<<
>>

Хронический гепатит

скийР??ИЧЕСКИЙ. ГЕПАТИТ (ХГеп) - диффузный полиэтиологиче-Ewспалител™ процесс в печени, продолжающийся более 6 мес. н™5?°логически ХГеп характеризуется дистрофией или некрозами пече-I™ ™ Ю1СТОК (°Т единичных До массивных), инфильтрацией ткани печени иммунокомпетентными клетками и полиморфно-ядерными лейкоцита-

336

jQi расширением портальных трактов за счет воспалительной инфильтрации в основном лимфоцитами и плазматическими клетками, фиброзом п0ртальных трактов при сохранении дольковой структуры печени.

Хронический воспалительный процесс в печени может быть как самостоятельным в нозологическом отношении заболеванием, так и реакцией печеночной ткани на внепеченочные заболевания и очаговые поражения печени, т.е.

являться неспецифическим реактивным гепатитом (НРГеп). К группе НРГеп примыкает хронический гранулематозный гепатит. Морфологические изменения печени при НРГеп не имеют тенденции к прогрессированию, течение НРГеп целиком зависит от динамики основного

заболевания.

Классификация. В основе применявшихся до настоящего времени классификаций ХГеп лежало разделение гепатита по морфологическому признаку с одновременной прогностической оценкой, т.е. определением тенденции прогрессирования в цирроз печени [Акапулько, 1974].

Все ХГеп подразделялись на хронический персистирующий гепатит (ХГТГеп), хронический активный гепатит (ХАГеп) и хронический лобуляр-ный гепатит (ХЛГеп).

При ХПгеп гистологическое исследование биоптатов позволяло выявить расширение и умеренное склерозирование портальных полей без нарушения дольковой архитектоники, инфильтрацию портальных трактов, умеренную дистрофию гепатоцитов без некроза. Этот вариант ХГеп не трансформируется в цирроз печени.

ХАГеп характеризуется обширными и сливающимися (мостовидными) некрозами, значительными дистрофическими изменениями гепатоцитов, выраженной инфильтрацией портальных трактов с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, фиброзированием портальных трактов, проникающим в дольку.

Этот вариант переходит в цирроз печени.

ХЛГеп характеризуется мелкими некрозами и внутридольковой инфильтрацией. Изменения более выражены, чем при ХПГеп, но не достигают степени ХАГеп.

Появление современной дифференцированной этиотропной терапии потребовало сделать акценты на этиологических аспектах.

Классификацию, подразделяющую хронические гепатиты на ХПГеп, ХЛГеп, ХАГеп предлагается заменить новым подходом [Лос-Анжелес, 1994]. Хронический гепатит предлагается оценивать по следующим критериям: 1) по этиологии; 2) по клинической картине; 3) по гистологическим изменениям (т.е. по выраженности некрозов и воспаления); 4) по стадии хронизации (т.е. по распространенности фиброза).

Этиология. Выделяют три основных этиологических типа ХГеп: 1) вирусный; 2) аутоиммунный; 3) лекарственный. Выделена и четвертая группа — криптогенный хронический гепатит, т.е. гепатит неуточненной этиологии.

Авторы классификации исключили алкогольный, наследственный, токсический ХГеп, так как, по их мнению, не доказаны механизмы хрониза-Иии и прогрессирования этих гепатитов.

Отечественные авторы к этиологическим факторам ХГеп относят и алкоголь, выделяя наряду с острым и хронический алкогольный гепатит, полагая, что алкогольный гепатит лежит в основе хронизации процесса.

В группе вирусных гепатитов выделяют следующие этиологические Факторы: 1) вирус гепатита В — HBV; 2) вирус гепатита D — HDV; 3) ви-РУс гепатита С — HCV; 4) неопределенные (негепатотропные) или неизвестные вирусы.

337

Основной массив в полиэтиологической группе ХГеп составляют гепатиты вирусной этиологии, среди них чаще всего встречается гепатит, вызванный вирусом В (HBV). Считают, что 5 % населения Земли страдают ХВГеп В, эта нозология занимает девятое место среди причин смерти. Такая распространенность обусловлена высокой заболеваемостью острым гепатитом В. У 3 % перенесших желтушную форму острого гепатита В болезнь переходит в хроническую форму, причем чаще у мужчин.

Носителями HBV являются 300—370 млн человек, в Западной Европе носители составляют 0,2—1 %, в России — 7 %. В последние годы быстрыми темпами растет заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С (ХВГеп С). При этом отмечают значительные географические различия: ХВГеп С имеют 0,4 % населения Европы и 15 % населения Центральной Африки. Возросло значение в генезе ХГеп алкоголя и метаболических болезней печени (болезнь Вильсона—Коновалова, гемохроматоз, неалкогольный стеатогепатит).

Пути передачи HBV, HCV, HDV идентичны. Вирусы гепатита A (HAV) и гепатита Е (HEV) не являются причиной хронических гепатитов.

Хронический аутоиммунный гепатит (ХАИТ) был описан в 1950 г. Вальденстремом и имеет много названий, отражающих различные особенности заболевания (ювенильный цирроз, гепатит молодых женщин, гипер-у-глобулинемический гепатит, люпоидный гепатит).

Этиология этого гепатита неизвестна, но ясно, что ХАИТ — это заболевание, обусловленное нарушением регуляции иммунитета, дефектом су-прессорных Т-клеток и продукцией аутоантител к антигенам гепатоцитов.

Список лекарств, вызывающих при определенных условиях поражение печени, весьма велик. Рассматривают два основных механизма повреждения печени: прямое и непрямое патологическое воздействие.

На реакцию лекарственной гепатотоксичности влияют пол, возраст, ожирение, злоупотребление алкоголем, дефицит белка в пищевом рационе. К поражению предрасполагает прием одновременно нескольких лекарств (полипрогмазия), частые повторные курсы такого лечения.

Алкоголь вызывает разнообразные повреждения печени: острый и хронический гепатит, жировую дистрофию печени, фиброз и цирроз печени. Характер поражения во многом зависит от дозы и длительности алкоголизации.

Отечественные морфологи и клиницисты убедительно показали механизмы хронизации гепатита при хронической алкогольной интоксикации. Алкоголь и особенно его метаболит ацетальдегид оказывают гепатотокси-ческий эффект, разрушая клеточные мембраны гепатоцитов, повреждая микротрубочки цитоскелета и запуская процесс перекисного окисления липидов.

Ацетальдегид также может образовывать комплексы с белками клеток печени (неоантигены) и нарушать репаративные процессы в ядре.

Гистологическая оценка любого ХГеп основывается на определении выраженности некроза и воспаления. Наибольшее распространение получила градация с использованием индекса гистологической активности по Кноделю. Портальное воспаление оценивается от 0 до 4 баллов, внутрй-дольковая дегенерация и очаговые некрозы — 0—4 балла, перипортальные некрозы, мостовидные некрозы — от 0 до 10 баллов. Высокой активности соответствуют 13—18 баллов, минимальной — 1—3. Степени активности заменили ранее используемые понятия «ХАГеп», «ХПГеп», «ХЛГеп». При этом портальное воспаление и внутридольковая дегенерация соответствуют морфологии ХПГеп, очаговые некрозы — ХЛГеп, а перипортальные и мостовидные некрозы — морфологии ХАГеп.

Патогенез. Возбудитель ХГеп HBV — крупный ДНК-содержащий вирус. На наружной его поверхности находится поверхностный антиген —'

338

ugsAg, ядерными антигенами являются HBcAg и HBeAg. Ядро вируса содержит ДНК HBV (HBV-DNA) и ДНК-полимеразу (DNA-P). Все эти вирусные компоненты и антитела к его антигенам являются специфическими Маркерами данной инфекции.

В своем развитии HBV проходит две фазы: фазу репликации и фазу интеграции. В фазе репликации геном вируса и клетки автономны (в эту фазу возможна полная элиминация вируса из организма). Повреждение гепатоцитов обусловлено не самим вирусом, а иммунокомпетентными клетками, распознающими его антигены. HBcAg и HBeAg обладают сильными имму-ногенными свойствами, a HBsAg — слабыми иммуногенными свойствами.

В фазе репликации HBV, когда синтезируется HBcAg и HBeAg, сила иммунных реакций достаточно высока, в результате чего некротизируются

гепатоииты.

В фазе интеграции HBV происходит встраивание генома вируса в область клеточного генома (элиминация вируса в эту фазу невозможна). В большинстве случаев формируется состояние иммунологической толерантности к HBsAg, что приводит к купированию активности процесса (в ряде случаев может происходить регресс хронического гепатита вплоть до формирования «здорового» носительства HBsAg).

ХВГепВ не всегда предшествует распознаваемая острая форма гепатита В.

Хронизация зависит от продолжающейся репликации вируса и состояния иммунной системы больного. HBV не оказывает прямого повреждающего действия на гепатоцит, и лизис инфицированных гепатоцитов является следствием иммунного ответа больного.

Нарушение гуморального и клеточного иммунитета определяет исход

гепатита В.

У пациентов с ХВГепВ наблюдается неполноценный клеточно-опосре-дованный иммунный ответ на вирусную инфекцию. В случае, если ответ слишком слабый, то иммунное поражение гепатоцитов или отсутствует, или весьма незначительное, но при этом продолжается репликация вируса на фоне нормально функционирующей печени. Как правило, это здоровые носители HBV. У больных с выраженным клеточно-опосредованным иммунным ответом происходит некроз гепатоцитов, но при этом ответ недостаточен для полной элиминации вируса и развивается ХВГепВ. Недостаточность ответа связана с цитотоксическими лимфоцитами, дефектом регуляции Т-супрессоров, наличием блокирующих антител на мембране гепатоцитов.

Вирус гепатита С, как полагают, вызывает прямое цитотоксическое действие: существует корреляция между тяжестью заболевания и уровнем виремии. Иммунный ответ на HCV слабый.

Длительное сохранение (персистирование) вируса в организме больного объясняется недостаточной иммунной реакцией в ответ на появление антигенов вируса в организме (вероятно, имеется недостаточная продукция противовирусных антител). Даже отсутствие антител к HCV в ряде случаев не исключает диагноз ХГеп, вызванного вирусом С. В целом антитела к HCV образуются медленно, что занимает в среднем 20 нед от момента инфицирования. У некоторых больных для образования антител требуется около года.

Кроме того, вирус, повреждая мембрану гепатоцита, высвобождает мембранный липопротеид, входящий в структуру специфического печеночного антигена. Этот антиген, воздействуя на Т-лимфоциты, приводит к образованию «агрессивных» форм этих клеток. Однако эти клетки функционально Неполноценны, и «атака» ими гепатоцитов, ставших для организма чужерод-

339

Патогенез ХГеп

340

ными (вследствие воздействия на них вируса), хотя и приводит к гибели последних, но не обеспечивает полной элиминации вируса из организма.

Под воздействием самых различных патогенных факторов гепатоццт приобретает новые антигенные детерминанты (становится аутоантиген-ным), что обусловливает ответную реакцию иммунной системы в виде продукции аутоантител.

Имеющийся генетический дефект иммунной системы («слабость» Т-супрессоров) обусловливает неконтролируемую продукцию аутоантител, реакция антиген—антитело на поверхности гепатоцитов вызывает их гибель, формирующиеся иммунные комплексы (вначале циркулирующие, а затем фиксированные в микроциркуляторном русле) обусловливает наряду с поражением гепатоцитов вовлечение в патологический процесс других органов и систем.

Гуморальные и клеточные иммунные реакции и поражение гепатоцитов обусловливают морфологические признаки ХГеп — гистиолимфоцитарную инфильтрацию портальных трактов, дистрофические и некротические изменения гепатоцитов и эпителия желчных ходов.

Патогенез ХГеп представлен на схеме 17.

Клиническая картина. Проявления ХГеп весьма разнообразны и зависят оТ этиологии, степени активности и хронизаиии, функционального состояния печени.

Клиническая картина включает в себя следующие клинико-лаборатор-

нЫе синдромы:

• болевой,

• цитолитический, [• печеночно-клеточной недостаточности,

• иммуновоспалительный,

• холестатический,

• астенический,

• диспепсический.

Боли при ХГеп возникают при увеличении объема печени и растяжении фиброзной капсулы; этот вариант болей не зависит от характера пищи и чаше всего ощущается больными как тяжесть в правом подреберье.

Боли также могут возникать при развитии очагов некроза вблизи крупных сосудов, желчных протоков и фиброзной капсулы; они сопровождаются желтухой, повышением температуры тела и активности трансаминаз в

сыворотке крови.

Цитолитический синдром неотделим от синдрома печеночно-клеточной недостаточности и является следствием гибели (лизиса) гепатоцитов или их дистрофии, что сопровождается нарушением функции печеночных клеток, нарушением проницаемости клеточных мембран. В кровь поступают продукты гибели клеток, что клинически проявляется снижением ряда функций печени; клинические признаки — желтуха, повышение температуры, снижение массы тела. Снижение способности печени деградировать эстрогены и вазоактивные вещества приводит к повышению их концентрации в крови; появляются телеангиэктазии на коже груди и плечевого пояса, печеночные ладони — пятнистая эритема тенара и гипотенара ладоней, гинекомастия и женский тип оволосения у мужчин, происходит изменение ногтей («белые» ногти), появляется красный «лакированный печеночный» язык. Лабораторные признаки синдрома: повышение активности в крови индикаторных ферментов: аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспараги-новой аминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) общей и «печеночных» фракций ЛДГ — ЛДГ-4 и ЛДГ-5. Повышается активность специфических печеночных ферментов: сорбитдегидрогеназы, альдолазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, а также содержание прямой и непрямой Фракции билирубина. Возрастает концентрация витамина В12 и железа.

Снижение синтетической функции печени приводит к падению концентрации в сыворотке крови альбуминов, холестерина, фермента холинэсте-разы, протромбина, V и VIII факторов свертывания крови (геморрагии). Снижение превращения в печени токсичных продуктов (аммиака, фенолов и Др.) в нетоксичные сопровождается интоксикацией, появлением «печеночного» запаха. Печеночная недостаточность с умеренными лабораторными проявлениями определяется как «малая печеночная недостаточность».

Иммуновоспалительный (мезенхималъно-воспалителъный) синдром клинически проявляется лихорадкой, артралгиями, васкулитами с локализацией в коже, легких, почках, кишечнике, лимфаденопатией, спленомегалией. Лабораторными проявлениями являются: а) повышение уровня у-глобули-н°в, а,-глобулинов, уровня иммуноглобулинов класса G, М, А, гиперпро-теинемией, появлением патологических результатов «осадочных» проб; ") обнаружение в крови антител к гладкомышечным клеткам, митохондриям, ДНК, появление LE-клеток; в) снижение титра комплемента.

341

Холестатический синдром обусловлен внутрипеченочным холестазом ц повышением концентрации в крови и накоплением в тканях компонентов желчи. Клинические признаки синдрома: а) кожный зуд, от слабого до упорного, нестерпимого; б) желтуха; в) бурая пигментация кожи; г) ксантелазмы и ксантомы. Потемнение мочи и посветление кала для внутрипеченочного холестаза нехарактерно. Лабораторные признаки: 1) повышение в крови активности экскреторных ферментов: щелочной фосфатазы, у-глютамилтранс-пептидазы, 5-нуклеотидазы, 2) повышение в сыворотке крови содержания холестерина, (3-липопротеинов, фосфолипидов, желчных кислот.

Астенический синдром отражает степень снижения функции печени и интоксикации. Клинические проявления: слабость, утомляемость (от ограничения физической нагрузки до невозможности самообслуживания), снижение настроения, апатия, ипохондрия.

Диспепсический синдром обусловлен снижением желчесинтетической функции печени, интоксикацией и проявляется кишечной диспепсией (бродильной, гнилостной) и дисмоторной желудочной диспепсией (тошнота, рвота, снижение аппетита, анорексия).

В связи с имеющимися возможностями в настоящее время проведение этиотропной терапии в диагностике важнейшей задачей является этиологическая верификация хронического гепатита.

Клинические проявления хронического вирусного гепатита В зависят от уровня репликации вируса. Высокий уровень репликации HBV отмечается у 20—30 % всех больных ХВГеп В.

Высокий уровень репликации сопровождается яркой клинической картиной с четко выраженными клинико-лабораторными синдромами: астеническим, диспепсическим, цитолитическим с проявлениями «малой печеночной недостаточности». Иммуновоспалительный синдром отражает реакцию на инфекцию HBV.

Больные ХВГеп В в период репликации (в активной фазе гепатита) предъявляют жалобы на общую слабость, легко возникающую утомляемость, их беспокоят неопределенные боли в правом подреберье и верхней половине живота. Внимательный расспрос выявляет снижение аппетита, плохую переносимость жирной пищи, алкоголя. Эти диспепсические расстройства обычно выражены незначительно.

В период репликации повышается температура тела до субфебрильных цифр, появляются нерезко выраженные боли в суставах и мышцах («ревматические» жалобы), головная боль.

На I этапе диагностического поиска можно выявить связь настоящего заболевания с перенесенным ранее острым вирусным гепатитом. У незначительной части пациентов ХВГеп В может манифестировать непосредственно после острого гепатита. У значительной части заболевших такую связь установить не удается. Важно выявление «факторов риска»: гемо-трансфузии, вливания компонентов крови, частые инъекции, прививки, операции, контакт с инфекционными больными, работа с кровью.

Примерно у '/3 от общего числа больных ХВГеп В начинается как острый процесс с желудочно-кишечными симптомами, артралгиями и даже с лихорадкой и желтухой. Заболевание остается клинически выраженным JXO периода нормализации активности трансаминаз и снижения репликации вируса до низкого уровня.

У 2/з заболевание начинется незаметно с разнообразной, неопределенной и малозначительной, по мнению больных, симптоматики. В анамнезе иногда можно выявить причину обострения: прием глюкокортикостерой-дов, инсоляцию, возможна спонтанная реактивация вируса.

342

ХВГеп В часто протекает как «немая» болезнь, клинические симптомы нередко не имеют прямой корреляции с тяжестью поражения печени, поэтому жалобы могут отсутствовать.

На II этапе диагностического поиска можно выявить гепатомегалию, спленомегалию. Печень умеренно плотная, край заострен, чувствителен 0ЛИ даже болезнен при пальпации. Увеличение селезенки незначительное. Гепатоспленомегалия выявляется у у4— 'А больных, в 70 % случаев на ц этапе диагностического поиска не обнаруживается каких-либо отклонений от нормы. Клинические признаки печеночно-клеточной недостаточности не выявляются.

Решающее значение для постановки диагноза ХВГеп В имеет III этап диагностического поиска. Данные этого этапа позволяют: а) подтвердить этиологию; б) определить уровень репликации вируса; в) определить степень активности процесса; г) выявить характер морфологических изменений в печени; д) определить состояние других органов и систем, что является важным для решения вопроса о противовирусной терапии.

При клиническом анализе крови у больных ХВГеп В отклонений от физиологической нормы обычно не наблюдается.

Биохимические и вирусологические исследования могут оказать существенную помощь.

Повышение активности АЛТ и ACT наблюдается у всех больных; степень повышения коррелирует с уровнем репликации вируса. Гиперфермен-темия не бывает высокой. Электрофорез белков сыворотки выявляет умеренное повышение содержания у-глобулинов. Иногда обнаруживают антитела к гладкой мускулатуре, правда, в низких титрах. Уровень билирубина отражает степень цитолиза.

Для определения маркеров ХВГеп применяют радиоиммунные и иммуно-ферментные методы. Маркером ХВГеп В в клинических условиях является HBsAg. Для фазы репликации, когда контагиозность высокая, характерно появление в крови HBeAg, HBV-ДНК, ДНК-полимеразы. Для фазы интеграции, когда контагиозность низкая, характерно выявление антиНВе. Обнаружение в крови HBsAg и HBeAg свидетельствует об активном вирусном гепатите. Тест на HBV-ДНК может быть положительным даже при появлении антиНВе. При переходе из HBeAg-положительного статуса в HBeAg-отрицательный может наблюдаться обострение ХВГеп В с повышением активности АЛТ, ACT и морфологической картиной лобулярного гепатита. Сероконверсия может быть спонтанной или произойти при противовирусной терапии. Возможна спонтанная реактивация вируса при HBeAg-отри-Цательном статусе. Реактивация диагностируется по появлению в крови антиНВс-IgM.

Вирусологические исследования позволяют выявить суперинфицирование HDV, а также HAV и HCV. Все это сопровождается серьезным прогресси-рованием ХВГ В.

Диагностическая значимость радионуклидных исследований при ХВГ В невелика; эти методы, как правило, не используют.

УЗИ позволяет определить размеры печени, селезенки, диаметр и состояние сосудистой и протоковой системы, но для постановки диагноза ХВГеп В большого значения не имеет.

Пункционная биопсия печени позволяет поставить морфологический ди-агНоз. Проведение пункционной биопсии печени и гистологическое исследование биоптата позволяет уточнить этиологию гепатопатии, определить степень активности воспаления, фиброза, выявить начальные признаки Цирроза печени и объективно оценить результаты лечения.

343

К постоянным дифференциально-диагностическим признакам ХВГеп В относят наличие HBsAg в виде матово-стекловидных гепатоцитов, а также обнаружение HBeAg с помощью иммунопероксидазной реакции («песочные» ядра).

Многие больные ХВГеп В сохраняют стабильное компенсированное состояние. Прогноз зависит от морфологических изменений в печени. Пожилой возраст, наличие мостовидных некрозов, персистирование в сыворотке HBV-ДНК, суперинфекция HDV и HCV указывают на неблагоприятный прогноз.

Хронический вирусный гепатит С — вялотекущее заболевание, характеризующееся скудной клинической картиной.

На I этапе диагностического поиска выясняется, что в клинической картине преобладает астенический синдром — больные жалуются на небольшую слабость, плохое самочувствие, снижение трудоспособности. Диспепсические симптомы не обусловлены самим ХВГеп С, а являются следствием сопутствующих заболеваний. Значительная часть больных жалоб не предъявляют, у них болезнь протекает совершенно бессимптомно, диагноз можно заподозрить при скрининговом исследовании на антиНСУ.

В анамнезе могут быть выявлены факторы риска: гемотрансфузии (HCV является причиной более чем 90 % посттрансфузионного гепатита), внутривенное введение наркотиков, гомосексуализм. Факторы риска отсутствуют или больные их скрывают. Острый вирусный гепатит обычно остается нераспознанным, отсутствуют и клинические признаки, позволяющие заподозрить и прогнозировать хронизацию гепатита. У 60—80 % больных, перенесших острый вирусный гепатит С, развивается хронический гепатит. Если пациент наблюдался в медицинском учереждении и имеются результаты биохимических и вирусологических исследований, то можно выявить, что заболевание протекало медленно, при этом эпизоды гипертрансамина-земии чередовались с нормальной активностью ферментов в сыворотке крови, гиперферментемия, как правило, отражает пики виремии.

На II этапе диагностического поиска при ХВГеп С физикальное исследование позволяет обнаружить умеренное увеличение и уплотнение печени с заострением печеночного края. Реже определяют незначительное увеличение селезенки. Желтуха, как правило, отсутствует. Кожные внепеченоч-ные знаки, а также проявления геморрагического синдрома отсутствуют. Наиболее важен III этап диагностического поиска. Для ХВГеп С характерны колебания активности АЛТ, ACT в крови. Лабораторные показатели холестаза, иммуновоспалительного синдрома, уровня билирубина, у-глобу-линов, альбумина не изменяются.

Важнейшим этапом исследования является определение антител к HCV и РНК HCV. Более чем у 90 % больных ХВГеп С тест на антиНСУ оказывается положительным. Показателем репликации HCV является наличие РНК HCV в сыворотке.

При решении вопроса о проведении противовирусной терапии необходимо определение генотипа HCV. Это связано с тем, что генотип в значительной мере определяет успешность лечения интерфероном. Генотип вируса 1в связывают с более тяжелым течением, плохим ответом на противовирусное лечение и возможностью гепатоцеллюлярной карциномы. Для генотипа 4 характерна резистентность к противовирусной терапии.

Важным фактором для решения вопроса о начале терапии и ее эффективности является определение степени виремии. Из изложенного вытекает, что характерных клинических признаков ХВГеп С не существует, в связи с чем важнейшее место в диагностике имеет пункционная биопсия. ЪАА

При наличии в крови РНК HCV гистологическое исследование биопта-тов печени практически всегда выявляет патологические изменения. Выраженная виремия сопровождается высоким индексом гистологической активности и значительной гиперферментемией.

Гистологическая картина не является нозологически специфичной, но имеет ряд особенностей, к которым относятся жировая дистрофия гепатоцитов, лимфоидные фолликулы, расположенные интралобулярно и в портальных трактах, активация синусоидальных клеток и поражение желчных

протоков.

Хронический аутоиммунный гепатит (ХАИТ) имеет ряд отличительных

особенностей.

• Чрезвычайная выраженность аутоиммунных процессов.

• Высокий индекс гистологической активности (воспаления) — хронический активный гепатит.

• Системный характер аутоиммунного процесса.

Значительное количество синонимов и определений ХАИГ основывается на каком-либо отличительном факторе клинической картины, морфологии, лабораторных исследований.

ХАИГ полностью соответствует основным критериям аутоиммунного заболевания: это невозможность выявления этиологического фактора, значительное увеличение СОЭ, гипер-у-глобулинемия, лимфоплазмоци-тарная инфильтрация печени, дефекты иммунной системы, появление в крови аутоантител, положительный терапевтический эффект глюкокорти-костероидов.

При некоторых заболеваниях печени (ХВГеп С, ХВГеп D, первичный билиарный цирроз) также находят циркулирующие антитела, но только при ХАИГ неизвестной этиологии отмечается более яркая и своеобразная клиническая картина, полностью соответствующая аутоиммунному заболеванию.

Своеобразие ХАИГ, отличие от других хронических гепатитов состоит в

следующем:

• системный характер аутоиммунного процесса реализуется в разнообразных внепеченочных проявлениях (артралгии, пурпура, нодозная эритема, легочные инфильтраты, плевриты, волчаночноподобный нефрит, гемолитическая анемия);

• ХАИГ протекает одновременно с другими аутоимунными заболеваниями — тиреоидитом Хасимото, сахарным диабетом, неспецифическим язвенным колитом;

• основные клинико-лабораторные синдромы, наблюдаемые при хронических заболеваниях печени (цитолитический, печеночно-клеточная недостаточность, иммуновоспалительный и др.) имеют высокую степень выраженности.

ХАИГ возникает чаще у женщин, первый пик заболеваемости приходится на возраст 10—30 лет, второй пик — на период менопаузы; I этап Диагностического поиска дает важную информацию о дебюте болезни и ее течении, жалобы больных зависят от варианта начала ХАИГ и темпа про-грессирования болезни.

• Около 10 % пациентов заболевают внезапно — развивается симпто матика, трудно отличимая от острого вирусного гепатита. Быстро нараста ет слабость, диспепсические явления, анорексия, появляется желтуха, темнеет моча, обесцвечивается кал, повышается содержание билирубина в сыворотке крови, наблюдается очень высокая активность ферментов. Боль ных госпитализируют в инфекционный стационар, где отмечают отсутст-

¦\А^

В виоптате печени при ХАИГ ^^^^^SSS^S^- _ паренхимы с распространенными ^рипортальньш атическими

^и интенсивной инфильтрацией преимуществанн биопсии

Утками, фиброз печени. В большинстве СЛ^*™^1?тото типа. Особен- SOST картину цирроза печени, °в™о мадо™^^^ и „

\l\HHui

но различна.

т «лица 19. Признаки хронического аутоиммунного (ХАИГ) и вирусных

1?тоЦвВ(ХВГРВ)иС(ХВГС)

вие типичной динамики желтухи и констатируют наличие признаков хро-нического поражения печени.

• Заболевание может начинаться с внепеченочных проявлений и какого-либо аутоиммунного заболевания (гемолитическая анемия, тромбоци-топеническая пурпура, ревматоидный артрит, лимфаденопатиял! др.). При обследовании выявляется преимущественное поражение печени. Если патологию печени рассматривают как реактивный гепатит, больных длительно лечат от СКВ, ревматоидного артрита, васкулита, миокардита.

• У ряда больных наблюдается малозаметное начало гепатита с жалобами на слабость, утомляемость, неопределенные боли в правом подреберье вздутие живота, снижение аппетита, субфебрильную температуру. К правильному диагнозу приводит выявление гепатоспленомегалии, внепеченочных знаков, повышения уровня билирубина, АЛТ, ACT, у-глобулинов.

Важным моментом I этапа является исключение злоупотребления алкоголем, наркомании, чрезмерного приема лекарств, контактов с кровью, а также оценка проводившегося ранее лечения.

Результаты II этапа диагностического поиска зависят от характера поражения печени (активность воспаления, степень фиброза) и вовлечения в патологический процесс других органов.

На II этапе диагностического поиска подтверждается, что для ХАИГ особенно характерно сочетание признаков тяжелого поражения печени и аномалий иммунной системы. Часто видны кожные внепеченочные знаки — яркие, крупные сосудистые звездочки на лице, в области шеи, на груди, яркая пальмарная эритема. Желтуха часто носит эпизодический характер. Наблюдают кровоточивость десен, легко возникающие кровоподтеки. Выявляются признаки, обусловленные эндокринными изменениями — синевато-багровые стрии на коже бедер, живота. Лицо может иметь ку-шингоидный вид даже без приема глюкокортикостероидов, также наблюдаются угри, гирсутизм. Развитие аутоиммунного тиреоидита может сопровождаться симптомами тиреотоксикоза или гипотиреоза. Обнаруживаются изменения кожи, являющиеся следствием васкулита — аллергический ка-пиллярит, узловатая эритема, «бабочка» на лице.

Несмотря на частые артралгии, визуально суставы изменены незначительно — дефигурация обратима и обусловлена периартикулярным отеком. В процесс вовлекаются преимущественно крупные суставы нижних и верхних конечностей. Лимфаденопатия обычно генерализованная и часто сочетается с умеренной спленомегалией (без портальной гипертензии).

Физикальное исследование уже на ранних стадиях определяет увеличение печени, заостренный, умеренно плотный край ее выступает на 4—5 см, край и поверхность органа могут быть неровными. Появление асцита свидетельствует о циррозе печени.

На III этапе диагностического поиска окончательно решается диагноз.

Клинический анализ крови демонстрирует резкое увеличение СОЭ (до 40—50—60 мм/ч). Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются часто и не обусловлены гиперспленизмом. Как правило, наблюдается незначительная нормохромная анемия.

Биохимические исследования свидетельствуют о выраженности цитолити-ческого и иммуновоспалительного синдромов. Активность АЛТ и ACT в сыворотке кроЕи очень высокая и нередко в 10 раз превышает норму; уровень билирубина повышен, преимущественно за счет прямой и частично непрямой фракций и составляет 2—10 мг% (34—170 ммоль/л). Электрофорез белков сыворотки выявляет повышение уровня у-глобулинов более чем в 2 раза.

Признаки хронического аутоиммунного (ХАИГ) и вирусных

Хронический алкогольный гепатит 0^)^^^^^^ ным гепатитом, жировой дистрофией печени и ^ррозом.печени локальным проявлением системного воздействия алкоголя на ор

Циническая картина ХалГеп с™™™^^П^^^^" торных проявлений алкоголизации (часто ^K°rJf™c " С™вом подре- жения печени. Больные предъявляют жмобы "^^^^а^рии тошно - берье постоянного характера, чувство ^еио^^\1ох^ш^яосяиостъ ту, снижение аппетита, вздутие живота после еды плохую^™ ь_

жирной пиши. Диспепсические^^^но^об^^ыал^ ^ ным хроническим гастритом и панкреатитом, У сутствуют.

При проведении I этапа диагностического поиска следует помнить, что пациенты могут скрывать злоупотребление алкоголем, поэтому очень ва-жен так называемый объективный алкогольный анамнез, т.е. сведения, полученные от родственников.

На II этапе диагностичесого поиска выявляют как стигматы алкоголизма, так и признаки поражения печени. К первым относятся контрактура Дюпюитрена, гипертрофия околоушных слюнных желез, полинейропатия с парестезиями, нарушениями чувствительности в области конечностей Следует обратить внимание на одутловатость и гиперемию лица, гипергидроз, тахикардию, измененное поведение — эйфорию, фамильярность или депрессию. У мужчин часто наблюдается гиперэстрогенемия (женский тип оволосения, пальмарная эритема, гинекомастия) при отсутствии цирроза печени.

При объективном физическом обследовании в 80—100 % случаев удается обнаружить гепатомегалию; спленомегалия выявляется редко (около 15 % пациентов). Пальпация позволяет выявить заболевания желудка, поджелудочной железы, кишечника.

На III этапе диагностического поиска можно уточнить этиологию и определить характер поражения печени. Биохимическими маркерами алкоголизма являются увеличение активности у-глутаминтранспептидазы, высокие уровень IgA и активность ACT, превышающая уровень АЛТ, при этом ACT обычно превышает АЛТ в 2 раза. ХалГеп протекает с умеренным повышением активности трансаминаз.

В клиническом анализе крови выявляется макроцитоз. В отличие от других хронических гепатитов при ХАлГ наблюдается лейкоцитоз.

ХАлГ протекает с нарушением липидного обмена: повышено содержание в крови холестерина и триглицеридов.

Биопсия печени подтверждает этиологию, определяет морфологический статус печени. Для алкогольного гепатита характерны резко выраженная жировая дистрофия, мелкие очаги некроза, значительный фиброз, наличие в гепатоцитах алкогольного гиалина.

Хронический холестатический гепатит (ХХГ) — полиэтиологический вариант хронического гепатита с внутрипеченочным холестазом, т.е. уменьшением или прекращением тока желчи вследствие нарушения экскреторной способности гепатоцитов или поражения холангиол. Внутрипе-ченочный холестаз сопровождается регургитацией составных компонентов желчи в кровотоке.

В Международной классификации ХХГ не выделен. При этом гистологическая картина ХХГ заметно отличается от картины, характерной для хронических гепатитов. К основным морфологическим признакам внутри-печеночного (гепатоцитарного) холестаза относятся: а) накопление зерен желчных пигментов в гепатоцитах у билиарного полюса клетки; б) укрупнение гранул пигмента и появление их в желчных капиллярах; в) концентрация желчи в расширенных желчных капиллярах в виде сгустков (желчные тромбы).

Клиническая картина ХХГ отличается выраженностью синдрома холестаза.

На I этапе диагностического поиска выявляют основной клинический симптом холестаза — кожный зуд (наблюдается у всех больных). Он не купируется симптоматическими препаратами, носит мучительный характер, является нередко причиной бессонницы и депрессии; зуд часто за месяцы и даже годы предшествует желтухе, заставляя длительно лечиться у дерматолога. Желтуха может развиваться медленно, не сопровождается похудением. 348

При длительном холестазе возможно появление жалоб, связанных с на-пуииением всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов A, D, Е, ^(расстройство сумеречного зрения, кровоточивость десен и кожи, боли в Гостях и пр.). На этом же этапе имеется возможность уточнить этиологические факторы: а) длительный прием лекарственных препаратов — аминазина, сульфаниламидных, противодиабетических, а также диуретиков, антибиотиков, контрацептивов и др., вызывающих аллергический холестаз; а также метилтестостерона, анаболических стероидов, вызывающих простой неаллергический холестаз, непереносимость их; б) токсическое воздействие (алкоголь, ядохимикаты и прочие токсичные вещества); в) вирусный гепа-ТЙТ; г) эндокринные изменения (прием гормональных препаратов, перо-рал'ьных контрацептивов, эндокринные заболевания). Последние 4 мес беременности могут протекать с холестазом.

В ряде случаев этиология может быть неизвестной (так называемый идиопатический холестаз). Это не исключает предположения о первичном холестазе. Тщательно выясняют наличие заболеваний, которые могли бы привести к вторичному холестазу, возникающему при обструкции внепече-ночных желчных путей (желчнокаменная болезнь, опухоли гепатобилиар-ной системы, хронический панкреатит и др.). В таких случаях диагноз ХХГ становится маловероятным. На последующих этапах производят уточняющие исследования.

На II этапе диагностического поиска выявляют другие проявления холестаза: желтуху, пигментацию кожи (чаще генерализованную), ксантелаз-мы и ксантомы (приподнятые, светло-желтые, узловатые мягкие образования — отложения липидов в коже). Обнаруживают расчесы кожи.

«Печеночные ладони», сосудистые звездочки не характерны для ХХГ: единичные внепеченочные знаки встречаются у небольшого числа больных.

Печень увеличена незначительно, плотная, с гладким краем. У части больных наблюдается незначительное увеличение селезенки (в фазе обострения).

Наибольшее значение в диагностике имеет III этап диагностического поиска. При подозрении на вторичный холестаз основными в диагностике становятся инструментальные методы исследования, позволяющие отвергнуть (или установить) существование причин, приводящих к внепеченоч-ному холестазу.

Биохимическое исследование крови выявляет: а) повышение активности Щелочной фосфатазы, у-глутаматтранспептидазы; б) гиперхолестеринемию, повышение уровня фосфолипидов, [3-липопротеидов, желчных кислот; в) гипербилирубинемию (в основном за счет связанного билирубина); в моче уменьшенное содержание уробилина, могут встретиться желчные пигменты; в крови как проявление поражения гепатоцитов — умеренное повышение уровня аминотрансфераз.

Иммунологическое исследование крови позволяет обнаружить митохонд-РИальные антитела, которые являются характерным серологическим маркером внутрипеченочного холестаза.

Биохимические и ферментативные тесты дифференциально-диагностического значения в разграничении внепеченочного и внутрипеченочного холестаза не имеют. Основная роль принадлежит инструментальным методам.

Всем больным с желтухой неясного происхождения прежде всего необходимо проводить эхографию печени, желчного пузыря и поджелудочной железы для исключения патологических изменений в этих органах, которые Могут послужить причиной внепеченочного холестаза.

349

УЗИ — наиболее применяемый и важный метод диагностики. Расширение внутрипеченочных желчных протоков свидетельствует об обструкции крупного протока (вторичный, подпеченочный холестаз). УЗИ не позволяет уточнить состояние дистального отдела желчных путей, поэтому в плац обследования при вторичном холестазе включают компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию.

Ретроградная панкреатохолангиография или чрескожная гепатохолегра-фия. Эти методы позволяют установить уровень обтурации желчных протоков. Разрешающая способность сцинтиграфии желчных путей с радиофармпрепаратами уступает другим методам визуализации.

При нерасширенных желчных протоках для уточнения характера процесса производят пункционную биопсию печени или лапароскопию с биопсией. Следует отметить, что прижизненное морфологическое исследование печени имеет второстепенное значение для диагностики холестаза, поскольку констатируемые при световой микроскопии изменения (накопление компонентов желчи в гепатоцитах и желчных ходах и т.д.) появляются значительно позже биохимических и клинических признаков.

Кроме того, пункционная биопсия печени противопоказана при наклонности к кровоточивости, что нередко отмечается у больных с холе-стазом.

Исключение причин внепеченочного холестаза является достаточным для диагностики первичного внутрипеченочного холестаза.

Диагностика хронического гепатита. Основным фактором диагностики ХГеп являются результаты морфологического изучения биоптата.

Важные данные гистологического исследования должны дополняться другими характеристиками, т.е. необходимо учитывать клиническую картину заболевания, показатели лабораторных исследований (гематологические, биохимические, вирусологические).

Критерии диагноза ХГеп:

• дистрофические изменения и некроз гепатоцитов, воспалительные инфильтраты портальных трактов, фиброз без нарушения дольковой структуры (архитектоники) печени;

• лабораторные проявления цитолитического, иммуновоспалительного и холестатического синдрома;

• гепатомегалия, спленомегалия, «внепеченочные» знаки;

• подтвержденные этиологические факторы (HBV, HCV, высокая концентрация антител к гладкой мускулатуре, ДНК, к митохондриям печени и почек.

Формулировка развернутого клинического диагноза учитывает:

• этиологическую характеристику;

• индекс гистологической активности;

• гистологическую оценку степени фиброза;

• клиническую активность.

Лечение. Лечебные мероприятия при ХГеп направлены на: 1) ликвидацию воздействия этиологического фактора; 2) снижение активности

воспалительного процесса; 3) улучшение функционального состояния печени.

Все лечебные воздействия преследуют главную цель — предотвратить развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

350

Характер проводимой терапии зависит от: 1) этиологии; 2) варианта течения и результатов предшествующей терапии; 3) гистологической и клинической активности; 4) преобладания каких-либо клинико-биохимиче-ских синдромов; 5) сопутствующих заболеваний.

Больным ХГеп противопоказаны вакцинации, инсоляция, какое-либо дивное физиотерапевтическое лечение, тяжелая физическая нагрузка. рледует избегать переохлаждения, перегревания. Необходимо полностью исключить употребление алкоголя.

Режим физической нагрузки определяется степенью клинико-биохими-есКой и гистологической активности. Постельный режим показан при выпаженном цитолитическом и иммуновоспалительном синдроме.

В России при хроническом гепатите принято назначать диету № 5, суточный рацион которой содержит белков 100 г, жиров 80 г, углеводов 450—600 г, что составляет 3000—3500 ккал. Исключаются жирные сорта мяса, острые блюда, соленые, копченые и жареные продукты.

Лечение хронического гепатита В включает использование противовирусных интерферонов и аналогов нуклеотидов. Интерферон-а применяют ежедневно по 5 ME или по 10 ME 3 раза в неделю в виде подкожных инъекций. Курс лечения составляет 4—6 мес.

Применяют также пег-интерферон-а-2а — препарат интерферона пролонгированного действия, инъекции проводят 1 раз в неделю.

Из антивирусных лекарственных средств используют ламивудин по 100 мг/сут не менее 12 мес.

К прогностическим факторам хорошего ответа на терапию интерфероном относят высокую активность АЛТ, низкую виремию, высокий индекс гистологической активности, женский пол, небольшую длительность болезни (менее 5 лет). Отсутствие суперинфекции HCV, HDV, ВИЧ. Хороший ответ на терапию при этом (исчезновение HBeAg и HBV-ДНК, уменьшение воспаления и гепатоцеллюлярного некроза) приближается к 50 %.

Терапия интерфероном обычно сопровождается значительным количеством побочных эффектов. Это гриппоподобный синдром, миалгии, головная боль, уменьшение массы тела, миелосупрессия, диарея, алопеция, тревожность, депрессия.

Лечение хронического гепатита С представляет комбинацию ос-интерфе-рона и рибавирина. Дозы препаратов зависят от генотипа и массы тела больного. Возможно включение в терапию третьего противовирусного препарата — ремантадина. При типе 1в назначают а-интерферон по 3 ME 3 раза в неделю в течение 12 мес, при других типах — в течение 6 мес. Рибавирин назначают по 600—1200 мг/сут.

Цель противовирусной терапии ХВГ:

• Элиминация или прекращение репликации вируса.

• Купирование или уменьшение степени активности воспаления.

• Предупреждение прогрессирования гепатита с развитием отдаленных его последствий, включая цирроз печени и печеночно-клеточный рак.

Даже если не происходит полной элиминации вируса, проведение курса лечения приводит к улучшению морфологических проявлений болезни.

Противопоказанием к назначению а-интерферона являются печеноч-Но-клеточная недостаточность, лейкопения, тромбоцитопения, психическая патология.

Эффект лечения проявляется в нормализации показателей АЛТ, исчезновении PHK-HCV из крови и снижении активности процесса в печени, однако результаты лечения все же нельзя назвать удовлетворительными.

Лечение хронического аутоиммунного гепатита. Длительная терапия глюкокортикостероидами продлевает жизнь больным при этом тяжелом заболевании. Обычная начальная доза преднизолона 30—40 мг/сут. Длительность назначения данной дозы определяется динамикой лабораторных показателей и клинических симптомов; при достижении эффекта дозу очень

351

медленно снижают до 10—15 мг; такое количество препарата необходимо принимать не менее 2—3 лет после наступления ремиссии.

При недостаточной эффективности преднизолона, рецидивировании гепатита на фоне уменьшения дозы, а также при развитии осложнений глюкокортикостероидной терапии проводят комбинированное лечение преднизолоном и азатиоприном. К преднизолону (в суточной дозе 30 мг) добавляют азатиоприн в дозе 50 мг; азатиоприн назначают в течение нескольких месяцев и даже 1—2 лет. Монотерапия азатиоприном в настоящее время не проводится. Начинать и отменять иммуносупрессивную терапию следует только в условиях стационара. Длительная иммуносупрессив-ная терапия способствует наступлению ремиссии у большинства больных с ХАИГ.

При хроническом алкогольном гепатите проводят лечение так называемыми гепатопротекторами (средствами, влияющими на обменные процессы в гепатоците, уменьшающими перекисное окисление липидов и стабилизирующими биологические мембраны). Используют эссенциальные фос-фолипиды — эссенциале Н по 6—8 капсул в день в течение 2—3 мес или растительные флавоноиды — силимар, хофитол по 6—9 таблеток в сутки в течение 2 мес. Применяют также липоевую кислоту или липамид по 0,025—0,05 г 3 раза в день в течение 1 мес.

При холестатическом синдроме, помимо препаратов, воздействующих на обмен печеночных клеток, и средств, оказывающих иммунодепрессив-ное и противовоспалительное действие (при активности процесса), назначают вещества, непосредственно устраняющие синдром внутрипеченочного холестаза. Это препараты урсодеоксихолевой кислоты — урсофальк, его принимают по 250—500 мг на ночь.

Прогноз. Наименее благоприятный прогноз при ХАИГ. При вирусных гепатитах продолжающаяся репликация вируса приводит также к циррозу печени.

Профилактика включает исключение вирусной инфекции (HCV) и вакцинации от гепатита В.

<< | >>
Источник: Маколкин В.И., Овчаренко С.И.. Внутренние болезни. 2005

Еще по теме Хронический гепатит:

  1. ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ
  2. Хронический гепатит
  3. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
  4. Острые вирусные гепатиты (шифры В 15-В 17)
  5. Хронические гепатиты (шифр К 73)
  6. Гепатит
  7. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
  8. Гепатиты
  9. Хронический гепатит В (ХГВ)
  10. Хронический гепатит С (ХГС)
  11. Хронический гепатит D (XFD)
  12. Гепатит.