ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ

Введение. Актиномицеты и грибки рассматриваются в этом разделе вместе, но это не означает наличия глубоких различий между этими группами микроорганизмов.

Диагностика микоза основана на обнаружении патогенных грибков в соответствующих пробах (посевах), взятых у больного. Визуализация грибка при исследовании мазка или при гистологическом исследовании является менее точным и менее чувствительным диагностическим методом, нежели культуральный, но более оперативным. Культуральный метод дает возможность окончательно идентифицировать патогенный агент и выявить незначительное число микроорганизмов. При использовании каждого из методов могут быть получены ложноположительные результаты или артефакты. Candida albicans выделяют из ротовой полости, влагалища, из мокроты, мочи и фекалий и при отсутствии кандидоза. Aspergillus и очень редко Cryptococcus neoformans появляются в мокроте у больных, не страдающих микозом. Гистологические методы дают уникальную возможность увидеть грибки в области воспаления, установить, является ли Aspergillus в тканях легкого или параназального синуса паразитом или просто сапрофитом, растущим в жидких выделениях. Демонстрация грибков в тканевых срезах требует специального окрашивания, например, гексаметилентетраминовым серебром.

Кожные пробы с грибковыми антигенами при активной инфекции имеют небольшую диагностическую ценность.

Местная терапия при микозах может быть очень эффективной, если зона роста грибка ограничивается эпидермисом или верхним слоем клеток слизистой оболочки. Дерматофития гладкой кожи, разноцветный лишай и кандидоз кожи и слизистых оболочек часто поддаются местному воздействию лекарственных средств, тогда как инфекция, затронувшая более глубокие слои кожи (споротрихоз, хромомикоз, мицетома и бластомикоз), резистентна к местной терапии. Аллергический бронхолегочный аспергиллез рассмотрен в гл. 203.

Противогрибковые средства

Местные средства. Производные имидазола и триазола. Эти синтетические соединения действуют путем ингибирования синтеза эргостерола в стенке грибковой клетки и, возможно, путем прямого повреждения цито-плазматической мембраны. В штаммах, чувствительных к лекарственным препаратам, лекарственная резистентность увеличивается в редких случаях. Препараты этого класса включают миконазол, клотримазол и эконазол (Econazole). Кетоконазол (Ketoconazole) в форме крема скоро появится на рынке. Соединения, уже доступные повсеместно или находящиеся в настоящее время на стадии клинических испытаний, включают тиоконазол (Tioconazole), бифоназол (Bifonazole), терконазол (Terconazole), изоконазол (Isoconazole) и сульфаконазол (Sulfaconazole). Миконазол имеется в свободной продаже. До сих пор не отмечается существенной разницы в эффективности или локальной непереносимости между данными препаратами.

Полиеновые макролидные антибиотики. Эти Противогрибковые средства широкого спектра действия связываются со стеролом в цитоплазматической мембране грибка, увеличивая ее проницаемость. При местном применении они неактивны в отношении дерматофитии, но эффективны при кандидозе кожи и слизистых оболочек. Нистатиновая суспензия эффективна при молочнице ротовой полости, а вагинальные формы — при вульвовагинальном кандидозе. Для лечения больных с кожным кандидозом можно использовать местные препараты, одновременно содержащие нистатин и амфотерицин В. В некоторых странах продается натамициновая суспензия, применяемая в офтальмологии при грибковых кератитах и конъюнктивитах.

Другие местные противогрибковые средства. Циклопирокс (Ciclopirox) и галопрогин (Haloprogin) имеют такой же, как и производные имидазола, клинический спектр применения при кожных микозах.

Толнафтат (Tolnaftate) и ундециленовая кислота эффективны при дерматофитиях, но не при кандидозах. При некоторых гиперкератозах кератолитические препараты, такие как салициловая кислота, применяются в качестве дополнительных средств. В целом же выбор местных противогрибковых препаратов достаточно широк.

Системные Противогрибковые средства. Гризеофульвин. Гризеофульвин эффективен при определенных видах дерматофитии, но неэффективен при лечении больных с кандидозом. Микрокристаллический и ультрамикрокристаллический препараты отличаются по дозе применения, но не по эффективности. Всасывание обоих увеличивается при приеме пищи, содержащей жиры. Метаболизм гризеофульвина пересекается с метаболизмом фенобарбитала и антикоагулянтов кумаринового ряда.

Производные имидазола и триазола.

Амфотерицин В. Коллоидная форма препарата доступна для внутривенного и внутриоболочечного введения. Препарат не применяется внутримышечно и не всасывается при пероральном приеме. В инфузионные растворы не добавляются соли натрия и калия, поскольку коллоидный препарат преципитируется из раствора. Коллоид частично может задерживаться фильтрами с диаметром пор 0,22 мкм. В крови препарат связывается в первую очередь с липопротеидами плазмы, а затем переносится во все ткани. Препарат, находящийся в ткани, в кровоток возвращается медленно. Катаболизм амфотерицина В чрезвычайно медленный и не испытывает влияния со стороны пораженных органов при почечной или печеночной недостаточности, а также при гемодиализе. Препарат в незначительной степени накапливается в спинномозговой жидкости и в стекловидном теле глаза, однако его концентрация в плевральной, перитонеальной и суставной жидкостях достаточная для влияния на течение многих микозов. Амфотерицин В эффективен при лечении больных с гистоплазмозом, бластомикозом, паракокцидиоидозом, кандидозом и криптококкозом, а при кокцидиоидозе, внесуставном споротрихозе, аспергиллезе и мукоромикозе эффективность .его меньше; возбудители хромомикоза, мицетомы и псевдоальшериаза нечувствительны к препарату. Препарат принимают ежедневно в дозе 0,4— 0,6 мг/кг в течение 8—10 нед. Инфузию проводят, главным образом, на 5% растворе декстрозы в течение 2—4 ч. Тяжелые лихорадочные реакции на начальные дозы вынуждают использовать начальную пробную дозу в 1 мг, затем дозу увеличивают в зависимости от тяжести инфекции у пациента и степени толерантности к препарату. Токсические реакции, обусловленные дозой и продолжительностью терапии, наблюдаются практически у всех больных. Эти побочные эффекты включают азотемию, анемию, гипокалиемию, тошноту, анорексию, снижение массы тела, флебиты и, реже, гипомагниемию. Внутриоболочечное введение амфотерицина В показано при кокцидиоидозном менингите и рефрактерном криптококкозном менингите, хотя такая терапия сопряжена со значительной токсичностью.

Флюцитозин. Флюцитозин [5-флюороцитозин (Flucytosine)]—синтетический препарат, применяемый перорально при криптококкозе, кандидозе и хромомикозе. В грибковой клетке флюцитозин превращается в антиметаболит 5-флюороурацил. Лекарственная резистентность появляется значительно быстрее, если флюцитозин применяется в качестве монотерапевтического средства. По этой причине препарат часто используется в комбинации с амфотерицином В, что позволяет снизить дозу последнего. Лечение проводят по следующей схеме: амфотерицин В в дозе 0,3 мг/кг ежедневно и флюцитозин в дозе 37,5 мг/кг каждые 6 ч. флюцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта даже в присутствии пищи. Гемодиализ значительно увеличивает выведение препарата. Даже умеренное снижение функции почек может обусловить повышение концентрации флюцитозина в крови до токсического уровня, т. е. выше 100—125 мкг/мл. Повышение концентрации связано со значительной нейтропенией и тромбоцитопенией. Повышение уровня флюцитозина в крови, возможно, также является предрасполагающим фактором в развитии колита. Гепатотоксичность связана с идиосинкразией, встречается редко. Могут появиться аллергические высыпания.

Глубокие микозы

Криптококкоз. Этиология. Криптококкоз — это инфекция, обусловленная дрожжеподобным грибком Cryptococcus neoformans. С. neoformans размножается почкованием, принимая округлую форму, и представляет собой дрожжеподобные клетки диаметром от 4 до 6 мкм. В организме хозяина и на определенных культуральных средах каждую дрожжевую клетку окружает крупная полисахаридная капсула. Грибок в виде гладких кремово-белых колоний хорошо растет на среде Сабуро или на других простых средах при температуре 20— 37°С. Определенные культуральные среды, используемые для диагностики дерматомикозов, содержат циклогексемид, ингибирующий рост С. neoforinans. Идентификация возбудителя основана на характере роста, морфологических особенностях, биохимических исследованиях и факте роста при температуре 37°С. Грибок имеет четыре капсулярных серотипа, обозначенных как А, В, С и D, его номенклатурное название Filobasidiella neoformans.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция, по-видимому, развивается после попадания грибка в легкие при вдохе. Легочная инфекция имеет тенденцию к спонтанному разрешению и часто бывает асимптоматической. Если гематогенным путем возбудитель попадает в мозг, это приводит к скоплению криптококков в периваскулярных зонах серого вещества коры, базальных ганглиев и в меньшей степени в других областях центральной нервной системы. Воспалительный ответ вокруг этих очагов обычно незначителен. В случаях более продолжительного заболевания развивается базальный арахноидит. Поражение легких характеризуется интенсивным гранулематозным воспалением. Криптококки лучше всего визуализируются в тканях при окраске гексаметилентетраминовым серебром и ШИК. Диагностическую ценность имеет положительное окрашивание муцикармином, однако выраженность данной окраски может варьировать, вплоть до отсутствия.

Cryptococcus neoformans был выделен из нескольких объектов в природе, особое значение имеет выделение возбудителя у голубей. Сведений о групповых заболеваниях, высокоэндемичных зонах, расовой или профессиональной предрасположенности нет. Редки случаи заболевания у детей. Мужчины заболевают в 2 раза чаще, чем женщины. У 50% больных имеются предрасполагающие факторы: лимфома, саркоидоз или лечение кортикостероидами. Больные СПИДом предрасположены к быстрому развитию криптококкоза и трудно поддаются лечению. Полагают, что ни нейтропения, ни гипогаммаглобулинемия не увеличивают вероятность развития криптококкоза. Криптококкозом болеют животные, особенно кошки. Передача возбудителя от животного к человеку, либо от человека к человеку достоверно не подтверждена.

Клинические проявления. У большинства пациентов к моменту установления диагноза развивается менингоэнцефалит. Эта форма инфекции является неизбежно фатальной без соответствующей терапии, смерть может наступить в интервале от 2 нед до нескольких лет с момента появления первых симптомов. Раннее проявление болезни характеризуется головной болью, тошнотой, неустойчивостью походки, деменцией, повышенной раздражительностью, спутанностью сознания и ухудшением зрения. Лихорадка и ригидность затылочных мышц выражены слабо либо отсутствуют. Отек диска зрительного нерва к моменту установления диагноза наблюдается у 30% больных, а параличи черепных нервов (обычно асимметричные) —у 25%. С прогрессированием инфекционного процесса появляются признаки углубления комы и симптомы сдавления ствола головного мозга. Аутопсия часто обнаруживает в острых случаях отек мозга, в хронических — гидроцефалию.

Криптококкоз легких характеризуется болями в грудной клетке у 40% пациентов, кашлем—у 20%. Рентгенологическое обследование органов грудной клетки обнаруживает один или более инфильтратов, с хорошо очерченными границами. Кавитация, плевральный выпот или прикорневая адеиопатия встречаются нечасто. Кальцификация отсутствует, а фиброзные наложения малозаметны.

Кожные проявления встречаются у 10% больных с Криптококкозом. Их происхождение имеет, по-видимому, гематогенную природу, поскольку у подавляющего большинства пациентов обнаруживают диссеминированную инфекцию.

Появляются одна или несколько мелких, медленно увеличивающихся в размере папул с тенденцией к размягчению в центральной части, приводящему к изъязвлению. Остеолитические поражения костей, имеющие вид холодного абсцесса, встречаются у 4% больных. Иногда Криптококкоз сопровождается простатитом, эндофтальмитом, гепатитом, перикардитом, эндокардитом и абсцессом почки.

Диагностика. Криптококковый менингоэнцефалит следует дифференцировать от туберкулеза, неоплазм, кокцидиоидоза, гистоплазмоза, кандидоза, вирусного менингита и саркоидоза. Фокальные поражения при криптококкозе по существу невозможно выявить при сканировании мозга с технецием, церебральной ангиографии или при ЭЭГ. Компьютерная томография случайно обнаруживает одну или две области пониженной плотности с четко контрастируемыми краями. Люмбальная пункция является единственным наиболее информативным методом исследования. В 50% случаев из мазка осадка спинномозговой жидкости, окрашенного тушью, удается выделить инкапсулированные дрожжи, однако в ряде случаев артефакты могут привести к ошибке. У 50% больных содержание глюкозы в спинномозговой жидкости понижено, белка — повышено, число лейкоцитов составляет 0,02—0,6 • \09/л, преимущественно это лимфоциты. У 90% больных с криптококковым менингоэнцефалитом, включая тех, у кого тест с мазком из спинномозговой жидкости был положительным, в спинномозговой жидкости или в сыворотке методом латекс-агглютинации выявляют капсулярный антиген. Однако в связи с тем, что иногда дают ложноположительные результаты, основным диагностическим методом служит культуральный. В моче пациентов с менингоэнцефалитом часто обнаруживают С. neoformans. Гематогенная грибковая инфекция развивается у 10% больных.

Результаты рентгенологического обследования и клинические признаки легочного криптококкоза сходны с таковыми при злокачественных новообразованиях. Культивирование мокроты дает положительный результат лишь в 10% случаев, а тесты с сывороточным антигеном — в 30% случаев. Иногда С. neoformans появляется в одиночном или множественных посевах мокроты в качестве эндобронхиального сапрофита. Диагностика легочного криптококкоза основана на результатах биопсии. Кожный Криптококкоз следует дифференцировать от угрей, базально-клеточной карциномы и саркоидоза. Биопсия обнаруживает громадные скопления криптококков. Клиническая картина костного криптококкоза напоминает таковую при туберкулезе.

Лечение. Для лечения больных с криптококковым менингоэнцефалитом применяют амфотерицин В или его комбинацию с флюцитозином. Амфотерицин В назначают в дозе 0,5—0,6 мг/кг в день при монотерапии и 0,3 мг/кг при комбинированной терапии. Может использоваться как обычный режим дозирования, так и терапия удвоенными дозами, либо перемежающийся курс (через день). Флюцитозин назначают в дозе 150 мг/кг, разделенной на 4 части, через 6 ч ежедневно. У пациентов с нарушенной функцией почек дозу уменьшают. Меньшая нефротоксичность и более быстрая конверсия культуры при использовании комбинированной терапии делают ее применение более предпочтительным. При использовании обычного режима дозировки может быть излечено 50— 70% больных. Лечение с обычным режимом дозировки продолжается в течение по меньшей мере 6 нед до тех пор, пока не будет получено четырех стерильных посевов спинномозговой жидкости по 2—4 мл в течение недели. Внутриоболочечное введение амфотерицина В является резервным способом лечения пациентов, рефрактерных к обычной терапии. Осложнения включают деменцию, изменения личности, гидроцефалию и слепоту.

Пациенты с экстраневральным Криптококкозом нуждаются во внутривенном введении амфотерицина В с флюцитозином или без него. У пациентов с единичным очагом в легких, коже или в кости, у которых не выявляются криптококки в спинномозговой жидкости, моче или крови, следует иссечь пораженную область. Однако очень часто у больных с единичным предполагаемым очагом экстракраниального криптококкоза наблюдают ранние признаки асимптоматического менингоэнцефалита или диссеминации возбудителя в другие органы.

Бластомикоз. Этиология. Blastomyces dermatitidis.—диморфный грибок, растущий при комнатной температуре в виде белого или желтовато-коричневого плесневого налета, а в организме хозяина — при температуре 37°С в виде почкующихся дрожжеподобных клеток округлой формы. Грибок идентифици руется по внешнему виду, диморфизму и появлению мелких спор, прорастающих в плесневидные гифы. Когда изоляты разных полов растут рядом на специализированной культуральной среде, формируются спорообразующие структуры, характеризующие полную, истинную форму, Ajellomyces dermatitidis.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция ограничена географическими и возрастными рамками. Большинство случаев заболевания приходится на юго-восточный регион, центральные штаты и восточное побережье Соединенных Штатов, спорадические случаи встречаются по всей территории США и Канады. Бластомикоз зарегистрирован также в Африке, Мексике, Центральной Америке и, редко, в Южной Америке. Большинство пациентов в возрасте от 20 до 69 лет. Мужчины заболевают в 10 раз чаще, чем женщины. Профессиональный предрасположенности нет.

Заражение происходит аэрогенным путем, но резервуар грибка в природе неизвестен. Только в редких случаях грибок удавалось выделить из других источников, помимо инфицированных людей и животных. Не установлены переносчики и другие пути передачи от животного к человеку или от человека к человеку. Первичная легочная инфекция может спонтанно излечиваться либо принимать хроническую форму, сопровождающуюся распространением инфекционного процесса на другие участки легкого, образованием полостей или эндобронхиальными поражениями. Гематогенным путем возбудитель распространяется в кожу, подкожную клетчатку, кости, простату, придатки яичка, слизистую оболочку носовой полости, полости рта и гортани и реже — в мозг, мозговые оболочки, печень, лимфатические узлы или селезенку. Диссеминация может протекать незаметно в течение недель или лет после появления пораженного участка в легких. Прогрессирующая инфекция редко связана с предшествующим другим заболеванием или иммуносупрессивной терапией. Воспалительный ответ характеризуется наличием лимфоцитов, гигантских клеток и нейтрофилов. Псевдоэпителиоматозная гиперплазия затрудняет диагностику и может привести к ошибочному диагнозу чешуйчато-клеточной карциномы.

Клинические проявления. Иногда бластомикоз проявляется острой ограниченной пневмонией. Лихорадка, продуктивный кашель, миалгия и слабость обычно проходят в течение месяца. Легочные инфильтраты рассасываются медленно, по мере исчезновения С. dermatitidis из мокроты. Лабораторные исследования или случаи групповых заболеваний в определенных географических областях во многих случаях помогают в постановке диагноза. В одном таком случае группового заболевания инкубационный период составил 4 нед.

Чаще наблюдается вялое начало и продолжительное прогрессирующее течение заболевания. Обычными симптомами являются: лихорадка, кашель, увеличение массы тела, повышенная утомляемость, кожные изменения и боль в груди. Кожные изменения локализуются на открытых участках .тела и, увеличиваясь в течение многих недель, проходят стадии от узелков до хорошо отграниченных веррукозных, чешуйчатых или изъязвленных поражений. Боль и регионарная лимфаденопатия имеют минимальную выраженность. Крупные участки поражения, существовавшие в течение продолжительного времени, имеют тенденцию к заживлению с образованием рубцов и контрактур в центре. Поражение слизистых оболочек напоминает чешуйчато-клеточную карциному. Рентгенологическое обследование органов грудной полости в 60% случаев обнаруживает один или более легочных либо узловых инфильтратов. Реже развивается кальцификация, прикорневой лимфаденит и плевральный выпот. Остеолитические изменения могут встретиться в любой кости и напоминают холодный абсцесс или дренируемую полость. Распространение процесса на соседние суставы может привести к небольшому увеличению их в объеме, болевым ощущениям и ограничению движений. Поражение простаты и придатков яичка клинически напоминает туберкулез.

Диагностика. Диагностика основана на выявлении грибка в культуре, полученной из мокроты, гноя или мочи, а также во влажном мазке или гистопатологическом срезе. Кожные пробы и серологические исследования недостаточно чувствительны и специфичны, что ограничивает их применение.

Лечение. Не существует общих принципов, позволяющих отделить пациентов с транзиторными легочными изменениями от больных, у которых имеется прогрессирование процесса, локальное, либо диссеминированное. Таким образом, требуется лечение всех больных. Пациентам с быстропрогрессирующей инфекцией, тяжелым течением заболевания или с менингитом показано внутривенное введение амфотерицина В. Больных с поражением кожи и легких без образования полостей предпочтительно лечить в течение примерно 8—10 нед. Рекомендуемая общая доза для взрослых — около 2 г. При образовании полостей в легких или при появлении изменений, помимо тех, что имелись в легких и на коже, длительность лечения увеличивается до 10—12 нед, а общая доза—до 2,5 г и более. Кетоконазал является эффективным средством у пациентов с вялым бластомикозом без менингита при легком и среднетяжелом течении болезни, при условии хорошей переносимости препарата. Начальная доза для взрослых составляет 400 мг однократно в день и может быть увеличена до 600—800 мг ежедневно после месяца терапии, если состояние больного улучшается. Лечение необходимо продолжать 6—12 мес. Терапия йодом неэффективна. Летальность при адекватном лечении составляет 15% и менее.

Гистоплазмоз. Этиология. Histoplasma capsulatum—диморфный грибок, растущий на агаре Сабуро при комнатной температуре и в естественных условиях в виде плесени. Их гифы содержат как крупные, так и мелкие споры, что можно использовать при идентификации. В тканях организма-хозяина и на обогащенных агарах, таких как цистеиновый кровяной агар с глюкозой при 37°С, Н. capsulatum растет в. виде небольших почкующихся клеток. Несмотря на название, грибок не имеет капсулы. Когда два разнополых изолята в виде плесени растут рядом на соответствующей культуральной среде, специализированные спорообразующие структуры формируют полноценный организм Emmonsiella capsulatum.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция, вызываемая Н. capsulatum, встречается во многих регионах мира. В Соединенных Штатах инфекция имеет наибольшее распространение в центральных штатах, на юго-востоке и на восточном побережье. Существование эндемичных районов, возможно, обусловлено наличием определенных условий, необходимых для роста грибка в природе. Н. capsulatum предпочитает влажные поверхности, покрытые выделениями, особенно испражнениями определенных видов птиц и летучих мышей. Многие групповые случаи заболевания имели место через 5—18 дней после того, как заболевшие обрабатывали землю, чистили помещения для птицы, расчищали грунт или посещали пещеры. Во многих эндемичных районах у 80 и более процентов местного населения в возрасте старше 16 лет выявляли положительный результат кожных тестов на реактивность.

Микроконидии, или мельчайшие споры, Н. capsulatum достаточно малы, чтобы с вдыхаемым воздухом проникнуть в альвеолы и затем трансформироваться в ветвящиеся формы. Со временем развивается интенсивная гранулематозная реакция. Казеозный некроз или кальцификация могут симулировать туберкулез. Первичная инфекция у детей может самокупироваться, но иногда сопровождается пятнистой кальцификацией в грудных лимфатических узлах или в легких. У взрослых в легких могут остаться округлые массы рубцовой ткани с центральной кальцификацией или без нее — гистоплазмомы, а в селезенке — кальцифицированные гранулемы.

В редких случаях гистоплазмоз приобретает прогрессирующее течение и проявляется фиброзно-кавернозной пневмонией или, реже, диссеминированной инфекцией. В обоих случаях у пациентов в анамнезе отсутствуют сведения об остром первичном легочном гистоплазмозе. Хроническую легочную инфекцию чаще наблюдают у мужчин в возрасте старше 40 лет. Почти у всех больных с хроническим прогрессирующим гистоплазмозом с поражением легких в анамнезе есть сведения о табакокурении. Острое, стремительно прогрессирующее течение заболевания с фатальным исходом характерно для детей младшего возраста и для лиц с ослабленным иммунитетом, больных СПИДом. Более продолжительная, но с тем же уровнем летальности диссеминированная форма инфекции больше распространена среди взрослых, у которых заболевание развилось на фоне полного здоровья.

Клинические проявления. В большинстве случаев инфекция протекает в асимптоматической либо в мягкой форме, что затрудняет диагностику. Характерны кашель, лихорадка, слабость и обнаруживаемая при рентгенологическом обследовании органов грудной клетки прикорневая аденопатия с одной или несколькими областями пневмонита. Иногда развивается нодозная и мультиформная эритема. Прикорневая аденопатия может обусловить временное сдавление правого среднедолевого бронха у детей и молодых людей. Распространение возбудителя инфекции по протяжению из лимфатических узлов приводит к развитию подострого перикардита. Реже в прикорневых узлах развивается казеоз, гранулематозная реакция с перинодальным фиброзом. Структуры средостения «заковываются» прогрессирующим фиброзом, и через много лет может развиться сдавление легочных вен, верхней полой вены, легочных артерий и пищевода. Позднее, при поражении средостения могут обнаруживаться только немногочисленные нежизнеспособные гистоплазмы в казеозных останках лимфатических узлов.

Хронический легочный гистоплазмоз характеризуется постепенным, в течение недель или месяцев развитием с нарастанием продуктивного кашля, уменьшением массы тела и, иногда, ночными обильными потами. При рентгенологическом обследовании обнаруживаются односторонние или двусторонние фибронодулярные верхушечные инфильтраты. У 30% больных в начале инфекционного процесса наблюдается стабилизация состояния или спонтанное улучшение состояния; в остальных случаях болезнь неуклонно прогрессирует. С распространением процесса на верхушки, нижние доли и на другие отделы легких развиваются западения и кавитация верхних долей легких. В дальнейшем эмфизема и буллезные образования служат причиной нарушения функции легких. Летальный исход, обусловленный развитием легочного сердца, бактериальной пневмонии или непосредственно гистоплазмозом, может наступить через месяцы и годы после начала заболевания.

Острый диссеминированный гистоплазмоз может быть ошибочно диагностирован как милиарный туберкулез (см. гл. 119). Болезнь сопровождается лихорадкой, кахексией, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, желтухой, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Как правило, эти явления характерны для хронической диссеминации, но заболевание может иметь тенденцию к локализации. В 25% случаев встречаются уплотненные изъязвления в ротовой полости, на языке, в полости носа, в полости гортани. Другие очаговые проявления включают гранулематозный гепатит, болезнь Аддисона, изъязвления в желудочно-кишечном тракте, эндокардит и хронический менингит. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки у 50% больных обнаруживаются раздельные узелки или милиарные высыпания.

Глазной гистоплазмоз рассматривают как отдельную клиническую форму увеита. Несмотря на то что диагноз гистоплазмоза предполагает положительный гистоплазминовый кожный тест, у больных с синдромом глазного гистоплазмоза активный гистоплазмоз выявлен не был.

Диагностика. Гистоплазмоз может быть заподозрен на основании результатов серологических исследований и клинических проявлений, но окончательная диагностика требует выделения возбудителя при культивировании или обнаружение его в гистологическом срезе. Серологические исследования проводят с культуральным фильтратом, называемым гистоплазмином, или с целыми дрожжеподобными клетками; результаты равнозначны. Наиболее информативным тестом, являющимся также и количественным, служит реакция связывания комплемента (РСК). Применяют диффузию в агаровом геле с гистоплазмином, но этот метод не является количественным. В случае активного гистоплазмоза большое диагностическое значение при исследовании на агаровом геле имеет Н-полоса, нежели М-полоса. Частые ложноположительные и ложноотрицательные результаты ограничивают применение существующих в настоящее время серологических тестов. Определенное значение имеет сероконверсия, однако наблюдается она редко, • за исключением случаев активного легочного гистоплазмоза. Высокие титры в РСК, такие, как 1 :32 и выше, дают некоторые основания для постановки диагноза, однако диагностических титров не существует. Широкое распространение имеют перекрестные реакции с серологическими тестами на бластомикоз. При кожных тестах с гистоплазмином участок индурации диаметром 5 мм и более, развивающейся в течение 24—48 ч, говорит в пользу диагноза гистоплазмоза при идентификации первичного ответа на Histoplasma, однако ложноположительные и ложноотрицательные результаты так часты, что не позволяют кожным тестам стать диагностически значимыми при обследовании пациентов. При повторных исследованиях примерно у 20% здоровых добровольцев отмечали конверсию положительных кожных тестов с гистоплазмином в отрицательные и наоборот.

Выделению культуры Н. capsulatum из мокроты—достаточно сложный метод, который, однако, является основным при диагностике хронического легочного гистоплазмоза. При этом необходимо расплавление мокроты протеолитическими ферментами и ее центрифугирование. В случае диссеминированного гистоплазмоза положительный результат получают при культивировании костного мозга, крови, центрифугированного осадка мочи и биоптата. Культивирование проводят на поверхности агара или в обогащенной среде при комнатной температуре. Рост продолжается от 2 до 6 нед. Диагноз может быть установлен на основании результатов исследования гистологических срезов костного мозга, печени, лимфатических узлов, легких и пораженных участков слизистых оболочек.

Лечение. Больные с острым легочным гистоплазмозом не требуют лечения. При медиастинальном фиброзе может потребоваться хирургическое вмешательство, однако отдаленный прогноз неблагоприятный. Всем больным с диссеминированным или хроническим фибронодулярным легочным гистоплазмозом требуется химиотерапия. Показания к применению кетоконазола, так же как и режим дозировки, не отличаются от тех, что рассматриваются в разделе «Бластомикозы». Амфотерицин В назначают в дозе 0,4—0,5 мг/кг в день либо в двойной дозе через день, по крайней мере в течение 10 нед. У больных с хроническим легочным гистоплазмозом при рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляют положительную динамику, однако функция легких улучшается незначительно. Успех терапии означает предотвращение прогрессирования заболевания. Среди причин смерти при диссеминированном гистоплазмозе преобладают аддисонические кризы.

Африканский гистоплазмоз. Болезнь встречается в Африке. Возбудителем, вероятно, служит Н. capsulatum. Единственное отличие заключается в том, что дрожжевая форма грибка несколько крупнее. Клинические проявления напоминают скорее бластомикоз, нежели гистоплазмоз, поскольку преобладают поражения кожных покровов и костей.

Кокцидиоидоз. Этиология. Coccidioides immitis имеет две формы: непочкующуюся сферическую форму, растущую на большинстве культуральных сред в виде белой пушистой плесени, и сферическую форму, обитающую в тканях хозяина или в специальных условиях. Репродукция в тканях хозяина происходит путем образования эндоспор внутри материнской сферулы. После разрыва материнской сферулы освободившиеся эндоспоры растут, размер их увеличивается, и они сами становятся сферулами; таким образом, цикл повторяется. Грибок идентифицируют по морфологии, способности образовывать толстостенные бочковидные споры, артроспоры, располагающиеся в гифах плесневидных форм.

Патогенез и патологические изменения. С. immitis— почвенный сапрофит, обитающий в определенных засушливых регионах США, Мексики, Центральной Америки и Южной Африки. В Калифорнии, Аризоне, Западном Техасе и в Нью-Мексико болезнь распространена достаточно широко. В пограничных районах зарегистрировано незначительное число случаев заболевания; их возникновение обусловлено передачей возбудителя инфекции из эндемичных районов, в частности, с тюками хлопка.

Люди и животные заражаются при попадании артроспор, находящихся в воздухе над открытой почвой, в дыхательные пути. Первичная легочная инфекция сопровождается клиническими проявлениями только в 40% случаев, и симптомы варьируют от мягкой гриппоподобной формы до тяжелой пневмонии. Мягкая, самокупирующаяся, форма инфекции может привлечь внимание медиков при групповых случаях или при развитии реакций гиперчувствительности: узловатой эритемы, мультиформной эритемы, токсической эритемы, артралгий, артрита, конъюнктивита или эписклерита. Групповые случаи заболевания наблюдаются через 10—14 дней после вдыхания инфицированной пыли (во время горной охоты, военных учений или строительства). Сильные ветры могут заносить споры в районы, достоверно не являющиеся эндемичными, и таким образом обусловливать случаи группового заболевания. Как правило, первичная легочная инфекция заканчивается полным выздоровлением, несмотря на то, что зона пневмонита на рентгенограмме после выздоровления выглядит как монетовидное образование, или кокцидиоидома. Реже встречаются единичные тонкостенные полости как хроническое осложнение в зоне сращения. Процесс консолидации может персистировать в виде хронической пневмонии или прогрессировать до фибронодулярного, кавернозного туберкулеза легких.

Плевральные сращения могут быть единственным проявлением первичной инфекции. Для этой формы характерно самоизлечение.

Редким, но опасным осложнением кокцидиоидоза является диссеминация за пределами легких и внутригрудных лимфатических узлов. Диссеминация чаще встречается у представителей негроидной расы, филиппинцев, аборигенов Америки, мексиканцев, а также у беременных женщин и у лиц с ослабленным иммунитетом, включая больных СПИДом.

С. immitis вызывает хроническую гранулематозную реакцию в тканях хозяина, часто сопровождающуюся казеозным некрозом. В легких и прикорневых лимфатических узлах может выявляться кальцификация. В организме С. immitis вырабатываются антитела классов IgM и IgG, но ни те, ни другие не являются протективными. Титр специфических антител класса IgG прямо зависит от антигенной массы, т. е. от тяжести инфекции, что позволяет считать высокий титр IgG плохим прогностическим признаком. Явление гиперчувствительности замедленного типа к антигенам С. immitis отмечается при тех клинических формах заболевания, для которых характерен хороший прогноз, например, для первичной легочной формы, имеющей тенденцию к самокупированию. Отрицательный кожный тест на антигены Coccidioides отмечается у 50% больных с диссеминированной формой инфекции и предвещает неблагоприятный прогноз.

Клинические проявления. Симптоматическая первичная легочная инфекция проявляется лихорадкой, кашлем, болями в грудной клетке, слабостью и иногда реакциями гиперчувствительности. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки наблюдают инфильтраты, прикорневую аденопатию или плевральный выпот. В периферической крови может определяться незначительная эозинофилия. Спонтанное улучшение состояния больных начинается в сроки от нескольких дней до начала заболевания и обычно заканчивается полным их выздоровлением.

Симптомы хронической тонкостенной полости включают кашель или кровохарканье у 50% больных; у остальных пациентов симптоматика отсутствует. Хронический прогрессирующий легочный кокцидиоидоз проявляется кашлем, продукцией мокроты, лихорадкой различной степени выраженности, уменьшением массы тела. Первые признаки диссеминации проявляются во время первичной инфекции. Реактивация процесса с диссеминацией в последующие годы возникает редко, главным образом при развитии болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, при трансплантации почек или других состояниях, сопровождающихся иммуносупрессией. У больных с первичным легочным кокцидиоидозом подозрение на диссеминацию возбудителя возникает при наличии выраженной лихорадки, слабости, прикорневой или паратрахеальной лимфаденопатии, увеличенной СОЭ, а также высоких титров в РСК. С течением времени поражение затрагивает кости, кожные покровы, подкожные ткани, мозговые оболочки, суставы и другие органы. При отсутствии лечения болезнь быстро прогрессирует, вплоть до летального исхода или крайней степени упадка сил и истощения.

Диагностика. В случаях, подозрительных на кокцидиоидоз, необходимо исследовать мокроту, мочу и гной с целью обнаружения возбудителя методами влажного мазка и культивирования. Запрос в лабораторию должен ясно указывать на то, что заподозрен кокцидиоидоз, поскольку обращение с плесневой формой грибка должно быть чрезвычайно осторожным во избежание инфицирования персонала лаборатории. При биопсии мелкие сферулы следует дифференцировать от непочкующихся форм Blastomyces и Cryptococcus, но выявление материнских сферул имеет диагностическое значение.

Большое значение при кокцидиоидозе имеют серологические тесты. В скрининге сывороток на антитела к Coccidioides используют тесты латекс-агглютинации и диффузии в агаровом геле. РСК используют при исследовании спинномозговой жидкости и для количественной оценки содержания антител в сыворотке после обнаружения последних скрининг-тестами. Число положительных результатов в РСК зависит как от степени тяжести заболевания, так и от качества проведения исследований. Положительные результаты тестов реже встречаются у больных с одиночными полостями в легких или с первичной легочной инфекцией, в то время как сыворотки крови больных с мультиорганной диссеминированной формой болезни практически все позитивны. Сероконверсия при первичном легочном кокцидиоидозе обнаруживается не ранее чем через 8 нед после начала заболевани-я. Диагностику менингита осуществляют путем исследования разведенной спинномозговой жидкости с использованием РСК. Как правило, реакция имеет диагностическое значение, и лишь в редких случаях положительная РСК может быть обусловлена параменингеальным локусом.

Конверсия кожных тестов из отрицательных в положительные (участок индурации диаметром 5 мм через 24—48 ч) при использовании двух коммерческих препаратов кокцидиоидина или сферулина наблюдается с 3-го по 21-й день с момента появления симптомов первичного легочного кокцидиоидоза. Кожные тесты целесообразно применять при эпидемиологических исследованиях, таких как расследование случаев групповых заболеваний или определение эндемичных районов. Использование кожного теста в качестве диагностического ограничено наличием персистирующих положительных результатов у лиц, имевших контакт с Coccidioides, и высокой частотой отрицательных результатов у больных с тонкостенными полостями в легких, либо с диссеминированным кокцидиоидозом.

Лечение. Первичный легочный кокцидиоидоз имеет тенденцию к самокупированию. Некоторые врачи рекомендуют внутривенное введение амфотерицина В в течение нескольких недель, особенно в случаях необычно тяжелой или затянувшейся легочной инфекции, в надежде избежать диссеминации возбудителя или хронического течения процесса. Четкого обоснования такой практики нет, но наиболее логичным представляется мнение о необходимости застраховаться от диссеминации, которая может развиться у любого пациента. При обнаружении хотя бы одного признака распространения возбудителя инфекции из первичного очага применение амфотерицина В становится паллиативным, а не реальным методом лечения. Как при диссеминированной, так и при хронической прогрессирующей легочной инфекции, лечение амфотерицином В заканчивается неполным выздоровлением больных, существует также возможность последующих рецидивов инфекции после выздоровления. Другим средством химиотерапии при кокцидиоидозе является кетоконазол, низкая токсичность и возможность долговременного перорального применения которого стимулировали изучение применения этого препарата при неменингеальной форме болезни. Назначение кетоконазола в дозе от 200 до 400 мг в день приводило к улучшению состояния кожных покровов, костей и легких у части больных. В том случае, если подобного улучшения состояния не наблюдается, дозу кетоконазола следует постепенно увеличивать до 10—20 мг/кг в день с учетом клинического ответа и токсических реакций. Лечение продолжается 12 мес и более. Тяжелобольным и пациентам, состояние которых быстро ухудшается, кетоконазол назначать не рекомендуется. Таким пациентам внутривенно следует вводить амфотерицин В в дозе 0,5—0,7 мг/кг ежедневно или в удвоенной дозе через день до тех пор, пока состояние не стабилизируется, чаще в течение 10—12 нед. При более продолжительном лечении амфотерицин В вводят по 1 мг/кг 3 раза в неделю. В случае необходимости проводят хирургическую обработку костных поражений и дренирование абсцессов. Резекция пораженных участков легкого при хроническом прогрессирующем процессе служит хорошим дополнением к химиотерапии, когда процесс локализован в одной доле. Единичная тонкостенная полость имеет тенденцию к спонтанному закрытию и обычно не подлежит резекции. Такие полости не поддаются воздействию химиопрепаратов. Больным с кокцидиоидным менингитом показаны продолжительные курсы лечения амфотерицином В, вводимым внутриоболочечно. Однако возможность развития осложнений, в частности гидроцефалии, снижает эффективность этого метода лечения. При всех формах хронического прогрессирующего кокцидиоидоза к прогнозу надо подходить осторожно.

Глубокие оппортунистические микозы

Кандидоз. Этиология. Чаще всего кандидоз вызывает Candida albicans, однако иногда причиной этого могут служить С. tropicalis, С. parapsilosis, С. guilliermondii, С. krusei и некоторые другие виды дрожжеподобных грибков рода Candida. Особенно следует отметить С. parapsilosis, способный приводить к развитию эндокардита. Все представители рода Candida патогенны для человека, но могут встречаться и как комменсалы в ротовой полости, во влагалище, обнаруживаются в фекалиях. Грибки этих видов достаточно быстро растут на простых средах при температуре 25—37°С в виде овальных почкующихся клеток. На специальных культуральных средах формируются гифы или вытянутые ветвящиеся структуры, называемые псевдогифами. С. albicans идентифицируют главным образом по его способности образовывать герминативные трубки в сыворотке крови или по толстостенным крупным спорам, называемым хламидоспорами. Окончательная идентификация всех видов требует биохимических исследований.

Патогенез и патологические изменения. Развитию микоза могут способствовать как локальные, так и системные факторы организма и окружающей среды. К развитию кандидоза кожи предрасполагает хроническая мацерация кожи, опрелости у лиц с повышенной массой тела, паронихии у лиц, работающих во влажных, агрессивных средах. Велико значение возраста, поскольку неонатальная колонизация часто ведет к развитию кандидозного стоматита (молочница). Женщины в III триместре беременности часто заболевают микотическим вульвовагинитом (влагалищная молочница). Больные с сахарным диабетом и опухолями системы крови, больные СПИДом, а также лица, получающие антибиотики широкого спектра или высокие дозы кортикостероидов, особенно чувствительны к Candida. Нарушение целостности кожи и слизистых оболочек может стать причиной распространения процесса в глубоколежащие ткани. Примерами могут служить перфорация желудочно-кишечного тракта при травме или хирургическом вмешательстве, перфорация пептической язвы; длительное пребывание в вене катетера при парентеральном питании, перитонеальный диализ, дренирование мочевых путей и внутривенные инъекции, а также тяжелые ожоги. Candida растет в тканях как в виде дрожжей, так и в форме псевдогиф. В редких случаях присутствует только одна из двух форм. Висцеральные поражения характеризуются некрозом и развитием нейтрофильного воспалительного ответа.

Активность нейтрофилов выражается в гибели дрожжевых клеток Candida и повреждении сегментов псевдогиф in vitro, что дает основания предполагать ведущую роль нейтрофилов в защите организма хозяина при микозах. При висцеральных поражениях в патологический процесс вовлекаются почки, мозг, селезенка, сердце и печень.

Клинические проявления. Кандидозный стоматит (молочница) характеризуется раздельными и сливающимися плотными белыми бляшками, располагающимися на слизистой оболочке ротовой полости и глотки, главным образом в ротовой полости и на языке. Эти образования обычно безболезненны, однако трещины в углах рта могут быть болезненными. Кожный кандидоз характеризуется красными мацерированными участками с опрелостью, паронихией, баланитом или сопровождается зудом в области заднего прохода. Кандидоз кожных покровов ягодиц и мошонки сопровождается дискретными пустулезными высыпаниями на внутренней поверхности бедер. Кандидоз кожи и слизистых оболочек, или кандидозная гранулема, характеризуется ограниченным гиперкератозом кожных покровов с разрушением ногтевых пластинок, частичной алопецией на участках поражения кожи волосистой части головы, а также кандидозным стоматитом и микотическим вульвовагинитом. Системная инфекция наблюдается редко, но обезображивающее поражение лица и рук может быть выраженным. Другие проявления могут включать в себя хроническую эпидермофитию, дисплазию зубов, гипофункцию паращитовидных желез, надпочечников или щитовидной железы. У таких пациентов описаны различные нарушения функции Т-клеток., Микотический вульвовагинит сопровождается зудом в области заднего прохода, выделениями из влагалища, а иногда и болезненностью при половых сношениях или мочеиспускании. При осмотре обнаруживают воспаление слизистой оболочки влагалища и вульвы, скудный экссудат, часто с белыми хлопьями.

В желудочно-кишечном тракте обнаруживают как единичные, так и множественные мелкие поверхностные изъязвления, обусловленные ростом Candida. Чаще поражается дистальная треть пищевода, что служит причиной дисфагии или болей за грудиной. Другие поражения такого рода чаще бывают асимптоматическими, но играют серьезную роль у больных лейкозом в качестве входных ворот при развитии системного кандидоза. В мочевых путях, как правило, развиваются гематогенный абсцесс почки с возможным развитием азотемии или инфекции мочевого пузыря. Инфицирование мочевого пузыря происходит во время катетеризации или при инструментальном исследовании у больных с сахарным диабетом или лиц, получающих антибиотики широкого спектра действия. Такая инфекция обычно протекает бессимптомно и доброкачественно. Реже ретроградная инфекция почечной лоханки приводит к медуллярному некрозу почки.

Гематогенная диссеминация Candida сопровождается не только лихорадкой и токсическими эффектами, но и некоторыми местными проявлениями. Развиваются единичные или множественные абсцессы сетчатки с медленным распространением патологического процесса в стекловидное тело. Пациент может отмечать боль в глазнице, ухудшение зрения, скотомы или участки затемнения в полях зрения. Легочный кандидоз визуализируется на рентгенограммах только в том случае, когда количество абсцессов достаточно для появления диффузных нодулярных инфильтратов. Кандидоз эндокарда или клапанных протезов имеет много общего с бактериальным поражением этих структур. Хронический кандидозный менингит или артрит могут развиться в результате диссеминации либо имплантации протеза (в случае артрита). Реже диссеминация возбудителя проявляется остеомиелитом, пустулезной сыпью, миозитом и абсцессом головного мозга.

Диагностика. Диагностика поверхностного кандидоза основана на обнаружении псевдогиф во влажном мазке с последующим подтверждением методом культивирования. Соскобы для мазка должны быть получены с кожи, ногтей, со слизистой оболочки ротовой полости и влагалища. Сама по себе культура не имеет диагностического значения.

Глубокие поражения, обусловленные Candida, могут быть диагностированы с помощью гистологического исследования биоптатов, либо культурального исследования спинномозговой жидкости, крови, синовиальной жидкости или биоптатов, взятых во время хирургического вмешательства. Культуру крови в вентилируемых флаконах или концентрированную лизис-центрифугированием целесообразно использовать при кандидозном эндокардите или сепсисе, индуцированном внутривенным введением катетера, однако при других формах диссеминированного процесса данная методика имеет меньшее значение. Целесообразность применения методов серодиагностики остается спорной.

Лечение. Кожный кандидоз с образованием мацерированных участков поддается воздействию средств, уменьшающих влажность и раздражение кожи, в сочетании с местными противогрибковыми средствами на неокклюзивной основе. Кремы, содержащие нистатин, циклопирокс и имидазол, такие как клотримазол и миконазол, имеют примерно одинаковую эффективность. Нистатин и некоторые производные имидазола используют для вагинальных аппликаций. Лечение при кандидозном стоматите предусматривает использование пастилок, содержащих клотримазол, или нистатиновой суспензии. При кандидозе пищевода рекомендуется принимать внутрь нистатиновую суспензию, сосать пастилки с клотримазолом, принимать кетоконазол в дозе 200—400 мг в день. В случаях, когда симптомы со стороны пищевода значительно выражены, целесообразны 5—10-дневные курсы лечения амфотерицином В внутривенно в дозе 0,3 мг/кг в день. Больным с кандидозным циститом следует рекомендовать промывания мочевого пузыря раствором, содержащим амфотерицин В в концентрации 50 мкг/мл, в течение 5 дней. Однако при всех формах кандидоза с поражением кожи и слизистых оболочек даже после успешного лечения часто возникают рецидивы.

В случае диссеминированного кандидоза препаратом выбора является амфотерицин В, вводимый внутривенно. Применять препарат следует в течение нескольких недель, в дозе 0,4—0,5 мг/кг ежедневно, либо в удвоенной дозе через день. У больных без противопоказаний к использованию флюцитозина эффективной альтернативой обычному лечению служит применение данного препарата в дозе 100—150 мг/кг в день в сочетании с амфотерицином В, 0,3 мг/кг в день. В случае хронического кандидоза с поражением кожи и слизистых оболочек препаратом выбора служит кетоконазол в дозе 200 мг в день для взрослых.

Особое значение следует придавать Candida, высеянным из крови, так как ложноположительные результаты редки. Назначение противогрибковой терапии зависит от тяжести заболевания и возможности спонтанного выздоровления. Например, больным с лихорадкой, выраженной иммуносупрессией и однократным положительным результатом посева крови необходимо немедленно назначить лечение, поскольку существует возможность быстрого фатального исхода. У больных с нормальным иммунитетом при развитии кандидоза вследствие проникновения инфекции через постоянный пластиковый катетер спонтанное выздоровление может наступить после немедленного удаления катетера. Пациентов с кандидозом, у которых противогрибковая терапия оказалась неэффективной, необходимо тщательно обследовать с целью возможного обнаружения эндофтальмита, эндокардита, артрита, остеомиелита либо других висцеральных поражений. В подобных случаях больные требуют незамедлительного лечения.

Аспергиллез. Этиология. Наиболее распространенным патогенным агентом является Aspergillus fumigatus, однако A. flavus, A. niger и некоторые другие виды также могут стать причиной микоза. Aspergillus — плесневый грибок с разделенными гифами, диаметр его около 2—4 мкм. Спорообразующие структуры, именуемые сп'оровыми головками, могут обнаруживаться при росте гриба в естественных условиях, на искусственных средах и в полостях тела, содержащих воздух. Факт появления колоний и споровых головок используется при идентификации возбудителя.

Патогенез и патологические изменения. Все распространенные виды Aspergillus, вызывающие микозы у человека, в окружающей среде распространены повсеместно, растут на погибших листьях, в хранящемся зерне, в компосте, в сене и других продуктах растительного происхождения, подверженных гниению. Вдыхание спор Aspergillus происходит чрезвычайно часто, однако заболевание развивается в редких случаях. Инфицирование легочной ткани характерно только для больных с иммунодефицитом. У 90% таких больных имеется, по крайней мере, два из трех необходимых условий: число гранулоцитов в периферической крови не превышает 0,5- 10%n, больной получает высокие дозы кортикостероидов, в анамнезе имеются указания на прием цитостатиков, таких как азатиоприн. Заболевание у подобных больных характеризуется прорастанием (инвазией) гифами грибка кровеносных сосудов, тромбозами, некрозами, геморрагическими инфарктами. Хронические гранулематозные заболевания в детском возрасте также предрасполагают к развитию легочного аспергиллеза, но в этом случае воспалительный ответ является гранулематозным. Инвазия сосудов в таких случаях редка.

Массивная ингаляция спор Aspergillus здоровыми людьми может привести к развитию острого, диффузного, самоограничивающегося пневмонита. В этом случае наблюдаются эпителиоидные гранулемы с гигантскими клетками и центрами распада, содержащими гифы. Спонтанное выздоровление занимает несколько недель.

Aspergillus могут колонизировать поврежденное бронхиальное дерево, легочные кисты или полости, образовавшиеся в результате другого заболевания. Скопления гиф в полостях или кистах, имеющие форму шара, в диаметре достигают нескольких сантиметров и могут обнаруживаться на рентгенограммах. Инвазия тканей не развивается. Термин аллергический бронхиальный аспергиллез отражает состояние, при котором у больных выявляются давняя астма, эозинофильный лейкоцитоз, антитела клеток IgE к Aspergillus и летучие легочные инфильтраты из бронхиальных пробок (см. гл. 203).

Клинические проявления. У больных с такими первичными легочными заболеваниями, как туберкулез, саркоидоз, бронхоэктазы или гистоплазмоз, эндобронхиальный легочный аспергиллез характеризуется хроническим продуктивным кашлем, часто с кровохарканьем. В легких часто образуются аспергилломы — шаровидные структуры из гиф, находящиеся внутри легочных кист или полостей, обычно расположенных в верхней доле. Aspergillus может распространяться из обычных участков локализации — внутриполостных и эндобронхиальных — на плевру при развитии абсцесса легкого или во время операций.

Инвазивный аспергиллез у больных с иммунодефицитом протекает как острая пневмония. Инфекция распространяется гематогенным путем и по протяжению на легочную ткань и прилежащие структуры. В редких случаях у лиц с иммуносупрессией воротами инфекции становятся параназальные синусы, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы или небо.

Аспергиллезный синусит у больных с нормальным иммунитетом может протекать в двух формах. Скопление гиф обусловливает хроническую обструкцию параназальных синусов без тканевой инвазии. Значительно меньшее распространение имеет хроническое фиброзирующее гранулематозное воспаление с гифами Aspergillus в тканях, с первичной локализацией в синусе и медленным распространением на глазницу и головной мозг.

Рост Aspergillus в ушной сере и детрите внутри наружного слухового прохода называется отомикозом. Травма роговицы может стать причиной развития аспергиллезного кератита. Эндофтальмит является следствием травмы глазного яблока или хирургического вмешательства. Aspergillus может инфицировать также интракардиальные или сосудистые протезы.

Диагностика. Повторное выделение Aspergillus из мокроты или появление гиф в мокроте или в смыве из бронхов свидетельствует об эндобронхиальной колонизации, или инфекции. На рентгенограмме легкого обнаруживают грибковый «шар». Антитела класса IgG к антигенам Aspergillus выявляют в сыворотке крови большинства инфицированных и практически у всех больных, в легких которых обнаружен грибковый «шар».

Диагностика инвазивного аспергиллеза легкого и параназальных синусов, а также определение предполагаемых мест локализации возбудителя основаны на результатах биопсии. Культивирование крови редко дает положительный результат в таких случаях, даже у пациентов с инфицированными протезами клапанов сердца. Гистологическими методами можно предположительно идентифицировать гифы Aspergillus, но подтвердить диагноз и определить вид возбудителя возможно лишь на основании результатов культивирования. Серологические и кожные тесты при инвазивном аспергиллезе не имеют существенного значения.

Лечение. Больным с тяжелым кровохарканьем, обусловленным наличием грибкового «шара», показана лобэктомия. Однако как следствие резекции легкого снижается функциональный объем органа и появляются плотные плевральные сращения, окружающие участок повреждения. Системная химиотерапия малоэффективна при эндобронхиальном и внутриполостном аспергиллезе.

Внутривенное введение амфотерицина В способствует излечению больного или приостановлению прогрессирования инвазивного аспергиллеза в случаях, когда отсутствует тяжелая иммуносупрессия. Больным с инвазивным аспергиллезом без нейтропении показана комбинированная терапия флюцитозином и амфотерицином В.

Мукороз (зигомикоз, фикомикоз). Этиология. Основными этиологическими агентами мукороза служат Rhizopus и Mucor, в то время как Cunninghamella и Absidia встречаются значительно реже. Это плесневые грибки с широкими, редко расставленными грифами непостоянного диаметра (6—50 мкм). Выделение возбудителя из инфицированных тканей затруднено. Однако, если высев сделать удается, наблюдается быстрый и обильный рост на большинстве сред при комнатной температуре. Идентификация возбудителя основывается на характере роста и морфологии.

Патогенез и патологические изменения. Rhizopus и Mucor распространены повсеместно, обнаруживаются в гниющих растительных остатках, навозе и продуктах с высоким содержанием сахара. Инфекция имеет незначительное распространение и в большинстве случаев встречается у лиц с тяжелыми предрасполагающими заболеваниями. Мукорозом поражаются параназальные синусы и полость носа преимущественно у больных с сахарным диабетом, трудно поддающимся лечению. В случаях злокачественных опухолей системы крови или при трансплантации органов первичный очаг чаще располагается в легких, нежели в полости носа или параназальных синусах. Развитию гастроинтестинального мукороза способствуют уремия, тяжелый синдром нарушенного всасывания и заболевания, сопровождающиеся диареей. Инфекция происходит из окружающей среды. Мукороз — экзогенная инфекция, факт от передачи человека к человеку не установлен. Эластические повязки, обсемененные Rhizopus, могут служить причиной развития послеоперационных инфекций кожи и подкожной клетчатки.

При всех формах мукороза наблюдается выраженная инвазия сосудов ги фами грибка. Гистологические изменения характеризуются ишемическими и геморрагическими некрозами.

Клинические проявления. Очаг первичного поражения при мукорозе располагается в полости носа и параназальных синусах и дает характерную клиническую картину. Невысокая лихорадка, тупая боль в синусах и иногда заложенность носа или скудные кровянистые выделения наблюдаются на протяжении нескольких дней, с присоединением в дальнейшем диплопии, усилением лихорадки и последующим улучшением состояния. При обследовании выявляются одностороннее тотальное снижение подвижности глазного яблока, его смещение (проптоз) и отек конъюнктивы (хемоз). Носовые раковины на пораженной стороне приобретают темно-красный цвет, развивается некроз. На твердом небе также появляется четко очерченная зона некроза, располагающаяся ближе к средней линии. Кожа в области щеки воспаляется. Поражение глазного яблока или глазной артерии может привести к слепоте. На рентгенограммах выявляют усиление контрастирования синусов. Артериограмма сонных артерий демонстрирует инвазию или обструкцию сонного синуса. Следствием поражения лобной доли головного мозга является кома. Ранние симптомы мукороза сходны с таковыми при бактериальном синусите. Диабетический ацидоз служит причиной помрачения сознания. При поражении глаз возникает тромбоз пещеристого синуса. При отсутствии лечения смерть наступает через несколько дней или недель.

Легочный мукороз представляет собой тяжелую прогрессирующую пневмонию, сопровождающуюся высокой лихорадкой и токсическими эффектами. На месте некротизированного центра крупного инфильтрата может образоваться полость. Возможно гематогенное распространение возбудителя на соседние участки легкого, в головной мозг и другие органы. Больные редко выживают более 2 нед. Гастроинтестинальная форма мукороза характеризуется образованием одной или нескольких язв с тенденцией к перфорации. Гематогенная диссеминация возбудителя, как правило, начинается из желудочно-кишечного тракта, легкого или параназальных синусов. Иногда входные ворота инфекции обнаружить не удается.

Диагностика. Поражения легких, структур черепа и лица лучше всего диагностировать с помощью биопсии с последующим гистологическим исследованием. Результаты культивирования подтверждают диагноз. Экспресс-диагностика может быть осуществлена путем исследования влажного мазка пораженной ткани. Культивирование крови и спинномозговой жидкости дает отрицательные результаты. Мазки и культивирование мокроты в период кавитации легочного очага- дают положительные результаты. Серологические тесты малоинформативны.

Лечение. Прежде всего необходима коррекция сахарного диабета и снижение доз иммуносупрессивных препаратов. В ряде случаев может потребоваться хирургическая обработка участков поражения черепа и тканей лица, а также эвисцерация глаза. При краниофациальном и других формах мукороза показано внутривенное введение амфотерицина В. Препарат в максимально переносимых дозах следует вводить до тех пор, пока прогрессирование болезни не будет приостановлено. Длительность лечения 10—12 нед. При адекватном лечении около 50% больных с краниофасциальной формой мукороза выздоравливают. Больные с легочным, гастроинтестинальным или диссеминированным мукорозом выживают редко.

Споротрихоз. Этиология. Sporothrix schenckii — сапрофит, обитающий на растениях, распространен во многих уголках мира. В естественных условиях и в культуре при комнатной температуре грибок растет в виде плесени, а в тканях хозяина или при температуре 37°С на обогащенных средах — в виде почкующихся дрожжей. Идентификация основана на характере роста грибка в виде дрожжевых и плесневидных форм. Мелкие споры прикреплены к гифам волосками, что и определило название грибка — Sporothrix.

Патогенез и патологические изменения. Болезнь развивается в результате инокуляции грибка в подкожную клетчатку при микротравмах. Инфекционный процесс может ограничиться местом инокуляции (чешуйчатый споротрихоз), или распространиться вдоль проксимальных лимфатических путей (лимфангитический споротрихоз), однако распространяется до паховых или подмышечных лимфатических узлов. Гематогенная диссеминация возбудителя из первичного очага не доказана. Входные ворота инфекции для костно-суставных, легочных и других внекожных форм споротрихоза остаются неизвестными, но, вероятно, ими являются легкие.

Больные со споротрихозом требуют обязательного лечения. Болезнь отличается чрезвычайной длительностью течения. Воспалительный ответ характеризуется скоплением обоих типов нейтрофилов и выраженным гранулематозным ответом с эпителиоидными и гигантскими клетками.

Клинические проявления. Споротрихозный лимфангит, наиболее распространенное проявление болезни, сопровождается появлением безболезненной красной папулы в месте инокуляции. В течение нескольких недель подобные узелки формируются по ходу проксимальных лимфатических путей. Узелки разрываются с выделением небольшого количества гноя, на их месте образуется изъязвление. Проксимальное распространение процесса, чередование участков поражения с участками неповрежденной кожи достаточно характерно для споротрихоза. Однако эти признаки напоминают таковые при инфекциях, вызываемых Nocardia brasiliensis, Mycobacterium marinum или в редких случаях Leishmania brasiliensis или М. kansasii.

Чешуйчатый споротрихоз характеризуется образованием в месте инокуляции незрелой макулопапулезной гранулемы красного цвета. Костно-суставной споротрихоз представлен моно- и полиартритами с незаметным началом и прогрессированием в течение месяцев и лет, с вовлечением локтевых, коленных, лучезапястных, голеностопных суставов и, реже, мелких суставов конечностей. Периартикулярная зона постепенно приобретает вид «изъеденной молью», суставные полости и суставные сумки «высыхают». При полиартрите возможно гематогенное распространение возбудителя на кожные покровы, но в случае поражения кожи распространения процесса лимфогенным путем не наблюдается. Однако состояние иммунодефицита предрасполагает к такому распространению. Легочный споротрихоз характеризуется образованием одиночной полости в верхней доле легкого.

Диагностика. Диагностика основана на выделении возбудителя из гноя, суставной жидкости, мокроты или биоптата кожи методом культивирования. Обнаружить S. schenckii в тканях и кожных поражениях трудно.

Лечение. Больным с споротрихозом показан пероральный прием разведенных растворов йодида калия в дозе 4,5—9 мл в день (для взрослых), по мере переносимости. В процессе лечения могут возникать желудочно-кишечные расстройства или угреподобная сыпь на лице и волосистой части головы, но его следует продолжать в течение 1 мес после исчезновения клинических признаков микоза. Больным с повышенной чувствительностью к йодидам показано местное лечение в виде обогрева пораженных участков, особенно в случае изолированного чешуйчатого споротрихоза. Больные с внекожным споротрихозом с трудом поддаются лечению препаратами йода, им следует рекомендовать пролонгированные курсы амфотерицина В внутривенно. Эффективность такого лечения 50%.

Редко встречающиеся глубокие микозы

Паракокцидиоидоз. Этиология. Возбудителем паракокцидиоидоза, в прошлом называемого южноамериканским бластомикозом, служит Paracoccidioides brasiliensis, диморфный грибок, растущий в виде почкующихся дрожжей; на культуральных средах может расти как в виде дрожжей, так и плесени. Идентификация проводится на основе характера роста и морфологии. Поверхностное сходство с Blastomyces dermotitidis может привести к ошибочному диагнозу.

Патогенез и патологические изменения. Инфицирование происходит при вдыхании спор. Природный резервуар возбудителя неизвестен. В начальных стадиях развивается легочная инфекция. Затем происходит гематогенное распространение возбудителя на слизистые оболочки ротовой и носовой полостей, в лимфатические узлы и другие органы. На аутопсии обнаруживают распространение процесса на надпочечники, желудочно-кишечный тракт и другие внутренние органы.

Клинические проявления. Паракокцидиоидоз характеризуется уплотненными изъязвлениями ротовой полости, ротоглотки, гортани и носовой полости, увеличением лимфатических узлов, поражением кожи и гениталий, продуктивным кашлем, уменьшением массы тела, одышкой и иногда лихорадкой. Природные резервуары инфекции ограничиваются Южной Америкой, Центральной Америкой и Мексикой, однако чрезвычайная «вялость» ее проявления может привести к тому, что выявление заболевания возможно только через несколько лет после того, как пациент покинул эндемичную область. На рентгенограммах наиболее часто обнаруживается двусторонняя очаговая пневмония.

Диагностика. Диагностическую значимость имеют культуры из мокроты, гноя и поражений слизистых оболочек. Диагноз может быть установлен на основании результатов микроскопии мазка или гистологического исследования. Однако предпочтительным считается подтверждение культуральными методами. Серологические тесты применяют как для диагностики, так и для мониторинга лечения.

Лечение. Больным с легко протекающей инфекцией показано пероральное применение кетоконазола в дозе 200—400 мг ежедневно. В более тяжелых .случаях следует назначать амфотерицин В с последующим назначением кетоконазола.

Псевдоальшериаз. Этиология. Petriellidium boydii, называемый также Pseudallescheria boydii, — плесневый грибок, обитающий в почве. Когда грибок выделяется в несовершенном состоянии, он имеет название Seedosporium apiospermum.

Патогенез и патологические изменения. Предполагаемым источником инфекции являются переносимые ветром споры Р. boydii, выдуваемые из почвы. В тканях грибок растет в плесневидной форме, обусловливая развитие некрозов и формирование абсцессов.

Клинические проявления. Р. boydii, подобно Aspergillus, колонизирует эндобронхиальное дерево, образовывает «шары» в легком или параназальных синусах, поражает роговицу или глазное яблоко после травмы или хирургического вмешательства, «выбирает» хозяина с иммунодефицитом. В тканях гифы Р. boydii трудно отличить от Aspergillus. Инфекция, обусловленная Р. boydii, встречается намного реже, нежели аспергиллез. В США Р. boydii является единственной наиболее распространенной причиной образования мицетомы. При псевдоальшериозе может обнаруживаться и отличительный признак инвазивного аспергиллеза: внутрисосудистые гифы. В редких случаях у здоровых людей могут развиться некротизирующая пневмония или абсцессы головного мозга и других органов, вызванные Р. boydii.

Диагностика. Диагностика основана на обнаружении гиф в тканях и культуральном подтверждении.

Лечение. Рекомендуется внутривенное введение миконазола или кетоконазола, но терапевтический эффект всех препаратов низкий.

Торулопсоз. Этиология. Torulopsis glabrata (Candida glabrata) представляет собой мелкий дрожжеподобный грибок тех же размеров, что и дрожжевые формы Histoplasma capsulatum. T. glabrata не образует гифы или псевдогифы. Идентифицируется с помощью биохимических тестов.

Патогенез и патологические изменения. Т. glabrata является нормальным обитателем желудочно-кишечного тракта и влагалища. В тканях Т. glabrata обусловливает развитие абсцессов с нейтрофильным воспалительным ответом. У больных с иммунодефицитом наблюдается ослабленный или мононуклеарный ответ.

Клинические проявления. Клинические проявления торулопсоза напоминают таковые при кандидозе, однако первый меньше распространен и протекает в более легкой форме. Болезнь характеризуется сепсисом в результате инфицирования через внутривенный катетер, гастроинтестинальной и диссеминированной инфекцией у лиц с иммунодефицитом, ретроградной инфекцией мочевых путей.

Диагностика. При гистологическом исследовании Torulopsis трудно отличить от дрожжевых клеток Candida. Наиболее приемлемым диагностическим методом является культуральный.

Лечение. Терапевтические средства, используемые при лечении больных с кандидозом, представляются приемлемыми и в случае торулопсоза.

Мицетома. Этиология. Актиномицетолиз относят к инфекциям, вызываемым актиномицетами родов Nocardia, Streptomyces и Actinomadura. Развитие эумицетомы обусловлено истинными грибами различных родов. Распространенность того или иного вида варьирует в зависимости от локализации.

Патогенез и патологические изменения. Возбудитель обитает в почве и попадает в кожные покровы через микротравмы. Чаще всего происходит инфицирование нижних конечностей. Инфекционный процесс, протекающий в течение многих лет, сопровождается разрушением смежных костей и фасций. В гнойных очагах обнаруживается зернистость, окруженная участками фиброза и мононуклеарными клетками.

Клинические проявления. Мицетома— хронический гнойный инфекционный процесс, протекающий в подкожной клетчатке и характеризующийся появлением зернистости, которая представляет собой плотно сгруппированные колонии возбудителя. Инфицированные участки представляют собой безболезненные уплотненные припухлости, имеющие протоки, через которые периодически выделяется гной. Системные симптомы и диссеминация возбудителя отсутствуют.

Диагностика. Клиническая картина мицетомы достаточно характерна, однако ее следует дифференцировать от хронического остеомиелита и ботриомикоза. Для установления диагноза требуется выявление зернистости в гное или в биоптатах, что может потребовать исследования большого числа гистологических срезов.

Лечение. Для лечения больных с актиномицетомой применяют сульфаниламиды, триметоприм — сульфаметоксазол и другие антибактериальные средства (пролонгированная терапия). Больные с эумицетомой практически не поддаются лечению. В таком случае может потребоваться ампутация.

Хромомикоз. Этиология. Хромомикоз вызывают пять видов грибков. По классификации Emmons, их называют Phialophora verrucosa, P. pedrosoi, Р. compacta, P. dermatitidis и Cladosporium carrionii.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция распространена в тропиках и субтропиках: развивается в результате небольших колотых ранений кожи шипами или занозами. При гистологическом исследовании кожных повреждений обнаруживают псевдоэпителиоматозную гиперплазию и гранулематозный инфильтрат дермы. Могут встречаться микроабсцессы с нейтрофилами. В этих абсцессах или окружающей их дерме обнаруживаются скопления микроорганизмов в виде толстостенных коричневых клеток. В эпидермисе и поверхностных корочках содержатся ответвляющиеся коричневые гифы.

Клинические проявления. Хромомикоз характеризуется бородавчатыми поражениями кожи, склонными к изъязвлению и образованию корочек. Локализация поражения зависит от места травмы, чаще это нижние конечности. На пораженных участках кожи образуются папулы, пустулы или изъязвления; процесс медленно прогрессирует в течение многих лет. Участок поражения остается плоским или приобретает возвышенное основание, безболезненный. Часто больных беспокоит зуд. В патологический процесс обычно вовлекается только травмированная конечность, но описано несколько случаев гематогенной диссеминации с развитием абсцесса мозга.

Диагностика. Лучшим методом диагностики является гистологическое исследование биоптатов кожи, позволяющее обнаружить микроорганизмы. Применяют и культуральный метод, однако идентификация возбудителя может быть проведена в специализированной лаборатории.

Лечение. Больным с хромомикозом показано пролонгированное лечение флюцитозином. Достаточно часто возникают рецидивы со вторичной лекарственной зависимостью. Их можно предотвратить сочетанным применением флюцитозина с амфотерицином В (при внутривенном введении препарата в небольших дозах), что является предпочтительным в случаях распространенных поражений.

Дерматофитоз

Определение. Дерматофитоз, известный также под названием дерматофитии, — хроническая грибковая инфекция с поражением кожи и ее производных (ногти, волосы).

Этиология. К дерматофитам относят следующие виды грибков: Trichophyton, Microsporium и Epidermophyton. Поражают ороговевшие ткани. Для других микозов, таких как кандидоз, разноцветный лишай и черноточечная трихофития, также характерна инвазия структур, содержащих кератин, но по традиции их не называют дерматофитозами.

Патогенез и патологические изменения. Разновидности дерматофитов называют антропофилами, зоофилами или геофилами в зависимости от того, являются ли их обычным природным резервуаром человек, животные или почва. Инфективность всех этих источников низкая, и случаи групповых заболеваний относят главным образом за счет спорадических случаев поражения волосистой части головы у детей. Воротами инфекции служат микротравмы, участки мацерированных кожных покровов, заболеванию способствует неудовлетворительная гигиена кожи. По-видимому, инфекционный процесс не сопровождается развитием стойкого иммунитета. Характерна реинфекция одними и теми же видами, что особенно свойственно антропофилам. Редкие случаи инфекции волосистой части головы у взрослых обусловлены скорее локальными факторами, нежели иммунными механизмами.

Инвазия дерматофитами рогового слоя кожи обусловливает развитие слабого воспаления, но воспалительный процесс может быть и выраженным, особенно в случаях заражения зоофилами. Усиливается слущивание рогового слоя, однако в дальнейшем, в связи с тем что слущивание в некоторой степени замедляет рост грибка, воспалительный процесс может ограничивать инфекцию. С другой стороны, течение инфекционного процесса может усугубиться приемом кортикостероидов и цитостатиков, препятствующих слущиванию рогового слоя кожи. Назначение противогрибковых препаратов должно связываться с феноменом слущивания.

Клинические проявления. Тяжесть заболевания варьирует в зависимости от локализации инфекции и вида грибка. Инфекционное поражение стоп «стопа атлета» (tinea pedis) сопровождается появлением трещин кожных складок I пальца стопы, шелушением подошвенных поверхностей, появлением пузырьковой сыпи вокруг I пальца и по краю подошв. Межпальцевые поражения характеризуются зудом либо, в случае бактериальной суперинфекции, болезненностью. Поражение ладоней встречается реже и сходно с поражением стоп. Дерматофитоз волосистой части головы (tinea capitis) характеризуется появлением участков алопеции и шелушения. В случаях так называемой эндотрихозной инфекции волос ломается в области корня с образованием на волосистой части головы участков, испещренных черными точками. При некоторых формах поражения волосистой части головы наблюдается выраженное нагноение, называемое керионом. Дерматофитоз гладкой кожи (tinea corporis) характеризуется ограниченными поражениями чрезвычайно разнообразной формы. Могут встречаться участки шелушения, везикулы, пустулы. Воспалительный процесс может быть минимальным по выраженности или интенсивным. На участках с меньшими воспалительными изменениями наблюдают очаги центрального заживления. Дерматофитоз подбородочной области характеризуется пустулезным фолликулитом (tinea barbae). При онихомикозе (tinea unguium) ногти приобретают беловатый, обесцвеченный вид, истончаются, крошатся, под краем ногтевой пластинки — роговой детрит.

Диагностика. Обесцвеченные волоски, чешуйки и роговой детрит из-под ногтевых пластинок необходимо собрать и исследовать с помощью КОН-мазка и культурального метода. Для сохранения и сбора чешуек на участок шелушения кожи целесообразно нанести каплю воды. Культуральное исследование необходимо для дифференциации дерматофитов от Candida и грибковых сапрофитов, растущих в роговом детрите.

Лечение. Если поражение легкой и средней степени тяжести, а пораженные участки локализуются на туловище, в области мошонки и на нижних конечностях, целесообразно местное применение имидазола или любого препарата, уже упоминавшегося в данном разделе. Такое лечение менее эффективно в случае поражений ладоней и ступней с выраженным гиперкератозом. Системной терапии подлежат больные с дерматомикозами умеренного и тяжелого течения, не поддающимися местному воздействию, а также с поражением волосистой части головы, ногтей или подбородочной области. Препаратом выбора является гризеофульвин, назначаемый в дозе 500 мг микрокристаллической формы или 375 мг ультра микрокристаллической формы, в день в 1—2 приема внутрь во время еды. Для лечения больных с рефрактерными формами микоза доза удваивается. Лечение продолжается до полного исчезновения инфицированного рогового слоя. Удаление инфицированного волосяного покрова, эпиляция ногтей и санация межпальцевых промежутков ускоряют выздоровление. При вторичной бактериальной инфекции стоп рекомендуются антибиотики и подсушивающие средства. Рецидивы инфекции стоп, обусловленный дерматофитами, можно предотвратить, следя за чистотой и сухостью кожных покровов. В случаях инфекции, вызываемой резистентной к гризеофульвину формой грибка, назначают кетоконазол, перорально, в дозе 200—400 мг в день.