП-I, особенно в присутствии гипокальциемии, отмечается повышенное содержание ПТГ в сыворотке. Диагностика ПГП-II более сложная, поскольку реакция циклического АМФ мочиу этих больных, по определению, нормальная. Так как гиповитаминоз D сам по себе может приводить к диссоциации фосфатурической реакции и реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, для установления диагноза ПГП-II требуется предварительно исключить недостаточность витамина D. ПГП-II отличается от гипопаратиреоза повышенным уровнем ПТГ, однако само но себе такое повышение не позволяет разграничить секрецию аномального ПТГ и нарушение его действия на этапе после образования циклического АМФ. У некоторых больных с фенотипом ПГП-II может быть и настоящий гипопаратиреоз, обусловленный секрецией аномального, биологически неактивного ПТГ.

Лечение больных с ПГП и ППГП сходно с таковым при гипопаратиреозе, за тем исключением, что применяемые дозы витамина D и кальция обычно ниже, чем те, которые необходимы при истинном гипопаратиреозе. В связи с индивидуальными различиями в реакции больных на терапию необходимо разрабатывать оптимальную программу лечения в каждом отдельном случае. Эта программа должна базироваться на поддержании нормальной концентрации кальция в крови и его экскреции с мочой.

Преодоление эффекта ПТГ. Иногда потеря кальция из внеклеточной жидкости (ВКЖ) достигает такой степени, что ПТГ просто не может компенсировать ее. К таким ситуациям относятся тяжелая острая гиперфосфатемия, часто сопровождающая почечную недостаточность, и быстрая потеря кальция из ВКЖ, как это имеет место при остром панкреатите. При быстром развитии тяжелой гипокальциемии уровень ПТГ возрастает, но не нормализует концентрацию кальция в крови. Вероятность гипокальциемии увеличивается в условиях некоторого нарушения функции органов-мишеней ПТГ, как это наблюдается при почечной недостаточности.

Тяжелая острая гиперфосфатемия. Тяжелая гиперфосфатемия развивается в случаях обширного повреждения тканей или деструкции клеток. Сочетание повышенного выхода фосфата из мышце нарушением способности экскретировать фосфор из-за почечной недостаточности приводит к гиперфосфатемии умеренной или тяжелой степени. Потеря кальция из крови приводит к гипокальциемии легкой или умеренной степени; по мере заживления тканей и восстановления функции почек (нормализации содержания фосфора и креатинина) гипокальциемия обычно исчезает. В олигурическую фазу восстановления функции почек может возникать даже легкая гиперкальциемия. Такая последовательность — смена тяжелой гипокальциемии легкой гиперкальциемией — отражает обширное отложение кальция в мышцах с последующим перемещением некоторого его количества в ВКЖ после восстановления нормального уровня фосфата.

К другим причинам гиперфосфатемии, обусловливающей гипокальциемию, относятся гипотермия, массивное поражение почек и злокачественные новообразования крови (либо из-за высокой скорости кругооборота клеток, свойственной злокачественному заболеванию, либо из-за деструкции клеток после начала химиотерапии).

Лечение направлено на снижение уровня фосфата в крови путем введения связывающих фосфат антацидов или диализа, часто необходимого при почечной недостаточности. Хотя в случае тяжелой и сопровождающейся клиническими симптомами гипокальциемии может потребоваться введение кальция, но в условиях гиперфосфатемии оно иногда усиливает отложение кальция вне костей, тем самым усугубляя тканевые повреждения. Уровень 1,25(OH)2D может быть снижен в гиперфосфатемическую фазу и приходить к норме в олигурической фазе выздоровления, но основной патофизиологический механизм заключается, по-видимому, в нарушении баланса самих минеральных ионов.

Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии. В настоящее время тяжелая гипокальциемия после операции на околощитовидных железах встречается реже, поскольку кистозно-фиброзный остеит перестал быть частым осложнением гиперпаратиреоза. Однако при тяжелом кистозно-фиброзном остеите дефицит костных минералов может быть довольно значительным, и после паратиреоидэктомии содержание кальция в крови иногда падает до гипокальциемического уровня, оставаясь сниженным на протяжении нескольких дней (без достаточного восполнения кальция). Механизм гипокальциемии в этих случаях сложен. При тяжелом кистозно-фиброзном остеите возрастает число и остеобластов, и остеокластов. Высокий уровень ПТГ усиливает обмен между костной тканью и кровью, причем резорбция преобладает над костеобразованием. Резкое снижение содержания ПТГ после операции способствует костеобразованию. Отток кальция из крови возрастает, и к нарушению баланса между резорбцией и образованием кости временно добавляется сниженная чувствительность скелета к резорбирующему эффекту ПТГ. Для лечения может потребоваться парентеральное введение кальция; при приеме кальцитриола и кальция внутрь могут сокращаться длительность парентерального введения кальция и/или необходимое его количество.

Дифференциальная диагностика

Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии. Кроме того, как отмечалось выше, острая транзиторная гипокальциемия может служить проявлением различных тяжелых остро протекающих заболеваний. Однако хроническая гипокальциемия обычно обусловливается немногими расстройствами, связанными с отсутствием или неэффективностью ПТГ. Важными клиническими критериями служат длительность гипокальциемии, признаки и симптомы вызывающих ее заболеваний, а также указание на возможные наследственные нарушения кальциевого и костного метаболизма. Выявлению низкого потребления витамина D и кальция у лиц пожилого возраста способствует анализ характера питания, а злоупотребление алкоголем позволяет заподозрить недостаточность магния.

Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз — заболевания, длящиеся всю жизнь. Поэтому недавнее появление гипокальциемии у взрослых лиц лишь очень редко указывает на гипопаратиреоз и, скорее всего, связано с нарушением питания, почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника, приводящими к недостаточности или неэффективности витамина D. Наличие судорог в анамнезе позволяет заподозрить применение антиконвульсантов. Операции на шее, даже в прошлом, наводят на мысль о послеоперационном гипопаратиреозе с поздним началом. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут свидетельствовать о наличии псевдогипопаратиреоза. Рахит и различные нервно-мышечные синдромы и нарушения заставляют думать о неэффективности действия витамина D, что в США связано обычно с врожденными дефектами метаболизма этого витамина, а не с его недостаточностью.

Низкий уровень кальция на фоне высокого содержания фосфора в отсутствие почечной недостаточности или массивной деструкции тканей почти наверняка указывает на гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Низкий уровень кальция с низким же уровнем фосфора говорит об отсутствии или неэффективности витамина D, что обусловливает неэффективность действия ПТГ на кальциевый метаболизм. Относительная неэффективность ПТГ при гиповитаминозе D, противосудорожной терапии, желудочно-кишечных заболеваниях и врожденных нарушениях метаболизма витамина D в качестве компенсаторной реакции обусловливает вторичный гиперпаратиреоз. Встречающий меньшее противодействие эффект избытка ПТГ на транспорт фосфата в почечных канальцах, который зависит от витамина D меньше, чем транспорт кальция, определяет потерю фосфата через почки и развитие гипофосфатемии.

Из этой последовательности могут быть и исключения. Большинство форм гипомагниемии связано с длительными нарушениями питания, и, несмотря на то, что гипокальциемия определяется в основном острым выпадением эффектов ПТГ, уровень фосфата обычно снижен, а не повышен, как при гипопаратиреозе. Частой причиной гипокальциемии и гиперфосфатемии, несмотря на вторичный гиперпаратиреоз, служит хроническая почечная недостаточность.

Диагноз устанавливают обычно с помощью радиоиммунологического определения ПТГ, исследования метаболитов витамина D и оценки реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. При врожденном и приобретенном гипопаратиреозе и тяжелой гипомагниемии уровень ПТГ либо неопределим, либо находится в пределах нормы. Последнее иногда может быть ложноположительным результатом определения, как в случае опухолевой гиперкальциемии, но при наличии гипокальциемии указывает на гипопаратиреоз, отличающийся от состояния, характеризующегося неэффективностью действия ПТГ, когда даже легкая гипокальциемия регистрируется на фоне явно повышенного уровня ПТГ. Следовательно, отсутствие повышения уровня ПТГ позволяет диагностировать гипопаратиреоз, повышенный уровень гормона говорит о наличии вторичного гиперпаратиреоза, наблюдающегося при многих состояниях, когда гормон оказывается неэффективным из-за сопутствующих нарушений в действии витамина D. Весьма важно определять содержание 25(OH)D и 1,25(OH)2D. Низкий или нормальный уровень 25(OH)D указывает на недостаточность витамина D, связанную с дефицитом солнечного освещения, недостаточным потреблением витамина D или нарушением всасывания в кишечнике. Низкий уровень 1,25(OH)2D на фоне повышенной концентрации ПТГ говорит о неэффективности действия ПТГ, как в случаях хронической почечной недостаточности, тяжелого дефицита витамина D, витамин-D-зависимого рахита I типа и псевдогипопаратиреоза. Причинную роль хронической противосудорожной терапии при легкой гипокальциемии, рахите и гипофосфатемии устанавливают по анамнезу.

Лечение больных с гипокальциемией

Длительное лечение по поводу гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, хронической почечной недостаточности и врожденных нарушений метаболизма витамина D осуществляют с использованием витамина D или его метаболитов и кальциевых добавок. Применение самого витамина D — это наиболее дешевая форма заместительной терапии, часто рекомендуемая в случаях неосложненного гипопаратиреоза и состояний, связанных с неэффективностью действия витамина D. При профилактическом применении витамина D, например, у пожилых лиц или больных, хронически получающих противосудорожные средства, пределы его безопасных доз гораздо шире, чем при использовании более активных метаболитов. С другой стороны, при большинстве форм гипокальциемии, для хронического лечения которых применяется витамин D, требуются его дозы, в 50—100 раз превышающие суточную заместительную дозу, поскольку в этих случаях нарушено образование 1,25(ОН)2D. В таких ситуациях он становится не более безопасным, чем активный метаболит, так как высокодозовая терапия витамином D сопряжена с токсическим его действием. Кальцитриол начинает действовать раньше и обладает более коротким биологическим периодом полужизни. Витамин D в высоких дозах откладывается в тканях организма и выводится медленно.

Для профилактики рахита требуются 1—5 мкг в сутки витамина D или кальцифедиола [25(OH)D3] и несколько меньшие дозы кальцитриола (0,25—1 мкг/сут). В отличие от этого при гипопаратиреозе, как правило, нужно вводить 500—30 000 мкг витамина D2 или D3. Дозы кальцифедиола также должны быть гораздо выше (несколько сот микрограмм в сутки) тех, которые требуются при эупаратиреозе. Доза кальцитриола при гипопаратиреозе не меняется, так как дефицит кроется в гидроксилировании под действием 1?-гидроксилазы.

Несколько более высокая терапевтическая эффективность кальцифедиола по сравнению с витамином D3 при нарушении метаболизма витамина может объясняться его большей метаболической доступностью для почечной 1?-гидроксилазы или непосредственным взаимодействием 25(OH)D с рецепторами тканей-мишеней. Витамин D превращается не только в свой главный продукт — 25(OH)D, но и во множество других соединений. Кальцифедиол «обходит» эти альтернативные пути и сразу превращается в 1,25(OH)2D. При гипопаратиреозе и врожденных нарушениях почечной гидроксилазы эффективность образования 1,25(OH)2D из 25(OH)D снижена, но при высокой концентрации субстрата какое-то количество активного метаболита все же образуется. Активность кальцифедиола составляет примерно 1% активности кальцитриола при оценке чувствительности к препаратам витамина D in vitro.

Если только не вводить чрезмерные дозы, то для достижения максимального кальцийвосполняющего эффекта витамина D или кальцифедиола необходимо 2—4 нед и даже больше. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем витамин D. Кальцитриол при гипопаратиреозе можно вводить в той же дозе, что и для профилактики рахита у эупаратиреоидных лиц, т. е. 0,2—1 мкг в сутки. Его эффекты проявляются уже через несколько дней, а не недель. Для исчезновения биологических эффектов при отмене витамина D или кальцифедиола требуются недели, а при отмене кальцитриола — всего несколько дней.

Больные с гипопаратиреозом должны каждый день принимать внутрь 2—3 г элементарного кальция. Два средства — витамина D или его метаболиты и кальций — можно варьировать независимо друг от друга. Большие дозы витамина D или его метаболитов повышают эффективность всасывания кальция в кишечнике; большее потребление кальция создает возможность адекватного его усвоения даже при низкой эффективности кишечного всасывания. В случае возникновения гиперкальциемии в процессе лечения хронической гипокальциемии отмена пероральных кальциевых добавок приводит к достаточному снижению уровня кальция уже в течение 24 ч, т. е. даже быстрее, чем отмена кальцитриола. Большинство больных с гипопаратиреозом можно лечить высокими дозами витамина D в сочетании с ежедневным приемом внутрь 2—3 г кальция. Если гипокальциемия эпизодически сменяется гиперкальциемией, то использование кальцитриола вместо витамина D облегчает лечение.

Прием больными гипопаратиреозом тиазидных диуретиков в обычных антигипертензивных дозах приводит к снижению экскреции кальция с мочой. Этот гипокальциурический эффект позволяет уменьшить дозы кальция и витамина D. Диуретики могут также оказывать защитное действие в отношении образования камней в почках, потенциального осложнения длительного лечения по поводу гипопаратиреоза. Если больным с хронической почечной недостаточностью и гипокальциемией показан диализ, то вместо добавок витамина D и кальция можно подобрать нужную концентрацию кальция в диализате. Для лечения при псевдогипопаратиреозе обычно требуются меньшие дозы витамина D и кальция, чем при гипопаратиреозе, что отражает неполную резистентность к действию ПТГ в случае псевдогипопаратиреоза. Острое лечение гипомагниемии рассматривалось выше; для восстановления содержания магния в крови можно ограничиться приемом хлорида магния внутрь.

Г Л А В А 337. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холик (Stephen М. Krane, Michael F. Holick)

Остеопороз

Общие замечания. Термином «остеопороз» обозначают заболевания разной этиологии, характеризующиеся таким уменьшением массы костной ткани на единицу ее объема, которое препятствует осуществлению адекватной механической функции скелета. Уменьшение массы не сопровождается существенным снижением отношения минеральной и органической фаз или каким-либо нарушением структуры минерального компонента и органического матрикса. Гистологически остеопороз характеризуется истончением кортикального слоя, а также уменьшением числа и размеров трабекул губчатой кости при нормальной ширине остеоидных слоёв. Остеопороз — это наиболее часто встречающееся метаболическое заболевание костей (при котором поражается весь скелет, по-видимому, вследствие действия на него системных факторов) и важная причина общей заболеваемости в пожилом возрасте.

Реконструкция костной ткани (ее образование и резорбция) — процесс непрерывный. Любое сочетание сдвигов в скорости образования и резорбции кости, в результате которых резорбция преобладает над образованием, вызывает уменьшение костной массы. При остеопорозе костная масса снижена, и это значит, что скорость резорбции костей должна превышать скорость их образования. Остеопороз представляет собой гетерогенное заболевание. По данным большинства исследований, скорость костеобразования нормальна или снижена, хотя в некоторых случаях она может быть и высокой, на фоне абсолютного ускорения костной резорбции (остеопороз «высокого кругооборота»). У здорового человека в течение многих лет после заращения эпифизов и прекращения роста в длину масса скелета остается постоянной, а образование и резорбция костей происходят с низкой и приблизительно равной скоростью. В норме резорбция и образование кости тесно сопряжены. Однако после заращения эпифизов разные части скелета перестраиваются с неодинаковой скоростью. Большинство костных поверхностей теряет активность и в любое данное время не участвует ни в образовании, ни в резорбции костной ткани. Активные поверхности могут иметь случайное распределение, но на каждом участке костеобразование и резорбция сохраняют тесную сопряженность. Области активной резорбции покрыты остеокластами; поверхности костеобразования характеризуются наличием слоев остеоида и покрыты активными остеобластами. Резорбция предшествует формированию новой костной ткани и протекает, по-видимому, более интенсивно, но менее длительно, чем процесс костеобразования. Поэтому в норме обнаруживают больше участков активного формирования, чем резорбции. Кругооборот костной ткани высок, когда имеется много участков активного ее формирования, и низок, когда таких участков мало. Если костеобразование не компенсирует резорбцию, костная масса снижается. После 40—50-летнего возраста костная масса начинает уменьшаться (причем у женщин быстрее, чем у мужчин) с разной скоростью в разных частях скелета. Снижение костной массы в отдельных участках документируется с помощью таких методик, как одно- и двойная фотонная абсорбциометрия запястья, шейки бедра и позвоночника, количественная компьютерная томография тел позвонков поясничного отдела и нейтронно-активационный анализ. Например, скорость потери костной массы в пястье, шейке бедра и телах позвонков выше, чем в средней части бедра, большой берцовой кости и костях черепа. Спустя 3—4 десятилетия общая потеря костной массы может составлять 30—50% той, которая имелась в 30- или 40-летнем возрасте. Кинетические исследования (с помощью радиоактивных изотопов кальция и стронция) и количественная микрорадиография (которая охватывает как кортикальную, так и губчатую кость) свидетельствуют о том, что у большинства пожилых людей скорость резорбции костей повышена, тогда как скорость костеобразования сохраняется на уровне, свойственном более молодым людям.

Тот факт, что у некоторых лиц с остеопорозом резорбция кости низка, особенно в губчатых костях, служит дальнейшим подтверждением гетерогенности этого заболевания и указывает на отсутствие единого для всех случаев этиологического фактора. В какой-то критический момент при сохранении разницы в скоростях костеобразования и резорбции потеря костного вещества становится столь выраженной, что кость больше не может сопротивляться нормальным механическим силам, действующим на нее, и возникает перелом. Тогда остеопороз превращается в клиническую проблему. Степень уменьшения костной массы, достаточная для возникновения переломов при минимальной травме, варьирует. Сопротивляемость такой кости, как позвонок, может зависеть и от дополнительных факторов, например состояния связок и возрастных изменений межпозвоночных дисков. Нарушается также нормальное строение трабекул. Например, при остеопорозе преимущественно теряются горизонтальные трабекулы позвонков. Нередко возникают и микропереломы. ,

В процессе перестройки пластинчатой кости у взрослого человека резорбция происходит преимущественно на кортикоэндостальной поверхности. То же характерно и для патологической перестройки при остеопорозе; потеря костной ткани происходит в губчатых, кортикальных и интракортикальных костях, что приводит к увеличению костномозговых полостей и истончению коркового слоя. Поскольку со стороны надкостницы продолжается очень медленный процесс костеобразования, диаметр кости не уменьшается, а периостальная поверхность сохраняет гладкость. Кроме того, губчатая кость также подвергается прогрессирующей резорбции, причем одни трабекулы резорбируются быстрее, чем другие; это касается в особенности трабекул позвонков, имеющих горизонтальную ориентацию.

Хотя возрастное снижение костной массы — процесс универсальный, у женщин он начинается раньше и протекает быстрее, особенно в перименопаузальный период, чем у мужчин. Известны далеко не все причины этого возрастного уменьшения костной массы, но у тех лиц, у которых она достигает такой степени, что обусловливает возникновение переломов при минимальной травме, идентифицирован ряд факторов риска. В целом у женщин европеоидной популяции риск выше, чем у представительниц негроидной популяции; то же справедливо для мужчин. Одно из объяснений этих популяционных различий заключается в том, что костная масса при созревании скелета определяет костную массу в последующие годы. К окончанию созревания скелета эта масса у представителей черной расы выше, чем у белых. У лиц с остеопорозом часто обнаруживаются менее развитая мускулатура и меньшая средняя масса тела, чем у лиц без остеопороза. Физические нагрузки могут положительно сказываться на сохранении костной массы. Данные о том, что у некоторых женщин менопауза сопровождается ускорением снижения костной массы и что в случаях двусторонней оофорэктомии, произведенной до нормального менопаузального возраста, развивается преждевременный остеопороз, свидетельствуют о существенной роли эстрогенов в предотвращении этого. Больше того, у женщин с остеопорозом менопауза в целом наступает раньше, чем у женщин без остеопороза. Среди женщин с остеопорозом более распространено курение. Оно могло бы влиять на перестройку костей как непосредственно, так и через изменение функции яичников. Потребление кальция с диетой и эффективность его всасывания в кишечнике также влияют на костную массу. В снижении всасывания кальция могли бы играть роль нарушения синтеза 1?,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D], связанные, вероятно, с уменьшением содержания паратиреоидного гормона или снижением активности почечной 25(OH)D-1?-гидроксилазы.

Предстоит выяснить значение цитокинов в патогенезе остеопороза, так как эти соединения изменяют процессы резорбции и образования кости. Хотя синдром Кушинга сопровождается остеопорозом, роль стероидов надпочечников в патогенезе остеопороза, связанного с менопаузой или возрастом, не установлена.

Не исключено также, что снижение костной массы связано с чрезмерным потреблением кислот, особенно в форме обогащенной белком пищи, которые вызывают «растворение» костей, отражающее попытку организма забуферить избыточную кислотность. Остеопороз сопровождает и длительное применение гепарина в качестве антикоагулянта, причем гепарин in vitro потенцирует резорбцию кости. У больных с остеопорозом в костном мозге повышено число тучных клеток, способных, по-видимому, вырабатывать гепарин. При системном мастоцитозе наблюдаются ограниченные и диффузные очаги остеопороза.

Как отмечалось выше, перестройка кости реагирует на различные механические силы. Нормальный скелет сначала отвечает на иммобилизацию ускорением резорбции костей, тогда как скорость костеобразования не меняется или снижается; позднее происходит компенсаторное ускорение костеобразования. При остеопорозе иммобилизация усиливает имеющиеся нарушения, увеличивая разрыв между процессами новообразования кости и ее резорбции. Не исключено поэтому, что сидячий образ жизни у лиц с недостаточно развитой мускулатурой уменьшает действующие на скелет механические силы и увеличивает тенденцию к снижению костной массы.

Классификация (табл. 337-1). В ряде случаев остеопороз представляет собой обычное проявление других заболеваний, например синдрома Кушинга. Нарушения скелета, которые также можно было бы считать остеопорозом (снижение костной массы при нормальной минерализации), весьма характерны и для некоторых наследственных заболеваний соединительной ткани (см. гл. 319). Однако в большинстве случаев остеопороза другие заболевания, по-видимому, отсутствуют. Эту категорию остеопороза удобно разделить на несколько форм. Одна из них встречается у детей и лиц молодого возраста обоего пола с нормальной функцией половых желез. Ее часто называют идиопатическим остеопорозом, хотя на самом деле патогенез и большинства других форм остается неизвестным. -Так называемый остеопороз I типа находят у сравнительно небольшой подгруппы женщин в постклимактерическом периоде (в возрасте 51—65 лет); он характеризуется ускоренной и непропорциональной потерей трабекулярных костей по отношению к кортикальным. Наиболее частыми осложнениями у лиц этой группы являются переломы тел позвонков и дистальных отделов предплечья. Снижение функции околощитовидных желез у таких больных может отражать компенсаторную реакцию на усиленную резорбцию кости. Так называемый остеопороз II типа обнаруживают у большого числа женщин и мужчин старше 75 лет. У них чаще всего возникают переломы шейки бедра, проксимальных отделов большой берцовой кости и костей таза. Эти участки скелета представлены как кортикальной.:(плотной), так и трабекулярной костной тканью. У таких больных уровень паратиреоидного гормона в крови обычно выше, чем в норме. Хотя у больных обеих групп содержание 1,25(OH)2D в крови может быть в среднем ниже, чем в контроле (у здоровых лиц соответствующего возраста), но нередко оно остается в границах нормальных колебаний.

Таблица 337-1. Классификация остеопороза

I. Часто встречающиеся формы остеопороза неизвестной этиологии, не связанного с другими заболеваниями

Идиопатический остеопороз (у детей и взрослых) Остеопороз I типа Остеопороз II типа

II. Заболевания и состояния, при которых часто встречается остеопороз или остеопороз с частично выясненным патогенезом Гипогонадизм Гиперадренокортицизм Тиреотоксикоз Нарушения всасывания Цинга

Дефицит кальция Иммобилизация

Хроническое введение гепарина Системный мастоцнтоз Гипофосфатазия взрослых Связанный с другими метаболическими заболеваниями костей

III. Остеопороз как проявление наследственных заболеваний соединительной ткани Незавершенный остеогенез

Гомоцистинурия при недостаточности цистатионинсинтазы Синдром Элерса—Данло Синдром Марфана

IV. Заболевания, которым сопутствует остеопороз, но патогенез его не выяснен Ревматоидный артрит Недостаточность питания Алкоголизм Эпилепсия Диабет

Хронические обструктивные заболевания легких Синдром Менкеса

Рис. 337-1. Поясничный отдел позвоночника 54-летнего мужчины с идиопатическим остеопорозом (вид сбоку).

Типичный передний компрессионный перелом показан стрелкой.

Общие клинические проявления. Хотя остеопороз — это генерализованное поражение скелета, его основные клинические проявления обусловливаются переломами позвонков, костей запястий, бедренных, плечевых и больших берцовых костей в зависимости от описанные выше форм заболевания (остеопороз I или II типа). Наиболее характерные симптомы переломов тел позвонков — боль в спине и деформация позвоночника. Боль обусловливается обычно сплющиванием позвонков преимущественно в нижнем грудном и верхнем поясничном отделах, возникает, как правило, остро и часто иррадиирует в переднем направлении по обеим сторонам живота. Такие приступы нередко возникают после быстрых поворотов тела, вставания или прыжковых движений, которые как будто не выходят за рамки обычной двигательной активности; в некоторых случаях болевые приступы вообще не удается связать с травмой. Даже легкие движения, такие как повороты тела или натуживание, могут усиливать боль. Неподвижность в постели на время снимает боль, но затем она может возобновиться в виде спазмов различной продолжительности. Иррадиация боли в одну из нижних конечностей происходит нечасто, а признаки и симптомы сдавления спинного мозга — лишь в редких случаях. Острые болевые приступы могут сопровождаться также вздутием живота и кишечной непроходимостью, связанной, по-видимому, с забрюшинным кровоизлиянием, хотя непроходимость иногда обусловлена применением наркотиков в период острых болей. Подчас наблюдаются ухудшение аппетита и явная мышечная слабость, что связано, вероятно, с опасением рецидива боли. Через несколько дней или неделю приступы боли обычно прекращаются, и через 4—6 нед больной вполне может ходить и вернуться к обычной физиологической активности. На фоне минимальных острых болей у многих пациентов сохраняются ноющие глубокие и тупые неприятные ощущения в области перелома, возникающие при физических усилиях или быстром изменении позы. Больному бывает трудно садиться в кровати, и он встает путем сложных поворотов, придерживаясь за окружающие предметы. У большинства больных в периоды между переломами тел позвонков боли исчезают или резко уменьшаются. У других вообще не бывает острых болен, но при вставании или быстрых движениях неприятные ощущения в спине часто усиливаются. Участки над отростками пораженных позвонков или реберными дугами обычно болезненны. Как правило, сплющиваются передние части тел позвонков, что вызывает их клиновидную деформацию и уменьшение роста. Это особенно характерно для переломов в середине грудного отдела позвоночника, которые могут не сопровождаться болями, но приводят к дорсальному кифозу и усилению шейного лордоза («горб аристократки»). Уменьшение роста связано также с характерной позой больных, увеличивающей существующую кривизну позвоночника. У женщин с остеопорозом часто наблюдается и сколиоз. Генерализованные боли в костях встречаются редко, и у большинства больных в периоды между переломами боли отсутствуют. Хотя при остеопорозе эпизоды сплющивания тел позвонков обычно повторяются, а деформация позвоночника и уменьшение роста прогрессируют, течение заболевания у каждого конкретного больного непредсказуемо, и интервалы между переломами могут достигать нескольких лет.

Рентгенологические данные. Еще до появления переломов и компрессии остеопороз тел позвонков проявляется уменьшением их минеральной плотности, усилением вертикальной исчерченности из-за относительно большей потери горизонтально ориентированных трабекул и усилением рисунка концевых пластинок. Тела позвонков могут становиться все более вогнутыми сверху и снизу вследствие ослабления субхондральных пластинок и расширения межпозвоночных дисков, что придает им вид так называемых позвонков трески. При возникновении перелома (чаще всего в нижнем грудном и верхнем поясничном отделах позвоночника) высота переднего края позвонка обычно уменьшается и передняя поверхность кортикального слоя теряет гладкость (рис. 337-1). При старых компрессионных переломах могут быть видны реактивные изменения и остеофиты вокруг переднего края. Хотя кортикальный слой длинных костей вследствие усиленной эндостальной резорбции может истончаться, наружные их края остаются четкими, что отличает эти изменения от типичных последствий субпериостальной резорбции при гиперпаратиреозе. При остеопорозе без остеомаляции ложные переломы, или зоны Лоозера, отсутствуют, но по одним лишь рентгенологическим данным отличить остеопороз от остеомаляции бывает невозможно. Если нет переломов, то с помощью обычной рентгенографии нельзя обнаружить потерю костной массы, так как эта потеря может достигать 30%, не проявляясь рентгенологически. Чтобы выяснить, достигает ли снижение костной массы у данного больного той степени, которая сопряжена с опасностью переломов, необходимы другие методики. К ним относятся одно- и двойная фотонная абсорбциометрия, количественная компьютерная томография или нейтронно-активационный анализ общего содержания кальция в организме.

Результаты лабораторных исследований. У больных с остеопорозом концентрации кальция и неорганического фосфора в крови обычно нормальны; у женщин после менопаузы наблюдается легкая гиперфосфатемия. В неосложненных случаях активность щелочной фосфатазы остается нормальной, но при переломах она может несколько возрастать. Примерно у 20% женщин с остеопорозом, вызванным постклимактерическими изменениями, имеется значительная гиперкальциурия. Экскреция с мочой содержащих гидроксипролин пептидов, отражающая степень резорбции костной ткани, обычно нормальна или слегка повышена.

Дифференциальная диагностика. Поскольку уменьшение массы костной ткани — явление возрастное, постольку у пожилых женщин трудно оценить значение бессимптомного снижения плотности костей, особенно если оно не сопровождается резким усилением двояковогнутости тел позвонков или переломами. При наличии болей в костях с переломами и деформациями или без них важно установить, имеется ли в данном случае какая-либо из перечисленных в табл. 337-1 известных причин остеопороза, и увериться в корректности самого диагноза остеопороза в широком смысле этого слова. К диффузной потере костной ткани, особенно в трабекулярных костях позвоночника, даже без гиперкальциемии могут приводить различного рода злокачественные заболевания, в частности множественная миелома, лимфома, лейкемия и карциноматоз. В отсутствие анемии исключить множественную миелому помогают повышенная скорость оседания эритроцитов, измененная электрофореграмма белков сыворотки и наличие в моче белка Бенс-Джонса. Однако в случаях тяжелого остеопороза с переломами часто рекомендуют пункционную биопсию кости или аспирацию костного мозга. Для количественной оценки костной массы и исключения остеомаляции необходимо проводить гистоморфометрию биоптатов, получаемых обычно из гребня подвздошной кости, но эта методика доступна не везде.

Рентгенологические признаки остеопороза часто выявляются у больных первичным гиперпаратиреозом, у которых может и не быть фиброзного остеита (локальные литические повреждения различного размера и субпериостальная резорбция) или повышения содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Хотя гиперпаратиреоз мог бы ускорять развитие остеопороза и вносить свой вклад в его возникновение, неясно, является ли избыточная секреция паратиреоидного гормона даже в этих случаях не сопутствующим фактором, а единственной причиной поражения костей. Поэтому необходимо повторно определять содержание кальция и фосфора в сыворотке натощак. У некоторых лиц пожилого возраста с остеопорозом II типа, а также в других случаях при нарушенной функции почек, недостаточном потреблении кальция с пищей или сниженном его всасывании в кишечнике могут присутствовать элементы вторичного гиперпаратиреоза. У таких больных в костных биоптатах обнаруживают повышенное число остеокластов.

Остеомаляция может имитировать остеопороз или сопутствовать ему, причем не всегда наблюдаются ее рентгенологические признаки. Хотя такие сдвиги, как сниженный или даже не поддающийся определению уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в крови и/или гипофосфатемия, должны были бы указывать на возможность остеомаляции, но в некоторых случаях нет и их и, как отмечается ниже, для диагностики может потребоваться биопсия костной ткани. Поскольку остеомаляция лучше поддается специфической терапии, чем обычный остеопороз, такие диагностические мероприятия оправданы и, кроме того, позволяют получить достаточно материала для анализа на присутствие злокачественных клеток.

У отдельных больных с болезнью Педжета рентгенологическая картина почти полностью ограничивается признаками лизиса кости и очень напоминает остеопороз. Однако высокий уровень щелочной фосфатазы и в той или иной степени повышенная экскреция с мочой гидроксипролинсодержащих пептидов указывают на наличие болезни Педжета. При переломах сканирование с использованием остеотропных изотопов не имеет дифференциально-диагностического значения, так как переломы при любой патологии обнаруживают преимущественное накопление изотопа. Однако в отсутствие переломов «горячие пятна» указывают на наличие опухоли или ранних стадий болезни Педжета, особенно если они локализуются в отростках костей.

Идиопатический остеопороз. Термином «идиопатический остеопороз» обозначают заболевание молодых мужчин или женщин в пременопаузе, у которых не удается идентифицировать какого-либо этиологического фактора остеопороза. Вероятно, такие больные могут страдать различными заболеваниями, внешне напоминающими друг друга. У некоторых женщин начало болезни и ухудшение состояния скелета можно связать с беременностью, что отражает транзиторную недостаточность таких гомеостатических механизмов, как повышение уровня 1,25(OH)2D в крови, защищающих скелет матери от воздействий со стороны плода (см. гл. 335). У некоторых больных с идиопатическим остеопорозом содержание щелочной фосфатазы в сыворотке снижено, хотя и не настолько, чтобы удовлетворять диагностическим критериям гипофосфатазии. Лечение эстрогенами не дает эффекта. Потери кальция и фосфора, вероятно, превышают норму, и женщинам с остеопорозом не следует разрешать кормить детей грудью, так как с молоком дополнительно теряется существенное количество кальция. У некоторых больных нарушения напоминают легкие формы незавершенного остеогенеза, хотя такие признаки, как семейный анамнез, голубые склеры и глухота, отсутствуют. Течение заболевания варьирует; хотя переломы обычно рецидивируют, но прогрессирующее ухудшение наблюдается не у всех больных, а у некоторых из них болезнь протекает вполне доброкачественно. Редко встречается ювенильный остеопороз, который начинается обычно в возрасте между 8 и 14 годами и характеризуется острым появлением костных болей и переломов после минимальных травм. Во многих случаях заболевание самопроизвольно исчезает; спонтанное выздоровление наблюдается через 4—5 лет.

Избыток глюкокортикоидов. В патогенезе идиопатического остеопороза или заболевания I и II типов избыток глюкокортикоидов, по-видимому, не принимает участия. Однако эндогенный и экзогенный синдром Кушинга часто сопровождается остеопорозом, который в ряде случаев, особенно у детей и у женщин в возрасте старше 50 лет, быстро прогрессирует. Это быстрое прогрессирование снижения костной массы при избытке глюкокортикоидов обусловливается сочетанием низкой скорости костеобразования (подавлением активности остеобластов) с высокой скоростью резорбции костей. Последнее отчасти может быть следствием индуцируемого глюкокортикоидами вторичного гиперпаратиреоза, хотя различными радиоиммунологическими методиками не всегда удается обнаружить повышение содержания в крови паратиреоидного гормона. Однако глюкокортикоиды потенцируют эффекты паратиреоидного гормона и 1,25(OH)2D в изолированных костных клетках. В других тканях эти гормоны подавляют синтез коллагена, что проявляется замедлением заживления ран, истончением кожи, возникновением стрий и тенденцией к голубизне склер. При некоторых заболеваниях, требующих введения фармакологических доз глюкокортикоидов (например, при ревматоидном артрите), уже исходно имеется тенденция к истончению кожи и остеопорозу и костные эффекты глюкокортикоидов становятся особенно выраженными. У женщин с ревматоидным артритом в постклимактерический период даже низкие дозы глюкокортикоидов могут ускорять потерю костной ткани. Избыток глюкокортикоидов приводит также к нарушению метаболизма витамина D: уровень 25(OH)D в крови остается нормальным или снижается лишь незначительно, тогда как содержание 1,25(OH)2D у некоторых больных, особенно у детей, падает. Нарушение всасывания кальция отчасти объясняется этими изменениями, но глюкокортикоиды и непосредственно ингибируют всасывание кальция в кишечнике, независимо от действия витамина D. Несмотря на возможные нарушения метаболизма этого витамина, гистологические признаки остеомаляции отсутствуют. При возникновении у взрослых больных с синдромом Кушинга остеопороза он может сохраняться неопределенно долго и после ликвидации избытка глюкокортикоидов. У детей, однако, лечение синдрома Кушинга может привести к резкому улучшению состояния позвоночника (что выявляют рентгенологически), так как вокруг менее плотной, пораженной остеопорозом старой кости формируется новая эндохондральная кость. У взрослых этого не происходит потому, что у них уже прекратился процесс эндохондрального образования костей. Единственным способом остановить прогрессирование остеопороза может быть отмена глюкокортикоидов или снижение их дозы путем перехода на схему введения через день. Анаболические стероиды в этом отношении неэффективны. Нарушение всасывания кальция в кишечнике корригируется введением витамина D в дозе 50 000 ME 2 раза в неделю с дополнительным ежедневным приемом внутрь 1—1,5 г кальция. Более эффективным может быть использование таких метаболитов витамина D, как 25(OH)D. При применении больших доз витамина D важно каждые 2—4 мес проверять содержание кальция в сыворотке крови и моче и 25(OH)D в сыворотке, особенно если одновременно снижают дозы глюкокортикоидов. При синдроме Кушинга даже в отсутствие выраженного остеопороза позвоночника могут возникать спонтанные бессимптомные переломы ребер и крыльев лобковых и подвздошных костей. Эти переломы нередко частично заживают с образованием выпуклой кальцифицированной мозоли, окружающей рентгенопроницаемую зону щели между обломками, что внешне напоминает псевдопереломы при остеомаляции. Если они возникают в грудной клетке, накладываясь на изображение легких, то их можно спутать с узелками, подозрительными на первичную или метастатическую опухоль.

Недостаточность половых желез. У женщин с остеопорозом, обусловленным постклимактерическим состоянием, имеется дефицит эстрогенов, а введение им эстрогенов уменьшает отрицательное значение кальциевого баланса и экскрецию гидроксипролина с мочой, что указывает на снижение резорбции костной ткани. Эстрогены особенно эффективно замедляют потерю костной массы у женщин, перенесших оофорэктомию в молодом возрасте. Костная масса снижается и у женщин-спортсменок, у которых развивается аменорея, например, у занимающихся марафонским бегом. Эти женщины особенно склонны к травматическим переломам больших берцовых костей. У больных обоего пола, кастрированных в раннем возрасте, скелет в зрелые годы имеет меньшую массу, чем у здоровых людей, и поэтому в таких случаях возрастная потеря костной массы проявляется резче.

Тиреотоксикоз. У многих больных с гипертиреозом резорбция костей повышена, иногда в резкой степени, намного превышающей таковую в обычных случаях остеопороза, что сопровождается повышенной экскрецией кальция и фосфора с мочой и калом. Усиленной резорбции костей обычно сопутствует компенсаторное усиление костеобразования. Секреция паратиреоидного гормона снижена, а уровень 1,25(OH)2D нормален или понижен. При небольшой продолжительности гипертиреоза потеря костной массы не приводит к нежелательным последствиям, но у больных с хроническим гипертиреозом, особенно у женщин после менопаузы, эта ускоренная потеря костной массы приобретает клиническое значение, и важно ликвидировать гипертиреоз как дополнительную причину остеопороза. Хотя при биопсии можно обнаружить типичный фиброзный остеит (лакуны резорбции, содержащие остеокласты и фиброзную строму), даже в этих случаях рентгенологическая картина поражений скелета характерна для остеопороза.

Акромегалия. При акромегалии встречаются гиперкальциурия и общий отрицательный баланс кальция, а иногда и остеопороз. В патогенезе последнего может играть роль пангипопитуитаризм, обусловленный аденомой гипофиза, с сопутствующей недостаточностью половых желез. У взрослых животных гормон роста снижает эндостальную резорбцию и стимулирует костеобразование. Поэтому сама по себе избыточная секреция гормона роста вряд ли может вызывать остеопороз.

Сахарный диабет. У больных диабетом ювенильного или взрослого типа масса костной ткани снижена. По некоторым данным, у таких больных возрастает и частота переломов бедра, но при обследовании больших групп больных нарушений кальциевого обмена или костной патолог ни, которые можно было бы отнести именно за счет диабета, не обнаружено.

Недостаточное содержание кальция и нарушение всасывания. Хотя в некоторых случаях недостаточное содержание кальция играет роль в патогенезе остеопороза, оно не может быть единственной причиной идиопатической, сенильной или постклимактерической формы этой костной патологии. Остеопороз обнаруживают у значительного числа больных со стеатореей, длительной обструктивной желтухой и нарушением толерантности к лактозе, а также у больных, перенесших гастрэктомию. У других больных может иметь место специфический дефект всасывания кальция или недостаточность механизмов адаптации к низкому содержанию кальция в диете, заключающихся либо в увеличении процента всасываемого из пищи кальция, либо в снижении экскреции кальция с мочой. Содержание витамина D в таких случаях, по-видимому, достаточно, чтобы предотвратить остеомаляцию.

Врожденная патология соединительной ткани. Строго говоря, костное заболевание, называемое незавершенным остеогенезом, представляет собой остеопороз (см. гл. 319). Незавершённый остеогенез — это гетерогенное заболевание. Наиболее часто встречающаяся его форма наследуется как аутосомно-доминантный признак в сочетании с голубыми склерами и позднее возникающей глухотой. Поражения костей при этой форме относительно невелики, и после полового созревания склонность к переломам может уменьшаться. Другая форма, которая сама по себе является, вероятно, аутосомно-рецессивной, выявляется обычно вскоре после рождения и прогрессирует, приводя к повторным переломам длинных костей и кифосколиозу. Склеры остаются белыми, а глухота встречается редко. Наблюдается и третья (аутосомно-рецессивная) форма, обусловливающая летальность в перинатальном возрасте. Организация коллагена в костях и коже нарушена, и в некоторых случаях выявляются дефекты синтеза коллагена I типа в этих тканях. Не исключено, что некоторые случаи идиопатического остеопороза представляют собой нераспознанный незавершенный остеогенез. Остеопороз встречается также среди больных с гомоцистинурией, обусловленной недостатком цистатионинсинтазы; это состояние наследуется как аутосомный рецессивный признак, сочетающийся с эктопией хрусталика, разнообразными деформациями конечностей, умственной отсталостью, снижением пигментации волос и тела и тромбоэмболией. Диагноз устанавливают по наличию гомоцистина в моче. Остеопороз может быть следствием влияния гомоцистина или других метаболитов, препятствующих перекрестному связыванию молекул коллагена.

Лечение. Прежде чем рассматривать лечение больных с остеопорозом, следует подчеркнуть, что последний представляет собой не одно, а группу заболеваний. Даже у больных, относящихся к одной и той же категории, например у лиц с идиопатическим остеопорозом, его этиология может быть различной. Нелегко также предвидеть течение заболевания в каждом конкретном случае, особенно когда оно с самого начала проявляется болями и компрессионными переломами. У многих больных с идиопатическим постклимактерическим (тип I) и сенильным (тип II) остеопорозом несколько эпизодов компрессионных переломов тел позвонков разделяются бессимптомными периодами, длящимися месяцы или годы, затем много лет симптомы могут вообще отсутствовать и дальнейшего уменьшения роста не происходи г. Кроме того, острая боль, сопровождающая перелом тела позвонка, через несколько недель обычно ослабевает, что может создать впечатление об эффективности любого применяемого в этот период лечебного средства. Вопреки ряду заявлений, терапия остеопороза далека от идеала.

Общие мероприятия. Больные с острой болью вследствие перелома тел позвонков часто нуждаются в госпитализации с постельным режимом, положением максимального комфорта, местным обогревом, адекватным обезболиванием и профилактикой запоров. Вытяжение или гипсовые корсеты не показаны. Как только позволит состояние больной должен пытаться вставать, вначале медленно, с помощью, вероятно, палки или костылей. Начав ходить, он не должен слишком утомляться. Обычно применяют разного рода бандажи, но их эффективность в плане профилактики дальнейшего искривления спины не доказана. Хорошо подогнанный корсет может обеспечить удержание позы и комфорт. Целесообразны физические упражнения, корригирующие нарушения позы и повышающие мышечный тонус. Больным следует научиться избегать быстрых болезненных движений, таких как прыжки, а также поднимать и переносить вещи с минимальным напряжением спины. После заживления перелома с целью профилактики дальнейших потерь костной массы целесообразно начать выполнение программы физических упражнений, включающих ежедневные прогулки, под наблюдением врача.

Эстрогены и андрогены. Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде снижает экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой, особенно в несколько первых месяцев лечения (см. гл. 331). Эстрогены уменьшают скорость резорбции костей, но костеобразование не усиливается, а в конце концов и тормозится. Среднее содержание 1,25(OH),D в крови у больных с остеопорозом, хотя и остается в границах нормы, но несколько ниже, чем у здоровых лиц, и под влиянием эстрогенов восстанавливается. Таким образом, эстрогены вызывают существенную, хотя и умеренную, задержку кальция, уменьшают разницу между костеобразованием и резорбцией и способствуют замедлению развития остеопороза, но они не восстанавливают массу скелета. Степень задержки кальция при длительной терапии также уменьшается. Поэтому неудивительно, что терапия эстрогенами не меняет рентгенологических признаков остеопороза. Главное значение эстрогенов заключается в профилактике остеопороза у женщин в постклимактерический период, а не в лечении уже развившегося клинического состояния, хотя они могут давать положительный эффект у женщин с легким или умеренным остеопорозом в течение первых 5—6 лет после прекращения функции яичников. В лечении остеопороза у мужчин с недостаточностью половых желез полезны препараты тестостерона, но убедительные данные об их эффективности у мужчин с нормальной функцией половых желез отсутствуют. Не доказано также преимущество сочетанного назначения эстрогенов и андрогенов.

Препараты кальция. Применение пероральных препаратов кальция в дозах 1—1,5 г элементарного кальция в сутки увеличивает задержку его у некоторых больных с остеопорозом и тормозит резорбцию костей. Содержание элементарного кальция в имеющихся препаратах колеблется в зависимости от присутствующего аниона и добавок (табл. 337-2). Однако, как и при использовании эстрогенов, такая терапия в конце концов приводит к торможению костеобразования и скорее задерживает развитие остеопороза, чем излечивает его. Препараты кальция могут быть более полезными у больных с нормальной функцией половых желез и относительно легким остеопорозом. В случае нарушения всасывания целесообразно добавлять кальций к витамину D, назначаемому внутрь в дозе 50 000 ME 1 раз в неделю. Более активные метаболиты витамина D могут давать более выраженный эффект. Лечение 1,25(OH)2D (кальцитриол) по 0,25 мг в сутки улучшает всасывание кальция в кишечнике и подавляет резорбцию костей. Каждые несколько месяцев следует проверять содержание кальция, 25(OH)D и 1,25(OH)2D в сыворотке крови, а также экскрецию кальция с мочой, чтобы убедиться в отсутствии развития гиперкальциемии и гиперкальциурии. Больным с остеопорозом «высокого кругооборота», сопровождающимся гиперкальциурией и вторичным гиперпаратиреозом, целесообразно назначать тиазидные диуретики. В отсутствие вторичного гиперпаратиреоза тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция с мочой, угнетают функцию околощитовидных желез, тормозят синтез 1,25(OH)2D и уменьшают всасывание кальция в кишечнике.

Таблица 337-2. Содержание элементарного кальция в различных пероральных препаратах кальция

Фторид. Ионы фтора откладываются в костях, включаясь в кристаллическую решетку гидроксиапатита вместо гидроксильных ионов. Это приводит к повышению кристалличности минеральной фазы. Хроническое потребление высоких доз ионов фтора увеличивает также новообразование костей и вызывает развитие особой формы гиперостоза с уплотнением костей, экзостозами, кальцификацией связок и неврологическими осложнениями вследствие разрастания костей. Введение фторида в эксперименте не дает однозначно удовлетворительных результатов, вероятно, из-за различий в применяемых дозировках, в задержке поглощенного из кишечника количества ионов 4)тора и в потреблении кальция в период лечения фторидом. Стимуляция новообразования костей — положительный эффект, который отсутствует при применении других упомянутых выше средств, приводит, к сожалению, к формированию плохо минерализованной и, по-видимому, структурно некрепкой кости. При назначении умеренных доз 4)торида (25 мг в сутки) с кальциевыми добавками не менее 1 г в сутки и витамином D (по 50 000 ME 2 раза в неделю) можно добиться значительного новообразования костной ткани со снижением частоты переломов, особенно если эти средства сочетать с лечением эстрогенами. Выраженная токсичность отсутствует, хотя под действием силы тяжести могут возникать боли, особенно в лодыжках и коленях, исчезающие при отмене фторида. Вероятно, фторид вскоре будет применяться для лечения больных с остеопорозом.

Прочие средства. Хотя некоторые авторы рекомендуют терапию кальцитонином, но она, по-видимому, не более эффективна, чем лечение с использованием добавок кальция и витамина D. При пероральном приеме фосфатов (более 1 г элементарного фосфора в день дробными дозами) экскреция кальция с мочой снижается и улучшается толерантность к кальцию у больных с выраженной гиперкальциурией. Однако у больных с постклимактерическим остеопорозом, у которых содержание фосфора в сыворотке крови находится в пределах нормы, фосфат неэффективен.

Рахит и остеомаляция

Терминами «рахит» и «остеомаляция» обозначают заболевания, при которых нарушена минерализация органического матрикса костей (табл. 337-3). При рахите поражается растущий скелет; нарушение минерализации имеет место не только в костях, но и в хрящевидном матриксе пластинки роста. Название же остеомаляция сохраняют обычно за нарушением минерализации зрелого скелета, когда зоны эпифизарного роста уже закрыты. К рахиту и/или остеомаляции приводят многие патологические состояния, такие как недостаточное потребление витамина D с пищей, недостаточное для эндогенного образования витамина D ультрафиолетовое освещение, нарушенное всасывание витамина D в кишечнике, приобретенные или врожденные нарушения метаболизма витамина D, врожденные нарушения рецепции 1,25(OH)2D в тканях-мишенях, хронический ацидоз, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом поражения почечных канальцев, а также хронический прием противосудорожных средств. При поражении почечных канальцев рахит и остеомаляция развиваются на фоне нормальной функции кишечника и не поддаются лечению такими дозами витамина D, которые достаточны для терапии витамин-D-дефицитного рахита. Поэтому в этих случаях используют термин витамин-D-резистентный (или рефрактерный) рахит. Почечная недостаточность, особенно у детей, также сопровождается рахитом или остеомаляцией.

Патогенез и гистопатология. Для минерализации тканей скелета в соответствующих участках должно присутствовать достаточное количество кальция и фосфата. К другим условиям нормальной минерализации относятся интактность метаболической и транспортной функции остеобластов и хондроцитов, наличие достаточного коллагенового матрикса, возможность фосфорилирования или других модификаций компонентов матрикса и низкая концентрация ингибиторных веществ, таких как протеогликановые агрегаты или неорганический пирофосфат. Специфическая роль в процессе минерализации содержащих ?-карбоксиглутаминовую кислоту белков, которые синтезируются костными клетками, не доказана, хотя эти белки и связывают ионы кальция. В хряще начальная минеральнаяфаза — это связанные с мембраной внеклеточные пузырьки. Если остеобласт продолжает вырабатывать компоненты матрикса, которые не подвергаются достаточной минерализации, возникают рахит и остеомаляция. Если недостаточная кальцификация продолжается, резко снижается и продукция органического матрикса (остеоида). В костях должны возрасти доля формирующейся поверхности, покрытая не полностью минерализованным остеоидом, увеличиться объем остеоида и его толщина (которая в норме не достигает 12—14

Таблица 337-3. Классификация рахита и остеомаляции

I. Недостаточность витамина D Дефицит в диете Недостаточный эндогенный синтез

II. Желудочно-кишечная патология

Заболевания тонкого кишечника с нарушением всасывания

Частичная или полная гастрэктомия

Заболевания печени и желчных путем

Хроническая недостаточность поджелудочной железы

III. Нарушения метаболизма витамина D

Врожденные: псевдонедостаточность витамина D или зависимость от витамина D I и II типов

Приобретенные

Прием противосудорожных средств Хроническая почечная недостаточность

IV. Ацидоз

Ацидоз вследствие поражения дистальных почечных канальцев (классический, или I типа)

Вторичные формы почечного ацидоза

Анастомоз между мочеточниками и сигмовидной кишкой

Патология, вызванная приемом лекарственных средств

Хронический прием ацетазоламида

Хронический прием хлористого аммония

V. Хроническая почечная недостаточность

VI. Дефицит фосфата

Диетический: низкое потребление фосфата плюс прием невсасывающихся антацидов Нарушения реабсорбции фосфата в почечных канальцах

Врожденные [сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (витамин D-резистентный рахит); развивающаяся в зрелом возрасте внтамин-D-резистентная гипофосфатемическая остеомаляция]

Приобретенные [спорадическая гипофосфатемическая остеомаляция (фосфатный диабет); связанные с опухолями (онкогенные) рахит и остеомаляция; нейрофиброматоз; фиброзная дисплазия]

VII. Генерализованные нарушения почечных канальцев (синдром Фанкони) Первичная почечная патология Связанные с системными метаболическими нарушениями

Цистиноз

Гликогеноз

Синдром Лоу Системные заболевания с сопутствующим поражением почек

Врожденные [врожденные нарушения метаболизма (болезнь Уилсона, тирозинемия); нейрофиброматоз]

Приобретенные (множественная миелома; нефротический синдром; пересадка почки)

Интоксикации (кадмий; свинец; тетрациклин с просроченным временем действия) VIII. Первичные нарушения минерализации Врожденные: гипофосфатазия Приобретенные

Прием дифосфоната (двунатриевая соль этидроновой кислоты) Прием фторидов

IX. Состояние быстрого костеобразования с относительным дефектом резорбции кости пли без него

Послеоперационный гиперпаратиреоз с кистозно-фиброзным остеитом Остеопороз

X. Нарушение синтеза матрикса: незавершенный костный фиброгенез

XI. Прочие причины

Магнийдефицитные состояния Аксиальная остеомаляция Парентеральное питание Интоксикация алюминием

мкм) и уменьшиться фронт кальцификации или минерализации. Последнее выявляется на недостаточно минерализованных срезах по флюоресценции заранее введенного тетрациклина или с помощью специальных красителей. Наблюдается выраженное снижение скорости роста минерализованной кости. Существуют разнообразные методы определения толщины остеоида и фронта кальцификации. На обычных гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, более плотные, минерализованные участки выглядят фиолетовыми или синими, тогда как слои остеоида имеют розовый цвет. На обычных препаратах остеомаляция легкой степени может быть и не видна, и для ее выявления требуются недекальцинированные тонкие срезы (3—5 мкм), окрашенные, например, по трихромовому методу Голднера (рис. 337-2). Рахит характеризуется и недостаточной минерализацией матрикса хряща в зоне роста эпифизов. Кальцификация в интерстициальных участках гипертрофированной зоны нарушена, толщина ростовой пластинки увеличена, столбики хрящевых клеток (обычно в высокой степени ориентированные) дезорганизованы, а эпифизы имеют неровные края. Кости при рахите часто не выдерживают обычных механических нагрузок и искривляются. При нелеченом рахите замедляется рост эпифизарных пластинок, и в конце концов длина кости уменьшается.

Неясно, оказывает ли витамин D через какой-либо из своих метаболитов выраженное влияние на минерализацию. Основная его роль после метаболического превращения в 25(0 H)D и 1,25(OH)2D заключается в регуляции и повышении всасывания ионов кальция из просвета кишечника и, возможно, в ускорении дифференцировки стволовых клеток в остеокласты. Недостаточность активных метаболитов витамина D приводит к снижению кишечного всасывания кальция и торможению мобилизации кальция из кости, что обусловливает гипокальциемию. Это стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ) и ведет к гиперплазии околощитовидных желез. Возрастание концентрации ПТГ в крови способствует повышению уровня кальция в плазме, по в то же время усиливает почечный клиренс фосфата, что в свою очередь приводит к гппофосфатемии. При уменьшении концентрации фосфора во внеклеточной жидкости менее критического уровня минерализация не может протекать нормально. При тяжелом дефиците витамина D сохранение нормальной концентрации кальция в сыворотке становится невозможным и происходит дальнейшее уменьшение ведущей силы минерализации. В нарушении минерализации при рахите и остеомаляции может играть роль и отсутствие какого-то важного метаболита витамина D, который влияет на кость непосредственно.

Снижение содержания фосфата и само по себе может вызвать остеомаляцию, как это происходит у лиц, потребляющих большие количества невсасывающихся антацидов, или

Рис. 337-2. Микрофотография окрашенного по методу Голднера недеминерализованного среза из биоптата гребня подвздошной кости 45-летнего мужчины с хронической почечной недостаточностью, находящегося на гемодиализе. Почти вся поверхность покрыта остеоидом (О), легко отличимым от минерализованной кости (МК). Толщина остеоидных слоев на некоторых участках превышает 100 мкм.

у больных с чрезмерными потерями фосфата через почки вследствие снижения его канальцевой реабсорбции. У таких больных вторичный гиперпаратиреоз обычно отсутствует. Гипофосфатемия сама по себе нарушает минерализацию, несмотря на то, что она повышает активность почечной 25(OH)D-1?-гидроксилазы, но она не может определять развитие остеомаляции при всех состояниях, перечисленных в табл. 337-3. При хронической почечной недостаточности, например, уровень фосфата в плазме не только не снижен, но, как правило, повышен. Подобно этому, концентрация фосфора в плазме у младенцев и детей с остеомаляцией, обусловленной гипофосфатазией — врожденной недостаточностью щелочной фосфатазы, — не снижена. У некоторых больных с хронической почечной недостаточностью остеомаляция связана с накоплением в костях алюминия, причем алюминий, вероятно, играет роль в возникновении дефекта минерализации.

Клинические проявления. Клинические проявления рахита обусловлены деформацией скелета, склонностью к переломам, слабостью и гипотонией, а также нарушениями роста. В особо тяжелых случаях витамин 0-дефицитного рахита гипокальциемия достигает такой степени, что возникает тетания, которая может сопровождаться даже спазмом гортани и судорожными припадками.

У младенцев и детей младшего возраста картина заболевания включает вялость, раздражительность и часто глубокую гипотонию и мышечную слабость. По мере прогрессирования заболевания ребенок теряет способность ходить без поддержки. Череп уплощается, лоб становится выпуклым. Размягчаются кости свода черепа (краниотабес), и может наблюдаться расхождение швов. Выпячивающиеся реберно-хрящевые сочленения называют «рахитическими четками», а вдавленные нижние ребра у места прикрепления диафрагмы — бороздой Харрисона. Если больного не лечить, деформации таза и конечностей прогрессируют, причем чаще всего искривляются берцовые и бедренные, а также лучевые и локтевые кости. Нередко возникают переломы, зубы прорезываются позже, и часто имеются дефекты зубной эмали.

Проявления остеомаляции у взрослых обычно не столь тяжелы, как у младенцев и детей. Деформация скелета не бросается в глаза, и могут преобладать признаки основного заболевания, как это имеет место, например, при потере витамина D вследствие стеатореи у взрослых. Если появляются симптомы остеомаляции, то они включают боли в костях и их болезненность. Боль может быть особенно сильной в тазовом поясе и приводить к нарушению походки. Нередко отмечается и мышечная слабость, хотя ее бывает трудно отличить от нежелания двигаться из-за болей в костях. Слабость, проксимальных мышц может имитировать первичное поражение мышечной системы и вносить свой вклада появление «ковыляющей» походки. Боли и слабость бывают настолько сильными, что заставляют больного только лежать или сидеть. В генезе миопатии принимают участие многие факторы, включая вторичный гиперпаратиреоз. Специфическое лечение, например добавки витамина D при остеомаляции пищевого происхождения, добавки фосфата при почечной гипофосфатемии или коррекция ацидоза, приводит обычно к ослаблению симптомов миопатии. Уже минимальные травмы могут вызывать переломы пораженных костей. При поражении ребер иногда развиваются резкие деформации грудной клетки, а компрессионные переломы позвонков могут приводить к уменьшению роста.

Рентгенологические данные. Рентгенологические изменения скелета при рахите и остеомаляции отражают морфологические. При рахите наиболее заметные изменения отмечают в эпифизарных ростовых пластинках, которые утолщаются, приобретают форму чаши и неясные очертания у метафизарного края вследствие пониженной кальцификации гипертрофированной зоны и недостаточной минерализации первичного губчатого слоя. Трабекулярный характер метафизов нарушается, корковые части диафизов могут истончаться, а сама кость оказывается изогнутой.

При остеомаляции уменьшение плотности кости связано обычно с потерей трабекул и некоторым истончением корковых частей. Рентгенологические изменения могут быть неотличимыми от таковых при остеопорозе. Трабекулярный характер кости иногда смазан, что придает ей гомогенный «стеклянный» вид. Специфический признак, позволяющий заподозрить остеомаляцию, — это наличие рентгенопроницаемых полос длиной от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, идущих обычно в направлении, перпендикулярном поверхности кости. Они особенно часто видны в бедренных костях вблизи шейки бедра, в газовых костях, на наружном крае лопаток, верхней части малой берцовой кости и в костях плюсны (рис. 337-3 и 337-4). Эти рентгенопроницаемые полосы, называемые псевдопереломами, или зонами Лоозера, чаще всего встречаются в участках пересечения костей крупными артериями; считают, что они являются следствием механического воздействия пульсации этих сосудов. У больных с вторичным гиперпаратиреозом иногда видны субпериостальные эрозии вдоль корковых поверхностей диафизов.

У больных с патологией почечных канальцев в отличие от больных с недостаточностью витамина D может наблюдаться повышение, а не снижение плотности костей, приводящее к резкому утолщению коркового слоя и трабекул губчатых костей. Несмотря на увеличение массы кости на единицу объема, трабекулы покрыты утолщенными пластами остеоида, типичными для остеомаляции. Аналогичные изменения могут иметь место у больных с хронической почечной недостаточностью. Причина гиперостоза остается неясной; архитектоника кости нарушена, и переломы возникают уже при минимальной травме.

Результаты лабораторных исследовании. Концентрации кальция, неорганического фосфора, 25(OH)D и 1,25(OH)2D в сыворотке по-разному меняются при различных заболеваниях (см. гл. 325). При недостатке витамина D, будь то вследствие его дефицита в диете, недостаточного солнечного освещения или нарушения всасывания в кишечнике, содержание кальция в сыворотке остается нормальным или снижается, тогда как содержание фосфора и 25(OH)D отчетливо снижается. Концентрация 25(OH)D обычно не достигает и 5 нг/мл, точность результата зависит от метода определения. В отличие от этого уровень 1,25(OH)2D может и не снижаться из-за развития вторичного гиперпаратиреоза (см. табл. 327-2). У взрослых лиц нижняя граница концентрации фосфора в сыворотке составляет примерно 2,8 мг/дл (28 мг/л). У детей нижняя граница нормы около 4—4,5 мг/дл (40—50 мг/л). При тяжелой недостаточности витамина D гипокальциемия может достигать такой степени, что возникает тетания. Вторичный гиперпаратиреоз вызывает также легкий ацидоз и генерализованную аминоацидурию. У больных с поражением почечных канальцев уровень кальция в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но характерна гипофосфатемия. Другие лабораторные данные, такие как глюкозурия, аминоацидурия, ацидоз и гипоурикемия, отражают ту или иную степень нарушения функций проксимальных почечных канальцев или проявления основного заболевания (например, низкое содержание церулоплазмина в плазме при болезни Вильсона или нарушения иммуноглобулинов при миеломной болезни). При хронической почечной недостаточности гиперфосфатемию и некоторую гипокальциемию регистрируют обычно на фоне нормального уровня

Рис. 337-3. Рентгенограмма лопатки 58-летней женщины с фосфатным диабетом.

Стрелка указывает на локализацию псевдоперелома, или зоны Лоозера.

Рис. 337-4. Рентгенограмма бедер 47-летней женщины с синдромом Фанкони, начавшимся в зрелом возрасте.

Наличие множественных исевдопереломов показано стрелками.

25(OH)D и сниженного содержания 1,25(OH)2D. При нефротическом синдроме уровень 25(OH)D в сыворотке может быть сниженным вследствие первичности потерь белково-связанного 25(OH)D с мочой. При гипофосфатазии уровни фосфора в сыворотке также нормальны. Повышенную экскрецию пептидов, содержащих гидроксипролин, отмечают при тех состояниях, когда нарушению минерализации сопутствуют вторичный гиперпаратиреоз и чрезмерная резорбция костной ткани. Уровень щелочной фосфатазы в плазме при рахите и остеомаляции обычно повышен, но типичная и даже тяжелая остеомаляция, особенно обусловленная патологией почечных канальцев, может иметь место на фоне нормального или лишь слегка повышенного уровня этого фермента. На ранних этапах лечения его содержание может увеличиваться.

Дефицит витамина D в пище и недостаточность его эндогенного синтеза. Большинство пищевых продуктов, к которым не добавляют витамин D, содержат его слишком мало, чтобы предотвратить рахит у растущих детей или остеомаляцию у взрослых, проживающих в городах умеренного климата. Как отмечалось в гл. 335, в отсутствие экзогенных поступлений витамин D должен образовываться эндогенно путем действия ультрафиолетового света на предшественник 7-дегидрохолестерин в коже. Многие факторы уменьшают образование витамина D из его предшественника: усиленная меланиновая пигментация, гиперкератоз, защита от солнца, одежда, короткий солнечный день, малый угол падения солнечных лучей и такие атмосферные явления, как смог, которые препятствуют прохождению ультрафиолетовых лучей. Поскольку обогащение молочных продуктов и обычное использование добавок витамина D в детском питании оказывает свой эффект, дефицитный рахит в США — явление редкое. Он наиболее распространен среди темнокожих детей из бедных семей, проживающих в густонаселенных северных городах. Однако остеомаляция вследствие дефицита витамина D у взрослых все еще встречается, особенно среди пожилых лиц, не выходящих из дому и получающих с пищей недостаточное количество витамина D (вероятно, менее 7—100 ME в сутки) из-за отказа от молочных продуктов вследствие непереносимости лактозы.

Потеря витамина D и нарушение его всасывания в кишечнике. Остеомаляцию можно наблюдать у больных с нарушением кишечного всасывания, например при стеаторее взрослых или региональном энтерите. До открытия чувствительности к глютену в некоторых из этих случаев стеаторея считалась одной из наиболее частых причин остеомаляции. Всасывание витамина D, которое в норме осуществляется через хиломикроны, нарушается при сопровождающихся стеатореей заболеваниях, таких как хроническая закупорка желчных протоков, когда жир недостаточно эмульгируется. У больных с печеночным или внепеченочным холестазом могут иметь место низкий уровень 25(ОH)D в сыворотке и остеомаляция не только из-за плохого всасывания витамина D, но и вследствие сниженного образования 25(OH)D в печени и разрыва энтеропеченочной циркуляции. При хронической недостаточности поджелудочной железы остеомаляция встречается реже. У больных, перенесших операцию на желудке по поводу язвенной болезни или шунтирование кишечника по поводу ожирения, также может развиться остеомаляция вследствие, по-видимому, нарушения функции проксимальных отделов тонкой кишки. При заболеваниях тонкого кишечника в генезе остеомаляции может играть роль не только утрата способности к всасыванию витамина D, но и недостаточность всасывающей поверхности, а также ареактивность клеток кишечника по отношению к активным метаболитам витамина D. При нарушении кишечного всасывания, равно как и при дефиците витамина D в диете, обычно развивается вторичный гиперпаратиреоз, который может быть особенно тяжелым у больных с остеомаляцией, связанной с шунтирующими операциями на кишечнике. У некоторых больных с дефицитом витамина D обычно вследствие нарушения кишечного всасывания концентрация 1,25(OH)2D в крови нормальна, несмотря на низкий или даже не поддающийся определению уровень 25(OH)D. Нормальное содержание 1,25(OH)2D в таких случаях может быть связано с тем, что в больницах пища содержит достаточное количество витамина D, а образующийся из него 25(OH)D быстро подвергается 1?-гидроксилированию под действием почечного фермента, активность которого из-за вторичного гиперпаратиреоза повышена. У других больных уровень 1,25(OH)2D в крови может не отражать его содержания непосредственно вблизи важнейших клеток-мишеней.

Нарушение метаболизма витамина D. Иногда при некоторых паренхиматозных или обструктивных заболеваниях печени уровень 25(OH)D оказывается сниженным, но эти данные не коррелируют с результатами количественных гистологических исследований костей. Рахит и остеомаляция могут развиваться у лиц, получающих такие противосудорожные средства, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. При одном и том же потреблении витамина D у больных, хронически принимающих противосудорожные средства, содержание кальция и 25(OH)D в сыворотке оказывается ниже, чем у лиц, не пользующихся этими средствами. Прием противосудорожных средств может играть особую роль в случаях потребления едва достаточных количеств витамина D, у непередвигающихся и не выходящих из дома лиц, у больных с хроническими рецидивирующими инфекциями или у тех, у кого имеется легкое нарушение всасывания, например, после гастрэктомии. Как отмечалось в гл. 335, влияние противосудорожных средств на гомеостаз кальция многообразно.

Синдром, на первый взгляд напоминающий витамин D-резистентный рахит, обозначается как псевдонедостаточность витамина D. Поскольку такие больные реагируют на фармакологические дозы витамина D, это заболевание называют также витамин D-зависимым рахитом (см. гл. 336). У соответствующих больных наблюдаются рахит или остеомаляция, тенденция к гипокальциемии, но нормальный или лишь слегка сниженный уровень фосфора в сыворотке; у них обычно сохраняется отчетливая и полная реакция на умеренные дозы витамины D, а заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Каких-либо других нарушений почечных канальцев обнаружить не удается. Эти больные реагируют и на небольшие дозы 1,25(OH)2D (кальцитриол). У большинства из них уровень 1,25(OH)2D в сыворотке снижен, что указывает на нарушение почечной продукции этого соединения; в таких случаях говорят о витамин D-зависимом рахите I типа. Витамин D-зависимый рахит II типа развивается вследствие нарушения реактивности тканей-мишеней по отношению к 1,25(OH)2D, поскольку в культивируемых фибробластах кожи большинства соответствующих больных обнаруживаются изменения числа или функции рецепторов 1,25(OH)2D. У таких больных уровень 1,25(OH)2D в сыворотке повышен и еще больше увеличивается при введении больших доз витамина D.

У других больных с рахитом, нечувствительных к 25(OH)D (кальцифедиол) или кальцитриолу, снижено содержание в сыворотке 24,25(OH)2D; концентрация кальция в сыворотке их крови нормализуется при введении синтетического 24,25(OH)2D.

Остеомаляция может возникать и у больных, длительно находящихся на парентеральном питании. У некоторых из них имеется гипопаратиреоз, но это не может служить причиной остеомаляции. Уровень 25(OH)D в сыворотке нормален, хотя содержание 1,25(OH)2D иногда снижено. В плазме, моче и костях обнаруживаются повышенные количества алюминия, который может играть в генезе остеомаляции ту же роль, что и при хроническом гемодиализе у больных с почечной недостаточностью.

Патология почечных канальцев. Рахит и остеомаляция сопутствуют различным нарушениям функции проксимальных почечных канальцев. Общим при этих нарушениях является повышение почечного клиренса неорганического фосфора, ведущее к гипофосфатемии, и нормальная или близкая к норме скорость клубочковой фильтрации. Повышение клиренса фосфата и обусловленная этим гипофосфатемия обычно представляют собой изолированный дефект без других нарушений, за исключением повышенной экскреции с мочой глицина (гиперглицинурия). Сцепленное с Х-хромосомой состояние гипофосфатемии (для обозначения этих случаев, особенно когда заболевание проявляется в раннем детстве, применяют термины фосфатный диабет и витамин D-pезистентный рахит) характеризуется прогрессивно нарастающей деформацией скелета, карликовостью и сцепленной с Х-хромосомой доминантной наследуемостью. У многих из таких больных отмечают своеобразное поражение сухожилий, связок и оболочек суставов в виде их кальцификации или чаще—очагов оссификации. У некоторых больных спонтанные ремиссии могут сменяться рецидивами в зрелом возрасте, например, в связи с беременностью и лактацией. Уровень 25(OH)D в сыворотке остается нормальным, а содержание 1,25(OH)2D находится на нижней границе нормы. Оно может быть и несоответственно низким, учитывая гипофосфатемию [хотя нарушение транспорта фосфата в почечных канальцах не определяется низким уровнем 1,25(OH)2D], что должно было бы требовать высоких концентраций 1,25(OH)2D для коррекции остеомаляции. Аналогичными механизмами объясняют нарушения почечных канальцев и скелета. Сочетанная терапия кальцитриолом и неорганическим фосфором приводит к излечению больных с остеомаляцией поверхности трабекулярных костей, а также к исчезновению микроскопических дефектов периостеоцитарной минерализации. Описаны и спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых с отсутствием семейного анамнеза заболевания; наиболее ярким проявлением болезни в этих случаях является слабость проксимальной мускулатуры. Такие больные также лучше всего поддаются сочетанному лечению кальцитриолом и неорганическим фосфором. Как упоминалось выше, у большинства нелеченых больных с патологией почечных канальцев, сопровождающейся рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратиреоз отсутствует.

У других больных нарушение канальцевых функций может быть более значительным, вовлекая (помимо транспорта фосфора) транспорт глюкозы, калия, аминокислот и мочевой кислоты. Различные комбинации этих нарушений получили название синдрома де Тони—Дебре—Фанкони. Спорадически или в семьях могут встречаться и более полные дефекты почечных канальцев. В некоторых случаях дефект просто представляет собой часть более генерализованного заболевания, например болезни Вильсона и цистиноза. Ацидоз, обусловленный нарушением функции проксимальных канальцев, также играет роль в развитии остеомаляции, возможно, за счет изменения метаболизма витамина D или почечной динамики кальция и фосфора. Поэтому остеомаляция сопровождает гиперхлоремический ацидоз, возникающий после наложения анастомоза между мочеточниками и толстой кишкой.

Остеомаляция, связанная с опухолями (онкогенная). Остеомаляция и гипофосфатемия с высоким почечным клиренсом фосфата сопровождают различные мезенхимальные опухоли. К ним относятся гигантоклеточные опухоли (доброкачественные н злокачественные), репаративные гранулемы, гемангиомы, 4:>ибромы и другие новообразования мезенхимального происхождения. Сходный синдром встречается у больных раком предстательной железы. В некоторых случаях удаление опухоли приводит к нормализации почечного клиренса фосфата, повышению содержания фосфора в сыворотке и исчезновению остеомаляции (или рахита у детей). Содержание 1,25(OH)2D в сыворотке снижено иногда до неопределимого уровня, но длительное введение кальцитриола в дозах, достаточных для повышения концентрации этого метаболита, не меняет клиренса фосфора в почках или концентрации фосфора в сыворотке. Полагают, что опухоли выделяют какие-то токсины, которые нарушают la-гидроксилирование и транспорт фосфата в проксимальных почечных канальцах. После удаления опухоли содержание 1,25(OH)2D и фосфата в сыворотке восстанавливается.

Хроническая почечная недостаточность. Остеомаляция часто развивается у больных с хронической почечной недостаточностью; у лиц молодого возраста она обычно представляет собой преобладающий тип почечной остеодистрофии, причем она чаще всего встречается среди больных с низким содержанием в плазме кальция и фосфора. Нарушения минерализации почти всегда сопровождаются проявлениями вторичного гиперпаратиреоза и фиброзного остеита. Сам по себе дефект заключается, вероятно, в замедлении превращения 25(OH)D в 1,25(OH)2D либо из-за недостаточной активности самой корковой ткани почек, либо вследствие ингибиторного влияния гиперфосфатемии на активность почечной 25(ОН)D-1?-гидроксилазы. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Вторичный гиперпаратиреоз может отчасти обусловливаться снижением клиренса фосфата с последующей гиперфосфатемией. Если у больного с гиперфосфатемией концентрация кальция в плазме близка к норме, то нарушение минерализации связано, по-видимому, с присутствием ее ингибиторов. У некоторых больных остеомаляция поддается воздействию больших доз витамина D или дигидротахистерола либо малых доз кальцитриола или кальцифедиола. Однако у ряда больных с почечной остеодистрофией ни фармакологическиедозы витамина D, ни малые количества кальцитриола не даютэффекта. В некоторых из этих случаев рефрактерная к витамину D остеомаляция обусловлена накоплением в костях алюминия. У таких больных имеются отложения алюминия в участках минерализации, что замедляет ее скорость. Эти случаи можно распознать по степени возрастания уровня алюминия в плазме крови больного после стандартной инфузии хелирующего агента—дефероксамина. Последний способен выводить алюминий из костей и других тканей и служит эффективным средством лечения при алюминиевой остеодистрофии. У некоторых больных с почечной остеодистрофией общая костная масса может быть увеличена (остеосклероз), что приводит к повышению плотности костей. Это особенно наглядно проявляется в позвоночнике, который приобретает характерный вид с плотной костью по верхним и нижним краям позвонков и более рентгенопроницаемой их центральной частью («симптом шерстяного ковра»). При гистологическом исследовании видно, что хотя на единицу площади приходится больше костной ткани, каждая трабекула покрыта чересчур широким слоем остеоида.

Гипофосфатазия. При недостаточности щелочной фосфатазы — заболевании, наследуемом как аутосомно-рецессивный признак, у младенцев и детей развивается рахит. Однако то заболевание, которое поражает взрослых, по-видимому, отличается от инфантильной и детской форм и наследуется как аутосомно-доминантный признак с различной экспрессивностью. Точная природа нарушений неизвестна, хотя в их основе лежит недостаточная активность тканевого изофермента неспецифической щелочной фосфатазы в крови и тканях. Несмотря на наличие остеомаляции, уровень фосфора в сыворотке не снижен.

С мочой выводятся чрезмерные количества фосфорилэтаноламина, а в крови повышено содержание пиридоксаль-5-фосфата, хотя неясно, как эти сдвиги связаны с недостаточной минерализацией скелета. Между уровнями щелочной фосфатазы и пирофосфатазы в плазме имеется прямая корреляция. Поскольку у больных с гипофосфатазией наблюдается и недостаточность пирофосфатазы, концентрация неорганического пирофосфата — мощного ингибитора минерализации — может быть слишком высокой для нормального протекания этого процесса в очагах формирования кости. Повышенный уровень неорганического пирофосфата при данном состоянии мог бы определять также развитие артропатии, связанной с хондрокальцинозом. Костная патология при гипофосфатазии у взрослых может быть следствием генерализованного дефекта остеобластов или других продуцирующих щелочную фосфатазу клеток, а также качественных особенностей молекулы фермента.

Прочие состояния, сопровождающиеся нарушением минерализации. Нарушения минерализации могут наблюдаться у больных, потребляющих высокие дозы иона фтора, а также у лиц с болезнью Педжета, получающих этидронат. Некоторое уменьшение минерализации новообразованного матрикса, увеличение поверхности, покрытой остеоидом, и ширины остеоидных слоев встречается при состояниях, которые обычно не относят к остеомаляции вне этих критериев. Биопсия при некоторых таких состояниях обнаруживает нормальный фронт кальцификации. Это наблюдается, в частности, у больных с фиброзным остеитом на почве гиперпаратиреоза через несколько недель или месяцев после хирургического лечения. В таких условиях временно нарушается баланс между скоростями поступления в кость минеральных веществ и формирования костного матрикса. Широкие слои остеоида и гипофосфатемия наблюдаются также у детей с остеопетрозом, у которых имеют место недостаточная резорбция костной ткани и кальцификация хрящей на фоне активного костеобразования.

Состояние, напоминающее остеомаляцию и характеризующееся грубостью и фрагментарностью костных трабекул, псевдопереломами и болями в костях, но нормальным содержанием кальция и фосфора в плазме, — это незавершенный костный фиброгенез. Гистологическая картина кости в этих случаях отличается своеобразием: широкие слои остеоида и искажение свойственного нормальной кости характера двойного лучепреломления, что указывает на нарушения в свежих отложениях коллагена. Природа заболевания остается невыясненной.

Лечение больных рахитом и остеомаляцией. При рахите и остеомаляции, вызванных отсутствием витамина D в пище или недостаточным солнечным освещением, назначают перорально витамин D2 (холекальциферол) или витамин D3 (эргокальциферол) в дозах 2000—4000 ME (0,05—0,1 мг) в сутки на протяжении 6—12 нед, после чего дозу снижают до 200—400 ME, которых достаточно для про4>илактики этих заболеваний у здоровых людей. У младенцев и детей при таком лечении через несколько недель увеличиваются тонус и сила мышц, повышается уровень кальция и фосфора в сыворотке и снижается содержание щелочной фосфатазы. Уже в первые недели отмечаются рентгенологические признаки выздоровления, которое становится полным через несколько месяцев. При наличии тетании могут потребоваться добавки кальция и более высокие начальные дозы витамина D. У взрослых лиц с остеомаляцией пищевого генеза исчезновение псевдопереломов может наблюдаться уже через 3—4 нед после начала приема всего 2000 ME (0,05 мг) витамина D в сутки. Полное выздоровление наступает обычно через 6 мес.

Больные с остеомаляцией на почве нарушения кишечного всасывания не реагируют па относительно малые дозы витамина D, эффективные при остеомаляции, из-за несбалансированности диеты или недостатка солнечного освещения. При активной стеаторее суточные дозы витамина D (перорально) могут достигать 50 000—100 000 ME (1,25—2,5 мг), причем требуются и большие дозы кальция (например, 15 г лактата кальция или 4 г карбоната кальция внутрь в сутки). В некоторых случаях пероральный прием витамина D неэффективен и приходится прибегать к парентеральному его введению (например, 10 000 ME внутримышечно в сутки). Другой подход заключается в применении ультрафиолетового облучения дополнительно к кальциевым добавкам. При этой форме остеомаляции обычно эффективны небольшие дозы кальцитриола (0,5—1 мкг в сутки). Лечение неорганическим фосфатом не показано ни при недостаточности витамина, ни при нарушении его всасывания в кишечнике, поскольку это может привести к гипокальциемии, а всасывание кальция в кишечнике останется нарушенным. У всех больных, получающих высокие дозы витамина D, необходимо периодически проверять уровни кальция и 25(OH)D в сыворотке. Обычные полуколичественные определения кальция в моче при этом недостаточны.

Больным, получающим противосудорожные средства, как правило, приходится продолжать принимать эти лекарства параллельно добавкам витамина D и следить за уровнем кальция и 25(OH)D в сыворотке, пока не будет получен терапевтический эффект (рентгенологические признаки выздоровления, ослабление симптомов) Рекомендуются дозы от 4000 до 40 000 ME в сутки.

Лечение рахита и остеомаляции при наличии нарушений почечных канальцев представляет большие трудности. Сцепленная с Х-хромосомой форма гипофосфатемической остеомаляции лечится обычно высокими дозами витамина D (от 50 000 до нескольких сотен тысяч ME или более в сутки). Вместо витамина лучше применять дигидротахистерол — псевдоаналог l?(OH)D в дозах 0,2—0,6 мг или кальцитриол в дозах 0,5—2 мкг (см. ниже) внутрь, поскольку эти средства быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия короче, при их использовании костная патология исчезает чаще. При изолированном лечении только витамином D рентгенологические признаки выздоровления у многих больных оказываются неполными; сохраняется некоторая гипофосфатемия, рост костей в длину остается чересчур медленным и продолжается деформация костей. Кроме того, представляют опасность гиперкальциемия и ее последствия. Клинически и рентгенологически эффект лечения возрастает при пероральном приеме неорганического фосфата в дробных дозах (1—3,6 г фосфора в сутки); это позволяет применять меньшие дозы витамина D или кальцитриола и у многих детей ускоряет линейный рост. У некоторых взрослых больных даже изолированная терапия неорганическим фосфатом снимает мышечную слабость и костные боли, а также вызывает появление рентгенологических и гистологических признаков выздоровления. Добавление кальцитриола улучшает кальциевый баланс и способствует ослаблению вторичного гиперпаратиреоза, а также поддерживает достаточный для полного выздоровления уровень фосфора в сыворотке. У некоторых больных на ранних этапах лечения могут временно усиливаться костные боли и возрастать содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови. При остеомаляции, связанной с хроническим ацидозом вследствие поражения почечных канальцев, помимо фосфата и кальцитриола, целесообразно применять щелочи. У больных, перенесших уретеросигмоидостомию, пероральный прием бикарбоната натрия снимает ацидоз, повышает уровень фосфата в сыворотке и способствует ликвидации костной патологии; поддерживающие дозы щелочей препятствуют рецидивированию симптомов.

Больным с нефротическим синдромом и низким содержанием 25(OH)D в сыворотке помогают добавки умеренных доз витамина D. При хронической почечной недостаточности применяют высокие дозы витамина D, как в случае остеомаляции, из-за поражения почечных клубочков. Дигидротахистерол в дозах 0,2— 1 мг в сутки эффективен при лечении больных с гипокальциемией и остеодистрофией, связанных с хронической почечной недостаточностью. В большинстве случаев почечной остеодистрофии столь же эффективны малые дозы кальцитриола. Рекомендуется начинать лечение с дозы 0,25 мкг в сутки. Если через 2—4 нед приема этой дозы биохимические параметры не изменятся, дозу увеличивают на 0,25 мкг в день каждые 2—4 нед, пока не будут получены удовлетворительные клинические и биохимические результаты (включая повышение уровня кальция в сыворотке и снижение содержания ПТГ). Обычная доза 0,5—1 мкг в сутки. Из-за отсутствия регуляторных механизмов, контролирующих биологические реакции на кальцитриол, нередко, особенно вначале, развиваются транзиторная гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому на протяжении первых 1—2 мес лечения следует часто проверять уровень кальция в сыворотке; после установления стабильной дозы эти определения можно проводить реже. Поскольку кальцитриол обладает малой продолжительностью действия и не запасается в жировых депо, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 дней после отмены препарата или снижения его дозы. Обычному больному с хронической почечной недостаточностью добавки фосфата, естественно, противопоказаны. Однако иногда чрезмерное использование невсасывающихся антацидов вкупе с резкой потерей фосфата в процессе гемодиализа приводит к гипофосфатемии.

У больных, перенесших в детстве рахит, механическое воздействие тяжелых деформаций может способствовать развитию дегенеративного поражения суставов, особенно тазобедренных и коленных. Остеотомия, выполненная в соответствующее время после выздоровления, предупреждает это осложнение и снижает необходимость в более обширной артропластике в последующие годы.

Г Л А В А 338. КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА

Стефен М. Крейн (Stephen М. Ктпе)

Костная болезнь Педжета (деформирующий остеоз) обычно представляет собой очаговую патологию, но иногда может быть и распространенной. Начальный процесс заключается в чрезмерной резорбции кости остеокластами, после чего нормальный костный мозг замещается васкуляризованной фиброзной соединительной тканью. На каких-то стадиях заболевания резорбированная кость в той или иной степени замещается грубоволокннстой плотной трабекулярной костью, имеющей хаотическую организацию. Неправильное и зачастую быстрое отложение этой новой кости, в значительной степени сохраняющей ламеллярное строение, приводит к увеличению числа рельефных нерегулярных «цементных» полос, которые придают кости характерный «мозаичный» вид. Большинство повреждений обнаруживают признаки чрезмерной резорбции и в то же время хаотического новообразования кости.

Распространенность. Распространенность заболевания определить трудно, так как оно часто протекает бессимптомно и выявляется при рентгенографии по другим поводам. На основании патологоанатомических данных считают, что это заболевание встречается примерно у 31% лиц старше 40 лет. С возрастом вероятность обнаружения костной болезни Педжета увеличивается. В разных частях света она встречается с разной частотой. Цифры, основанные на результатах рентгенологических исследований, свидетельствуют о том, что среди взрослого населения США, Великобритании и Австралии ее распространенность не достигает 1%. В Индии, Японии, на Среднем Востоке и в Скандинавских странах болезнь встречается редко.

Этиология. Этиология болезни Педжета неизвестна. Каких-либо убедительных данных об эндокринных нарушениях нет. Подобно этому, не доказана первичность и сосудистых изменений, хотя в пораженной кости обнаруживают чрезмерную васкуляризацию. Некоторые проявления заболевания удается купировать глюкокортикоидами, салицилатами и цитотоксическими средствами, но предположение о воспалительном характере основного процесса не имеет достаточных подтверждений. С помощью электронной микроскопии в остеокластах пораженной кости, но не в каких-либо костных клетках (в том числе остеокластах) здоровых людей или больных с другими костными заболеваниями, за исключением пикнодизостоза обнаруживают внутриядерные включения. Некоторые из них морфологически сходны с нуклеокапсидами вирусов, принадлежащих к группе вируса кори. Исследования с применением непрямой иммунофлюоресценции и иммунопероксидазного метода подтверждают предположение о том, что эти включения действительно представляют собой нуклеокапсиды вируса кори. Другие данные указывают на то, что они обусловлены респираторным синцитиальным вирусом. В одной из областей Англии среди больных с костной болезнью Педжета оказалось больше владельцев собак, чем среди контрольного контингента; это могло бы указывать на роль собачьего вируса (например, вируса чумы плотоядных) в качестве первичного инфекционного агента. Таким образом, в разных случаях болезнь Педжета могла бы вызываться различными вирусами.

Патофизиология. Характерной особенностью заболевания является усиление резорбции кости, сопровождающееся ускорением и костеобразования, которого обычно достаточно для компенсации резорбции. На ранних стадиях преобладают процессы резорбции (например, при варианте болезни, называемом ограниченным остеопорозом), и кость избыточно васкуляризуется. Это называют остеопоротической, остеолитической или деструктивной фазой болезни, при которой баланс кальция может быть отрицательным. Как правило, за чрезмерной резорбцией сразу же следует образование новой, но уже патологической костной ткани. В так называемой смешанной фазе заболевания скорость костеобразования настолько соответствует скорости резорбции, что увеличение кругооборота кости не отражается на общем балансе кальция.

По мере снижения активности заболевания скорость резорбции прогрессивно уменьшается, и в конце концов появляется прочная, плотная, менее васкуляризованная кость (так называемая остеопластическая, или склеротическая, фаза) и устанавливается положительный баланс кальция. При активной болезни Педжета скорость кругооборота кости резко возрастает и иногда превышает норму в 20 раз. Количественная гистоморфометрия биоптатов пораженной кости подтверждает высокую скорость ее реконструкции, обнаруживая выраженное увеличение поверхностей резорбции с глубокими зубчатыми лакунами, содержащими гигантские остеокласты с множеством ядер. Поверхности костеообразования также увеличены, и края поражения выстланы большим количеством остеобластов. Повышена и скорость кальцификации. Нормальный кроветворный костный мозг замещен рыхлой стромой, которая может содержать множество сосудов. Степень возрастания кругооборота кости зависит от объема поражения и активности процесса и коррелирует с повышением в плазме уровня костной щелочной фосфатазы, который при болезни Педжета выше, чем при любом другом заболевании, кроме врожденной гиперфосфатазии. Хотя ускорение резорбции кости обусловливает повышенное высвобождение из нее ионов кальция и фосфата, использование их при новообразовании кости и, вероятно, регуляция секреции паратиреоидного гормона по механизму обратной связи обычно удерживает концентрацию ионов кальция в плазме на нормальном уровне. Концентрация фосфата в плазме нормальна или слегка повышена. Когда равновесие между костеообразованием и резорбцией резко сдвигается в пользу последней, как это бывает при длительной иммобилизации или переломах, экскреция кальция с мочой может возрастать, и изредка возникает гиперкальциемия. С другой стороны, если костеобразование превышает резорбцию (что встречается относительно редко), может повышаться уровень паратиреоидного гормона в крови. Резорбция захватывает как органическую, так и минеральную фазу кости. Если неорганические ионы минеральной фазы реутилизируются в процессе костеобразования, то такие аминокислоты, как гидроксипролин и гидроксилизин, высвобождающиеся при резорбции коллагенового матрикса кости, утилизируются в процессе синтеза коллагена. Экскреция с мочой небольших пептидов, содержащих гидроксипролин, возрастает, отражая усиленную резорбцию кости. Экскреция с мочой пептидов с молекулярной массой 1500—2000, содержащих гидроксипролин и другие аминокислоты в характерном для коллагена соотношении, также увеличивается и коррелирует с ускорением костеобразования. К другим маркерам повышенного синтеза матрикса относятся увеличение содержания остеокальцина (костный ГЛА-белок) (см. гл. 335) и длинных фрагментов проколлагена в плазме.

Рентгенологические изменения. Рентгенологические данные отражают характер основного патологического процесса и фазу заболевания, преобладающую в момент исследования. Чаще всего поражаются кости таза, затем следуют бедренные кости, череп, большие берцовые кости, пояснично-крестцовый и грудной отделы позвоночника, ключицы и ребра (именно в таком порядке). Мелкие кости поражаются реже. Литическая фаза заболевания обнаруживается не всегда, если только не поражаются кости черепа, как при ограниченном остеопорозе, с появлением резко очерченных рентгенопроницаемых участков в лобной, теменных и затылочных костях. В длинных костях участки лизиса обычно выявляются сначала с одного конца, откуда они распространяются к другому в виде растущего V-образного края. Повреждение может сопровождаться разрастанием коркового слоя и другими признаками злокачественного роста. Обычно за областью лизиса следует зона повышенной плотности, отражающая процесс новообразования кости в смешанной фазе заболевания. В целом кость представляется увеличенной и более плотной с неравномерно расширенным шершавым и исчерченным корковым слоем; иногда эти изменения имеют очаговый характер. Часто наблюдаются поперечные рентгенопроницаемые линии (корковые надломы) на выпуклой стороне изогнутых длинных костей, особенно бедренных и больших берцовых. Могут иметь место и полные переломы, причем некоторые из них начинаются в местах корковых надломов. Реконструкция пораженной кости осуществляется обычно по направлению тянущей мышечной силы или силы тяжести, которые определяют характерные боковые изгибы бедренных костей или передний изгиб больших берцовых костей, а также отложение основной массы плотной кости на выпуклой стороне изгибов. На смешанной стадии поражения черепа отмечаются увеличение и утолщение наружных костных пластин с неравномерными участками повышенной плотности, часто в виде пятен (рис. 338-1). Обычно наблюдается базилярная инвагинация с вовлечением основания черепа. Изменения тазовых костей также отражают сочетание процессов резорбции и новообразования кости; последнему часто сопутствует характерное утолщение тазовой арки. В склеротической фазе заболевания плотность кости может быть равномерно увеличенной; очерченность часто отсутствует. Это обычно наблюдается в лицевых костях, но иногда и в позвонках, которым гомогенность и плотность придают вид «слоновой кости», сходный с таковым при типичной болезни Ходжкина, хотя в последнем случае пораженные позвонки не увеличены.

Клинические проявления. Клинические проявления болезни Педжета непостоянны и зависят от степени поражения, его локализации и наличия сопутствующих осложнений. У многих больных симптомы вообще отсутствуют. В тяжелых случаях заболевание обнаруживается при рентгенологическом исследовании таза или позвоночника по поводу совершенно других состояний или жалоб или при выявлении повышенного содержания щелочной фосфатазы в плазме. Иногда больных беспокоят отеки или деформации длинных костей, а также нарушения походки вследствие разной длины и неравномерной нагрузки на нижние конечности. Увеличения черепа больные часто не замечают; иногда же они обращают внимание на увеличение размера головного убора, У некоторых больных первыми жалобами являются лицевые и головные боли; часто отмечаются боли в пояснице и ногах. Обычно боли тупые, но могут быть стреляющими или режущими. Боли в спине чаще всего локализуются в поясничной области и иррадиируют в ягодицы или нижние конечности. Эти боли, по-видимому, обусловлены патологическим процессом в самих костях и разрушением суставных поверхностей со вторичным остеоартритом. Боли в ногах могут быть связаны с поперечными надломами коркового слоя по выпуклой боковой поверхности бедренных или передней поверхности больших берцовых костей. Наиболее болезненны обычно свежие литические повреждения, выявляемые при сканировании костей. Боли могут быть следствием также повреждения тазобедренного сустава, напоминающим дегенеративное его поражение, при котором происходит сужение суставной щели, разрастание костей по краю вертлужной впадины и ее углубление. В сетчатке глаза иногда видны сосудистые полоски. В результате непосредственного вовлечения в патологический процесс косточек внутреннего уха или костей в области улитки, а также повреждения VIII черепного нерва (при сужении слухового отверстия из-за костной патологии) возникает потеря слуха. Следствием разрастания пораженных костей основания черепа (платибазия) может быть сдавление ствола мозга с более серьезными неврологическими осложнениями. Наблюдалось и сдавление спинного мозга (особенно в середине грудного отдела) с параплегией. Повреждения спинного мозга могут быть и следствием патологических переломов позвонков.

Рис. 338-1. Боковая рентгенограмма черепа 58-летней женщины с костной болезнью Педжета.

Осложнения. В пораженных болезнью Педжета конечностях резко возрастает кровоток. В измененной кости происходит пролиферация сосудов, но ни анатомические, ни функциональные исследования не подтверждают появления артериовенозных шунтов. Кровоток возрастает не только в самой кости, но и в коже пораженной конечности, что обусловливает ее потепление, определяемое на ощупь. При распространенном заболевании, охватывающем более трети скелета, повышение кровотока может сопровождаться высоким минутным объемом. В редких случаях наблюдается так называемая сердечная недостаточность с высоким минутным объемом. Однако, как правило, в основе сердечной патологии у лиц с болезнью Педжета лежат те же причины, что и у любых других больных аналогичного возраста. В деструктивной фазе болезни в пораженных костях могут возникать патологические переломы. В костях, испытывающих действие силы тяжести, переломы часто бывают неполными, множественными и располагающимися на выпуклой стороне кости. Они возникают спонтанно или под влиянием легких травм, болезненны, но заживают самостоятельно и не оставляют после себя тяжелой инвалидности. Могут возникать и более тяжелые переломы. Полные переломы часто бывают поперечными, как если бы кость ломалась, подобно кусочку мела. В таких случаях перелом может нарушать тонкое равновесие между костеобразованием и резорбцией в пользу последней. Нарушение этого баланса на данной стадии проявляется повышением экскреции кальция с мочой; в редких случаях содержание кальция в сыворотке достигает опасного уровня.

Сколько-нибудь характерные изменения экскреции кальция с мочой отсутствуют, хотя она обычно выше при преобладании фазы резорбции. Именно это может определять несколько большую частоту образования мочевых камней у таких больных, хотя многие случаи мочевого калькулеза не связаны со специфическим поражением костей. Вторичные изменения хрящей тазобедренного сустава и костей коленного сустава иногда сопровождаются суставными симптомами. У мужчин с болезнью Педжета часто отмечают гиперурикемию и подагру, может иметь место и кальцифицирующий периартрит.

Самое страшное осложнение — это саркома. Она появляется, вероятно, не более чему 1% больных, хотя, по некоторым наблюдениям над пациентами со множественным поражением костей, иногда и чаще. Саркомы чаще всего развиваются в бедренных, плечевых, черепных, лицевых и тазовых костях и редко — в позвонках. Примерно 20% опухолей мультицентричны. Гистологически они обычно представляют собой остеосаркомы, хотя встречаются фибросаркомы и хондросаркомы. Наиболее распространенные жалобы, которые приводят к обнаружению сарком, — это нарастание болей и отеки. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке больных с саркомами обычно отражает активность и распространенность болезни Педжета. У отдельных больных рост саркомы сопровождается бурным повышением уровня фосфатазы, тогда как при ограниченной болезни Педжета он может быть лишь слегка повышенным и не служит маркером развития злокачественного поражения. После возникновения сарком прогноз неблагоприятный и резекция редко оказывается успешной. Местную деструкцию могут вызывать и репаративные гранулемы, очень напоминающие гигантоклеточные опухоли; но они не метастазируют.

Лечение. Большинство больных в лечении не нуждаются, поскольку заболевание у них протекает локально и бессимптомно. Показаниями к лечению служат постоянные боли в пораженных костях, сдавление нервных стволов, быстрое прогрессирование деформаций, приводящее к нарушениям позы и/или походки, застойная сердечная недостаточность с высоким минутным объемом, гиперкальциемия, выраженная гиперкальциурия с образованием почечных камней или без них, повторные переломы или расхождение пораженных костей, а также подготовка к обширной ортопедической операции. Эффективным анальгезирующим средством является ацетилсалициловая кислота (аспирин) и, если больные могут переносить его в достаточно больших дозах (3,6—4 г/сут) в течение многих месяцев и лет, активность болезни, судя по снижению уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции гидроксипролина с мочой, может затухать. Такие нестероидные противовоспалительные средства, как индометацин (по 25 мг 3—4 раза в сутки), также ослабляют боль, особенно при поражении бедренных костей. Глюкокортикоиды подавляют патологический процесс, но только в больших дозах (более 60 мг преднизона в сутки), которые обычно плохо переносятся больными и поэтому не рекомендуются. Интересно, что высокий минутный объем сердца у некоторых больных удается значительно снизить глюкокортикоидами уже за несколько дней. В отдельных случаях лечение включает и ортопедические процедуры. Больным с тяжелым поражением бедренных костей может быть показано полное замещение суставов, а резкие изгибы, особенно больших берцовых костей, корригируют обычно путем остеотомии. У больных с переломами или ортопедическими операциями, а также у больных, по тем или иным причинам не передвигающихся, в предвидении развития гиперкальциурии и гиперкальциемии следует периодически определять содержание кальция в моче и сыворотке крови. Важно рано поднимать больного и обеспечивать достаточное потребление им жидкости. В таких случаях гиперкальциурию могут снижать препараты неорганического фосфата (5—6 г нейтрального фосфата натрия в день дробными дозами).

Ряд средств уменьшает чрезмерную резорбцию кости при болезни Педжета, и они могут иметь терапевтическое значение. Длительное подкожное введение больным свиного, лососевого и человеческого кальцитонина приводит к снижению уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции гидроксипролина с мочой. Лечение кальцитонином в той или иной степени уменьшает интенсивность костных болей, улучшает неврологическую симптоматику и снижает повышенный минутный объем. Некоторые больные со временем перестают реагировать на свиной и лососевый кальцитонин из-за появления, вероятно, нейтрализующих антител. В таких случаях обычно сохраняется удовлетворительная реакция на человеческий кальцитонин. Когда уменьшение реакции не связано с появлением антител, постулируется развитие вторичного гиперпаратиреоза, хотя это и не может объяснять все случаи резистентности к кальцитонину. Кальцитонин, вероятно, наиболее эффективен у тех больных, боли у которых локализуютя в пораженных костях, а не связаны с патологией суставов. Дозы лососевого кальцитонина (форма, имеющаяся в США) составляют 50—100 ЕД вдень при подкожном введении. В некоторых случаях частоту введения удается снизить до 3 раз в неделю. При тяжелым заболевании уровень щелочной фосфатазы, хотя и снижается, но не до нормы. Через несколько недель или месяцев после отмены кальцитонина болезнь рецидивирует. У некоторых больных в интервале от 30 мин до нескольких часов после инъекции возникает тошнота, иногда, со рвотой. Это может наблюдаться как в начале лечения, так и через месяцы и годы после него. Причина таких осложнений неизвестна, но они могут быть настолько тяжелыми, что заставляют прекратить введение препарата.

Эффективными средствами лечения при болезни Педжета служат такие цитотоксические вещества, как пликамицин (Plicamycin) и дактиномицин. Парентеральное введение пликамицина по 10—25 мкг/кг массы тела в сутки на протяжении 10— 14 дней резко снижает экскрецию гидроксипролина с мочой с последующим уменьшением уровня щелочной фосфатазы в плазме и клиническим улучшением. Через несколько недель или месяцев после завершения терапии пликамицином вновь появляются признаки активного патологического процесса. Поддерживающая терапия может заключаться в еженедельном внутривенном разовом введении препарата. При дозах меньше 15 мкг/кг массы тела в неделю токсичность пликамицина выражена слабо, хотя потенциальный риск и сохраняется.

Этидронат (Etidronate), дифосфонатное соединение, вводимое внутрь в дозах до 20 мг/кг в день, также служит эффективным средством торможения резорбции костей почти у всех больных, а у некоторых вызывает и клиническое улучшение. В отличие от кальцитонинов этидронат нередко нормализует биохимические сдвиги даже в тяжелых случаях заболевания. После отмены препарата содержание щелочной фосфатазы в сыворотке и экскреция гидроксипролина с мочой остаются сниженными в течение нескольких месяцев и лишь медленно возвращаются к исходному уровню. При дозах 20 мг/кг массы тела в сутки в течение 6 мес и более может тормозиться минерализация новообразуемой кости, что предрасполагает к переломам. Через несколько недель или месяцев после начала лечения у некоторых больных над участками костных повреждений появляются мучительные боли, которые могут быть настолько сильными, что требуется отмена препарата. При рентгенографии обнаруживают в некоторых случаях усиление лизиса кости. При отмене препарата это проходит. Поэтому рекомендуется применять в течение 6 мес дозы 5 или 10 мг/кг массы тела в день. В случае биохимического рецидива заболевания лечение можно возобновить через 3—12 мес.

В Европе для лечения пациентов с болезнью Педжета применяют и другие дифосфонатные соединения, такие как дихлорметилиден (Dichloromethylidene), 3-амино-1-гидроксипропилиден, аминогексан или производные аминобутана. Они начинают действовать быстрее и не ингибируют минерализацию. Использование этих средств в течение коротких сроков (недели) может вызвать ремиссию, длящуюся месяцами и даже годами. Хотя дифосфонаты и кальцитонин действуют в основном путем торможения резорбции костей, в дальнейшем снижается и скорость формирования новой кости. В результате кругооборот кости уменьшается, но скорости ее образования и резорбции продолжают, по-видимому, соответствовать друг другу. В условиях низкого кругооборота коллагеновые волокна костного матрикса откладываются более упорядоченным образом, приближаясь к тому, что наблюдается в здоровой кости