ДИАЛИЗ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В последние три десятилетия диализ и трансплантация стали эффективными методами лечения, продлевающими жизнь страдающим почечной недостаточностью больным.
Подход к лечению при острой почечной недостаточности отличается от подхода к лечению при хронической почечной недостаточности из-за необратимого характера последней. Консервативная терапия или диализ служат основными методами лечения при острой почечной недостаточности, тогда как трансплантацию как метод лечения не следует рекомендовать больным этой группы. Возможности выбора метода лечения больных с хронической, или необратимой, почечной недостаточностью проиллюстрированы на рис. 221-1.На первом этапе лечение консервативное, но затем возникает необходимость в проведении гемодиализа, перитонеального диализа или трансплантации почки от трупа или от донора-родственника. Вследствие того что каждый из этих методов приносит лишь ограниченный успех, к лечению при хронической почечной недостаточности следует подходить с позиций перехода от одного метода лечения к другому в зависимости от степени его эффективности и возникновения осложнений.
Лечение при почечной недостаточности следует начинать в такой период течения болезни, когда осложнения ее будут умеренными, а не тогда, когда болезнь протекает бессимптомно. Раннее начало лечения позволит избежать тяжелых осложнений уремии (гл. 220). Раннее начало диализа особенно целесообразно при лечении тех больных с острой почечной недостаточностью, у которых можно ожидать восстановления функции почек, а также больных с хронической почечной недостаточностью, у которых имеет место хорошая иммунологическая совместимость с родственником-донором, а своевременно выполненная операция трансплантации почки, по всей вероятности, приведет к восстановлению нормальной функции органа.
Что касается остальных больных, то клиническое суждение о целесообразности перехода от консервативного лечения к диализу или трансплантации должно быть основано на ознакомлении с анамнезом и взвешенном рассмотрении соотношения благоприятных последствий для больного в результате применения каждого метода лечения и связанного с таким лечением риска. Лечение с помощью ограничения количества поступающего в организм белка, как это показано в гл. 220, может продлить время нахождения больного на консервативном лечении, прежде чем возникнет необходимость в проведении диализа и трансплантации; но такое лечение следует проводить только в том случае, если связанные с ним осложнения не окажут отрицательного влияния на отдаленный прогноз болезни.Вопрос, касающийся отбора больных для проведения диализа и/или трансплантации, вызывает некоторые разногласия. Ввиду обратимого характера острой почечной недостаточности все больные, которым поставлен такой диагноз, должны получать поддерживающую терапию при помощи диализа по меньшей мере в в течение определенного промежутка времени, чтобы дать возможность почкам восстановить нормальную функцию. Что касается больных с необратимой, или хронической, почечной недостаточностью, то критерии их отбора для проведения трансплантации обычно более строгие, чем для проведения диализа, и руководствоваться при этом следует учетом возможности развития осложнений, связанных с проведением иммуносупрессивной терапии. В табл. 221-1 приведены некоторые практические соображения относительно выбора реципиента для получения аллоренотрансплантата. Такую процедуру следует предпринимать только в том случае, если консервативная терапия не дала ожидаемого результата, когда отсутствуют обратимые элементы в почечной недостаточности у данного больного, и тяжесть заболевания такова, что обычные методы лечения не могут обеспечить ему комфортабельное существование. Однако прогноз будет более благоприятный в том случае, если трансплантация выполнена до того, как состояние больного перейдет в критическую стадию.
Трансплантацию не следует использовать в качестве средства спасения больных от неосуществления надежды на успех при проведении диализа.
Рис. 221-1. Альтернативные методы лечения больных с почечной недостаточностью.
У реципиента не должно быть угрожающих жизни внепочечных осложнений, таких как рак, тяжелая ишемическая болезнь сердца и заболевание сосудов головного мозга. Диабет как таковой не является противопоказанием для трансплантации при условии, что у больного нет диффузного поражения сосудов. Относительным противопоказанием для проведения трансплантации является оксалоз, так как в трансплантированной почке сравнительно быстро может наступить рецидив. Хотя возраст больного может служить ограничительным фактором, но противопоказанием для трансплантации является скорее соответствующий состоянию органов старого человека «физиологический», чем хронологический возраст. В общем больные достигают «физиологического» предела в хронологическом возрасте приблизительно 60—65 лет, когда частота осложнений, обусловленных действием преднизона, становится намного выше, чем у более молодых больных. Хотя заболевания мочевого пузыря и мочеиспускательного канала представляют собой дополнительную опасность, были осуществлены успешные трансплантации почечных аллотрансплантатов страдающим такими заболеваниями больным с предварительным формированием искусственного мочевого пузыря (например, из участка подвздошной кишки), в который вшивают мочеточник донорской почки. Очевидно, что трансплантацию не следует предлагать больным, страдающим каким-либо заболеванием, течение которого может обостриться под действием преднизона, циклоспорина, азатиоприна или других имммуносупрессивных средств, а также любому больному, страдающему столь тяжелыми осложнениями консервативного лечения, что они увеличивают риск выполнения операции и лекарственной терапии.
При оценке заболеваний, потенциально исключающих возможность трансплантации, следует иметь в виду, что качество жизни и отдаленные результаты лучше всего обеспечиваются при успешной трансплантации почек.
Таблица 221-1. Противопоказания к трансплантации почек
1. Абсолютные противопоказания: а) обратимое поражение почек б) возможность поддержания полноценной жизни с помощью консервативного лечения в) тяжелые формы основных внепочечных осложнений (поражение венечных сосудов и сосудов головного мозга, опухоли) г) активная инфекция д) активный гломерулонефрит е) предшествующая сенсибилизация к ткани донора
2. Относительные противопоказания (см. текст): а) возраст б) заболевание мочевого пузыря или мочеиспускательного канала в) окклюзивное поражение подвздошных и бедренных артерий г) сахарный диабет д) психические болезни е) оксалоз
Критерии отбора больных для проведения лечения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа менее строгие, чем для трансплантации, поскольку диализ связан с меньшим риском, чем трансплантация, у пожилых больных и у больных, страдающих упомянутыми выше осложнениями консервативного лечения. В связи с высокой стоимостью этих программ слышались предложения ограничить число больных, назначаемых на проведение диализа и трансплантации. Такого рода решения, базирующиеся на моральных и социальных соображениях, продолжают вызывать споры. В большинстве регионов мира в настоящее время оплату стоимости медицинского обслуживания больных с хронической почечной недостаточностью берет на себя государство. При экономической поддержке государством программ проведения диализа и трансплантации разработаны и будут разрабатываться в дальнейшем соответствующие правила и инструкции, позволяющие совершенствовать отбор больных для лечения различными методами.
Консервативное лечение. Как было показано в гл. 220, консервативное (не диализ и не трансплантация), лечение следует начинать на ранней стадии заболевания, для того чтобы иметь возможность контролировать симптомы заболевания, свести к минимуму возможные осложнения, предотвратить отдаленные последствия уремии и замедлить прогрессирование почечной недостаточности.
Следует предпринять все необходимые меры для корррекции любого из многочисленных обратимых компонентов заболевания, которые отягчают поражение почек. У больных с острой почечной недостаточностью следует выявить и скорригировать преренальные факторы, такие как снижение объема жидкости в организме и минутного объема сердца, или стеноз почечных артерий, а также постренальные факторы, такие как окклюзия мочеточника или мочеиспускательного канала. Такие пре- и постренальные факторы могут обострить основное заболевание паренхимы почек и у больных с хронической почечной недостаточностью, поэтому на них также следует обратить внимание у больных этой группы. Самым важным является лечение основного заболевания или осложнений почечной недостаточности, которые еще более ускоряют процесс потери нефронов. Следует проводить агрессивное лечение гипертензии, инфекционных заболеваний мочевых путей, почечнокаменной болезни, структурных нарушений мочевых путей или тех форм гломерулонефрита, которые поддаются лечению. К числу профилактических мер относятся отказ от употребления нефротоксических лекарственных средств и больших доз рентгеноконтрастных средств при лечении больного, у которого уже имел место риск развития почечной недостаточности.Изменение пищевого рациона— важный аспект консервативной терапии. Ограничение в ранние сроки развития болезни поступающих в организм количеств натрия и жидкости может иметь большое значение для профилактики гипертензии. По мере прогрессирования почечной недостаточности необходимо ограничивать количество потребляемых пищевых продуктов с высоким содержанием фосфора и калия. Снижение потребления продуктов, содержащих белок, смягчает выраженность анорексии, тошноты и рвоты, а если начать ограничения потребления таких продуктов в ранние сроки, это может замедлить прогрессирование заболевания. Взрослые больные должны получать не менее 0,6 г белка на 1 кг массы тела в сутки для предотвращения развития отрицательного азотистого баланса. Дополнение низкобелкового пищевого рациона введением незаменимых кетоаминокислот может оказаться полезным в целях удлинения срока проведения консервативного лечения, позволяя утилизировать мочевину в качестве источника заменимого азота.
В более поздних стадиях развития уремии необходима коррекция нарушений электролитного баланса, например применение бикарбоната натрия или карбоната кальция для коррекции слабого ацидоза, или же использование бикарбоната, D-глюкозы и инсулина, а также калийобменных смол для лечение гиперкалиемии. Некоторые химические аномалии, имеющие место при нарушении функции почек, не требуют лечения или же не поддаются лечению; гипермагниемия, гиперамилаземия, гипертриглицеридемия или слабая степень нарушения толерантности к углеродам обычно не требуют лечения. Лечение гиперурикемии назначают в том случае, если больной страдает подагрой. Однако не было установлено, чтобы урикемия сама по себе оказывала какое-либо пагубное воздействие. Было высказано предположение о том, что вторичный гиперпаратиреоз может стимулировать прогрессирование почечной недостаточности. Неясно, обусловлено ли это гиперфосфатемией, повышенным значением произведения кальций фосфор или действием самого паратгормона. Тем не менее энергичные усилия по использованию фосфорсвязывающих веществ и дополнительное введение кальция и аналогов витамина D (дигидротахистерола или 1,25-дигидроксихолекальциферола) для поддержания соответствующей концентрации кальция в сыворотке крови эффективно подавляет осуществляемую паращитовидными железами стимуляцию, возможно, замедляют прогрессирование почечной недостаточности и, по всей вероятности, предотвращают последующее тяжелое поражение костей (гл. 336). Для того чтобы предотвратить кальцификацию внутренних органов и сосудов, важно поддерживать величину произведения фосфор • кальций на уровне ниже 60. Необходимость ограничивать поступление в организм жидкости, натрия, калия, фосфора и белка часто приводит к чрезмерному ограничению пищевого рациона, что делает его неприемлемым для больного. Это обстоятельство, а также проблема введения в организм множества различных лекарственных средств часто встают на повестку дня в то время, когда появляются осложнения уремии, и поднимают вопрос о выполнении диализа и/или трансплантации.Наряду с проведением мероприятий консервативного лечения необходимо вести подготовку больного с помощью интенсивной просветительской программы в целях разъяснения ему возможных конечных результатов почечной недостаточности и сущности различных доступных в настоящее время видов терапии. Чем более адекватными знаниями относительно гемодиализа, перитонеального диализа и трансплантации будут обладать больные, тем легче им будет принять впоследствии правильное решение. При проведении гемодиализа основным способом получения крови для лечения является использование артериовенозного шунта. Поскольку для его формирования часто требуется несколько месяцев, профилактическое формирование такого шунта у больного, которому в будущем планируется проведение гемодиализа, имеет большое значение для уменьшения риска развития в будущем осложнений, связанных с доступом циркулирующего диализата. Что касается больных, выбравших перитонеальный диализ (постоянный амбулаторный перитонеальный диализ — ПАПД или постоянный циклический перитонеальный диализ—ПЦПД), то у них введение перитонеального катетера не требует предварительной подготовки и лечение может быть начато сразу после развития симптомов и признаков уремии. Что же касается больных, которым могут назначить проведение диализа в домашних условиях или трансплантацию, то предварительно следует провести просветительскую работу среди членов их семей для последующих отбора и подготовки из их числа лиц, которые будут помогать проведению диализа или из числа которых будет выбран донор почки; и такую подготовку следует начинать задолго до развития симптомов почечной недостаточности. В отношении больных, у которых имеет место хорошая антигенная совместимость с желающим отдать свою почку донором, целесообразно рассмотреть возможность выполнения трансплантации без предварительного проведения гемодиализа или перитонеального диализа. При рассмотрении вопроса о трансплантации почки от донора-родственника следует принять во внимание риск, связанный с проведением односторонней нефрэктомии, включая развитие протеинурии и гипертензии. Как будет видно из приведенного ниже, частота случаев успешной трансплантации трупной почки значительно возросла, и поэтому эту возможность следует тщательно обсудить с самим больным и с членами его семьи, являющимися потенциальными донорами.
Гемодиализ. В основе гемодиализа лежит принцип диффузии веществ через полупроницаемую мембрану (целлофан, ацетатцеллюлоза, полиакрилонитрил и полиметилметакрилат) с целью выведения из крови нежелательных веществ и одновременного введения в нее необходимых компонентов. Постоянный ток крови по одну сторону мембраны и очищающего раствора-диализата — по другую ее сторону позволяет удалить остаточные продукты обмена веществ из крови спо собом, весьма сходным с процессом клубочковой фильтрации. Изменяя состав диализата, способ взаимодействия крови и диализата (геометрию диализатора), тип и площадь поверхности диализирующей мембраны и частоту и продолжительность сеансов диализа, можно поддерживать в относительно благополучном состоянии даже тех больных, у которых почки совсем не функционируют. Оборудование для проведения гемодиализа состоит из трех основных частей — системы подачи крови; системы, обеспечивающей необходимый состав и подачу диализата, и самого аппарата-диализатора. Кровь подается под давлением в диализатор с помощью роликового насоса через систему трубок, оснащенных соответствующими приборами для измерения величины скорости кровотока и давления в системе; величина скорости кровотока должна составлять приблизительно 250— 300 мл/мин. Величину гидростатического давления в системе можно изменять соответствующим образом для достижения желаемой степени выведения жидкости, так называемой ультрафильтрации. Диализат подается в диализатор из емкости, в которой он хранится, или из дозирующей системы, в которой он вырабатывается. В большинстве диализаторов диализат проходит через мембрану один раз, двигаясь навстречу току крови со скоростью 500 мл/мин, или же рециркулирует много раз, но соответственно с более высокой скоростью тока. Состав диализата сходен с составом плазменной жидкости, но его можно изменять в зависимости от потребностей конкретного больного. Существуют два основных типа диализаторов — плоскопластинчатый диализатор, в котором плоские листы мембраны уложены один на другой, с проложенными между ними пластиковыми матрицами; и пустотеловолоконный, или капиллярный, диализатор, в котором мембранный материал закручен в спираль внутри тонких капилляров, тысячи которых собраны, в пучки; кровь течет через эти капилляры, в то время как диализат циркулирует с наружной стороны пучков волокон (рис. 221-2).
Большинство больных нуждаются в 10—15 ч диализа в неделю, разделенных на несколько равных по времени сеансов. Конкретная для каждого больного продолжительность сеансов зависит от размеров тела, остаточной функции почек, диеты, осложняющих заболеваний и степени анаболизма или катаболизма в организме больного. Продолжительность сеансов диализа, частота сеансов, тип и размер диализатора, состав диализата, скорости кровотока или тока диализата — все эти параметры можно изменять таким образом, чтобы они удовлетворяли специфические потребности конкретного больного. Разработанное в последние годы моделирование кинетики процесса диализа, использование данных о процессе образования мочевины и скорости катаболизма белка обеспечили возможность более обоснованного назначения длительности сеансов и других условий проведения диализа.
Многие осложнения, развивающиеся у находящихся на диализе больных, связаны с основными заболеваниями или с теми уремическими состояниями, которые не поддаются коррекции с помощью диализной терапии. Эти и другие сходные проблемы, возникающие при гемодиализе, рассмотрены в гл. 220. Ахиллесовой пятой гемодиализма является подключение диализатора к системе кровообращения больного. Разработанная в начале 60-х годов методика с использованием артериовенозного шунта сделала возможным проведение хронического диализа. Однако такой шунт часто подвергался инфицированию и тромбозу, и это побудило к созданию в 1966 г. артериовенозной фистулы. Фистулу предпочтительнее формировать из природной вены, но если по какой-либо причине это невозможно, то формируют подкожный протезный канал (из дакрона или из политетрафторэтилена, из сонных артерий быка, из пупочной артерии человека), соединяющий артерию и ближайшую вену. Канюляция артериовенозной фистулы иглами 15— 16-го калибров обеспечивает достаточный для осуществления гемодиализа кровоток. К сожалению, и в артериовенозной фистуле возможны инфицирование, тромбоз и образование аневризмы, особенно в искусственный протезах. Частота случаев развития септицемии и септической эмболизации, связанной с инфицированием шунта и фистулы, относительно высока; самым распространенным возбудителем инфекции служит золотистый стафилококк.
Рис. 221-2. Пустотеловолоконный, или капиллярный, диализатор, представляющий собой чаще всего используемый аппарат «искусственная почка».
Кроме того, неудачи в использовании артериовенозной фистулы оказывают серьезное психологическое воздействие на больного. В подобных случаях больные встречаются и с другими психиатрическими проблемами — депрессией и переоценкой представления о самом себе. Резкие изменения осмоляльности могут вызвать развитие у больного дисэквилибрационного синдрома, в то время как резкие изменения концентрации электролитов (особенно калия) — развитие аритмии во время сеанса диализа. Очень часто во время диализа развивается гипотензия; она обусловлена влиянием многих факторов — объемом экстракорпорального кровообращения, степенью ультрафильтрации, изменением осмоляльности сыворотки крови, наличием невропатии вегетативной нервной системы, сопутствующим применением гипотензивных средств, выведением катехоламинов или введением ацетата (используемого в качестве буферного средства в диализате), угнетающего сердечную деятельность и расширяющего сосуды. Могут развиться синдромы диализного слабоумия и остеомаляции в случае загрязнения диализата алюминием или перорального приема гидроокиси алюминия. Повышенная частота развития ГВ-П (гепатит В—поверхность) антигенемии обусловлена ОСЛаблением иммунологической реакции. У страдающих хронической антигенемиеи больных обычно не наблюдают выраженных симптомов заболевания, а функция печени нарушена лишь незначительно. Отмечается более высокая частота развития ни А ни В гепатита и цитомегаловирусной инфекции, но обычно и эти заболевания протекают сравнительно легко. Механические и/или ятрогенные осложнения, такие как гемолиз, воздушная эмболия, кровопотеря и загрязнение диализата, стали менее распространенными в связи с совершенствованием оборудования. Могут развиваться неблагоприятные реакции, индуцированные артериовенозной фистулой, примером которых служат опосредуемая через комплемент лейкопения и гипоксемия, обусловленные взаимодействием крови с целлофаном. Более выраженные симптомы, такие как боли в груди и спине, бронхоспазм и анафилаксия, при таких реакциях развиваются редко. Гепарин, введение которого необходимо при проведении гемодиализа, может вызвать такие ослож нения, как субдуральная гематома и забрюшинное, желудочно-кишечное, перикардиальное и плевральное кровотечения. Одной из важнейших проблем, с которой в течение длительного времени сталкиваются при лечении гемодиализом, является высокая летальность больных в результате инфаркта миокарда и мозговых инсультов. Вероятно, это обусловлено наличием у больных с уремией существовавших ранее и продолжающих действовать распространенных факторов риска, таких как гипертензия, гиперлипидемия, кальцификация сосудов вследствие гиперпаратиреоза, большая величина минутного объема сердца вследствие анемии, или другими причинами. Потенциальная возможность развития этих осложнений должна побудить врача оценить соотношение риск/польза от проведения диализа, прежде чем приступить к его выполнению у каждого конкретного больного. Преимущества гемодиализа заключаются в сравнительной непродолжительности сеансов диализа и минимальном изменении сложившегося образа жизни в периоды между сеансами. Он более эффективен, чем перитонеальный диализ, позволяет достичь быстрых изменений патологических биохимических показателей сыворотки крови. В присутствии помощника больной может выполнить гемодиализ в домашних условиях. Гемодиализ — самая распространенная форма диализа.
Перитонеальный диализ. Перитонеальный диализ, как и гемодиализ, можно выполнять в различных условиях и с помощью разных методик. Больным с острой почечной недостаточностью перитонеальный диализ обычно выполняют посредством введения катетера типа стилета в брюшную полость и непрерывного промывания брюшной полости в течение 24—72 ч. До тех пор пока не будут получены желаемые биохимические показатели и/или достигнуто улучшение клинического состояния больного, можно производить обмен 1—2 л диализата через каждые 20—60 мин. Затем катетер удаляют из брюшной полости и наблюдаютза состоянием до тех пор, пока появившиеся симптомы или результаты лабораторных исследований не укажут на необходимость проведения следующего 1—3-суточного сеанса перитонеального диализа. Попытки проведения хронического перитонеального диализа предпринимались с конца 40-х годов, но были относительно безуспешными до тех пор, пока в 1968 г. не был создан постоянный перитонеальный катетер — катетер Тенкхоффа. Использование этого постоянно находящегося в брюшинной полости катетера и оборудования, обеспечивающего подачу диализата по замкнутому непрерывному циклу, привело к созданию методики лечения, при которой больные получают лечение 2—3 раза в неделю, а суммарное время лечения составляет 30—40 ч (интермиттирующий перитонеальный диализ—ИПД); при этом достигаются значения клиренса различных веществ и объема выводимой жидкости, аналогичные тем же показателям, которых достигают при гемодиализе. Выдвинутая в 1978 г. концепция постоянного промывания брюшинной полости посредством увеличения времени нахождения в ней диализата привела к разработке ПАПД, который отличается от интермиттирующего перитонеального диализа тем, что больным через входное отверстие катетера вливают диализат в брюшинную полость и герметически закрывают отверстие катетера. Больные находятся под амбулаторным наблюдением, и каждые 4—6 ч опорожняют брюшинную полость и заменяют диализат новой его порцией. При этом используются 2-литровые емкости с диализатом и устраняется необходимость в специальном оборудовании для проведения диализа. Для некоторых больных более приемлемой может оказаться модификация этого метода с использованием устройства, позволяющего осуществить циклическое влияние диализата, причем его замена осуществляется в ночные часы, а в течение дня он находится в брюшинной полости (ПЦПД).
Острый перитонеальный диализ длительностью от 24 ч до 72 ч с использованием стилет-катетера обычно проводят в условиях стационара. ИПД или ПЦПД можно проводить в медицинском учреждении или дома (обычно в ночные часы), в то время как ПАПД можно выполнять в любых условиях. Как и при гемодиализе, состав диализата можно изменять в зависимости от величин ультрафильтрации и клиренса, необходимых для конкретного больного. Основное различие в составах перитонеального диализата и диализата для гемодиализа состоит в использовании в первом большего количества D-глюкозы, применяемой в качестве осмотического вещества, обеспечивающего выведение жидкости. Преимуществами перитонеального диализа является то, что он позволяет избежать гепаринизации и хирургических вмешательств на сосудах, а также меньшая величина клиренса, что может оказаться благоприятным обстоятельством для некоторых больных с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы. Этот вид диализа более пригоден для самостоятельного проведения. К числу недостатков перитонеального диализа относится более длительное время лечения — более длительные периоды интермиттирующего диализа или постоянное осуществление диализа. Перитонеальный диализ не следует применять больным, недьвно перенесшим операции в брюшной полости или лицам с заболеваниями легких. У некоторых больных при проведении перитонеального диализа может происходить неадекватный клиренс веществ, например у больных со склеродермией, васкулитами, злокачественной гипертензией или любым заболеванием, поражающим брюшину. К числу возможных осложнений относятся инфицирование тоннеля, в котором расположен катетер, перитонит, умеренная потеря белка, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, ожирение, а также паховая грыжа или грыжа живота. Для проведения ПАПД необходима высокая степень взаимопонимания между больным и врачом. Несмотря на то что при этом виде диализа чаще, чем при интермиттирующем перитонеальном диализе, развивается перитонит (главным образом из-за большого числа мест входа в систему), он является преобладающим видом перитонеального диализа.
Результаты. В конце 1983 г. на хроническом диализе находились приблизительно 72000 больных. В то же время за последние 15 лет в США около 55000 больных перенесли операции по трансплантации почек. Приблизительно 85— 90% больных находятся на гемодиа,лизе, в то время как 15% проводят перитонеальный диализ того или иного вида. Из всего числа новых больных с терминальной стадией почечной недостаточности приблизительно 35—50% из них (в соответствии с их физическим и психическим состоянием) может быть проведена трансплантация почки. Многие их этих больных сенсибилизированы, имеют высокий титр антител; они находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, ожидая подходящей трупной почки. По всей вероятности, больному с острым заболеванием или медицинскими осложнениями диализ будут проводить в диализном отделении больницы или в отделении интенсивной терапии, в то время как больные, состояние которых стабильно, могут получать сеансы диализа в амбулаторных условиях (в диализном отделении больницы или во внебольничном диализном медицинском учреждении) или в домашних условиях. В большинстве диализных центров больных пытаются привлечь к участию в уходе и лечении самих себя, т. е. к проведению так называемого самодиализа. В конце 1983 г. приблизительно 14 000 больных проводили в домашних условиях диализ; это составляет от 12 до 40% всех больных, находящихся на диализе (в зависимости от региона страны и таких факторов, как плотность населения, экономическое положение и уровень социального обеспечения в данном регионе). Многие больные предпочитают проводить диализ в домашних условиях (гемодиализ или перитонеальный диализ); они уверены в своих силах и не желают находиться в зависимости от больницы или диализного центра. Мотивация больного является основным фактором при решении вопроса о выборе места проведения самодиализа — дома или в диализном центре. Наиболее дорогостоящим является проведение диализа в условиях больницы, в то время как диализ, проводимый в домашних условиях с помощью кого-либо из членов семьи больного или самим больным без посторонней помощи (только перитонеальный диализ) обходится несколько дешевле, чем диализ, проводимый в диализном центре. Несмотря на то что для проведения перитонеального диализа необязательно иметь специальное оборудование, выполнение его в домашних условиях обходится не дешевле домашнего гемодиализа из-за стоимости диализата и оплаты последующего пребывания в больнице в связи с повышенной частотой случаев развития перитонита при его проведении.
Средний возраст находящихся на диализе больных не достигает 60 лет. Отчасти это объясняется тем, что у больных пожилого возраста велика вероятность нефросклероза и развивающейся в конечном итоге почечной недостаточности в результате других повреждающих паренхиму почек заболеваний. Не секрет и то, что в процессе отбора больных для проведения трансплантации предпочтение отдается лицам более молодого возраста.
Приблизительно у 10—20% больных с хронической почечной недостаточ ностью диализ обеспечивает полную реабилитацию, и еще у 30—40% не страдающих диабетом больных можно ожидать реабилитации до функционального состояния, даже если у них не восстановится работоспособность. Кроме того, у 20% больных будет достигнут такой уровень функционального состояния, который хотя и не считается реабилитационным, но вернет им способность обслуживать самих себя. Остальные больные (приблизительно 20%) будут полностью зависеть от помощи окружающих. Две последние группы в основном представлены больными диабетом, у которых показатели реабилитации и выживаемости значительно ниже, чем у не страдающих диабетом больных. Показатели летальности варьируют в зависимости от возраста больных и стадии заболевания, однако в большинстве программ хронического диализа годовые показатели летальности составляют приблизительно 5—10%.
Трансплантация
Трансплантация взятой у человека почки стала оправданной процедурой лечения при хронической почечной недостаточности в ее поздних стадиях. Во всем мире выполнены десятки тысяч подобных операций, а в некоторых медицинских центрах ежегодно проводят от 50 до более 100 таких операций. При использовании в качестве иммуносупрессивных средств азатиоприна (имурана) и преднизона, результаты трансплантации почки, взятой у соответственно подобранного донора-родственника, более обнадеживающие, чем при трансплантации трупной почки, и успех соответственно составляет 75—90% по сравнению с 50—60% случаев приживления трансплантата. В тех случаях, когда в схему лечения дополнительно вводили антилимфоцитарные глобулины (АЛГ), результаты трансплантации трупной почки приближались к результатам трансплантации почки, взятой у донора-родственника, по меньшей мере в течение первых лет после трансплантации.. В самое последнее время применение нового эндекапептида грибкового происхождения циклоспорина позволило значительно улучшить результаты трансплантации трупной почки и довести выживаемость больных в течение первого года до 80% в тех случаях, когда он используется в сочетании с преднизоном, вместо азатиоприна и АЛГ. При всех видах терапии частота случаев отторжения трансплантата значительно снижается после истечения первого года после трансплантации, хотя иногда может развиться острый необратимый эпизод отторжения через много месяцев хорошего функционирования трансплантированной почки. Вероятность этого возрастает, если больной пренебрегает приемом иммуносупрессивных средств. В последние годы клинические результаты трансплантации почек, оцениваемые по показателям заболеваемости и летальности больных, значительно улучшились; в ряде медицинских центров летальность снизилась до величины менее 5%. Это отражает все возрастающую тенденцию со стороны трансплантационных бригад уменьшать долю иммуносупрессивных средств с тем, чтобы в случае тяжелой реакции отторжения потерять трансплантированную почку, а не самого больного. Получены явные доказательства благоприятного воздействия на результаты трансплантации процедуры переливаний крови потенциальным реципиентам в подготовительном периоде. Реципиенты, которым не проводили переливаний крови, подвергаются более высокому риску отторжения их трансплантатов, в то время как многократные переливания крови от случайных доноров или от специально подобранного донора значительно увеличивают шансы больного на успешное приживление трансплантата. Все чаще выполняются повторные и даже третьи трансплантации, а их суммарные результаты показывают, что частота случаев ожидаемого приживления трансплантата снижается только на 10—20% по сравнению с первой трансплантацией; иными словами, отторжение трансплантата не обязательно предопределяет плохой результат еще одной попытки трансплантации.
Выбор донора. Источниками получения донорских почек служат трупы или добровольцы-доноры, являющиеся кровными родственниками больного. Добровольцы-доноры должны быть физически здоровыми и иметь ту же группу крови системы АВО, что и реципиент, так как перекрестная несовместимость по основным изоантигенам группы крови (АВО) наносит ущерб приживаемости трансплантата. Однако можно трансплантировать почку от донора, обладающего группой крови О (I), реципиенту с группой крови А (II), В (III) или АВ (IV). Донорам-добровольцам необходимо выполнить селективную артериографию почек, чтобы убедиться в отсутствии у них добавочных или поврежденных почечных артерий, поскольку наличие сосудистых аномалий затрудняет проведение хирургических вмешательств, а время, на протяжении которого трансплантированная почка подвергается ишемическому воздействию, становится недопустимо длительным. При отборе трупной почки для последующей трансплантации необходимо исключить у трупа-донора наличие злокачественных опухолей для того, чтобы избежать передачи заболевания реципиенту.
Разрабатывается базирующаяся на долевом участии заинтересованных организаций координированная в региональном или национальном масштабе система компьютеризованной информации и материально-технического снабжения, обеспечивающая доставку трупных почек к соответствующим реципиентам. В настоящее время существует возможность изъять почки из трупа и поддерживать их жизнеспособность в течение 48 ч при помощи пульсирующей перфузии охлажденной жидкостью или путем простого промывания и охлаждения. Это обеспечивает необходимое время для проведения типирования, проб на перекрестную совместимость, транспортировки и решения проблем отбора.
Типирование для определения тканевой совместимости и клиническая имму-ногенетика. В течение долгого времени в качестве идеального критерия для отбора доноров почечных аллотрансплантатов была принята совместимость по HLA-антигенам — главному генному комплексу гистосовместимости (гл. 63). Было показано, что в хромосомах млекопитающих всех изученных видов имеется единственный участок, который кодирует сильные, или главные, трансплантационные антигены. У человека имеется аналогичный 6-й хромосомный участок, называемый HLA. Тем не менее и другие антигены, называемые минорными («второстепенными»), могут играть решающую роль, особенно антигены групп крови и эндотелиальный антиген, находящийся в моноцитах периферической крови, но не в лимфоцитах. Данные, указывающие на участок HLA, как на генный участок, кодирующий главные трансплантационные антигены, были получены в результате успешного приживления у реципиентов трансплантатов почек и костного мозга, взятых от доноров-родственников, причем особенно успешные результаты получались у пар донор — реципиент, представляющих собой сингенных сибсов. Тем не менее 10—15% почечных аллотрансплантатов, взятых от сингенных сибсов, часто отторгаются уже в первые недели после трансплантации. Весьма вероятно, хотя и не доказано, что подобные неудачи обусловлены предварительной сенсибилизацией к антигенам, не имеющим отношения к HLA. Антигены, не имеющие отношения к HLA, относительно слабые, и поэтому их можно подавить с помощью обычной иммуносупрессивной терапии. Однако если примирование уже произошло, то вторичные реакции будут намного более устойчивыми. На самом деле несовместимость по антигенам системы АВН представляет опасность вследствие наличия естественных анти-А и анти-В антител.
Доноры-родственники. На протяжении более двух десятилетий, когда азатиоприн был основным иммунодепрессивным лекарственным средством, полученные у живых доноров-родственников почки лучше всего приживались после трансплантации. Среди родственников в первом колене общий уровень ожидаемого успешного приживления трансплантата находился в прямой зависимости от результатов проб на совместимость по гаплотипам 2, 1 или не-HLA, определяемой при помощи серологического HLA-типирования и по наличию или отсутствию пролиферативной реакции при проведении реакции смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ-реакции) (гл. 63). У HLA-несовместимых сибсов показатели приживляемости трансплантатов были ненамного выше, чем средние показатели, получаемые при трансплантации трупных почек (50—60% в течение 1 года), в то время как у полуидентичных по антигенам HLA (гаплоидентичный) пар эти показатели составляли 70—75%. Было установлено, что результаты СКЛ-реакции среди гаплоидентичных родственников являются показателем реактивности. У пар донор—реципиент, обладающих низким уровнем реактивности, частота приживления трансплантата в течение 1 года составляла 90%, в то время как у пар с высоким уровнем реактивности этот показатель составлял 55% (в том случае, если не проводились переливания крови от специально подобранного донора для устранения этого недостатка). СКЛ-реакция представляет собой сравнительно неточный метод, но было неоднократно показано, что как в случае почек, взятых от живых доноров-родственников, так и в случае трупных почек, реактивность СКЛ-реакции со специфическим донором дает более точный прогноз приживляемости трансплантата, чем серологическое типирование по HLA-A, -В, -С или DR-антигенам. Результаты применения циклоспорина наносят сильный удар по предположению о том, что почки, взятые от живых доноров-родственников, имеют преимущество перед трупными почками, поскольку в большинстве выполненных в последнее время серий трансплантаций уровень успешного приживления трупных почек составил 80% от уровня успешного приживления в течение 1 года, ранее достигавшегося только при трансплантации почек, полученных от гаплоидентичных родственников. В настоящее время выбор типа донорской почки должен базироваться на таких факторах, как доступность органов и время ожидания находящегося на диализе больного, а не на ранее существовавшем представлении о частоте успешного приживления трансплантатов. Необходимо подчеркнуть, что различия в показателях долгосрочной приживляемости трансплантатов с учетом различных типов доноров и схем лечения еще предстоит уточнять. В случае применения азатиоприна период полужизни функционирующего трансплантата после первого года составляет 34 года при пересадке почек от HLA-идентичных доноров, 11 лет и 6 мес — при пересадке почек от гаплоидентичных доноров и 7 лет при пересадке трупных почек. Вопрос о том, может ли длительное применение циклоспорина, даже исходя из предположения, что не возникнет проблемы с его кумулятивным нефротоксическим действием, обеспечить более высокие показатели приживляемости трансплантата, в настоящее время остается открытым.
Трупные почки. При проведении первых трансплантаций с использованием циклоспорина суммарная частота успешного приживления трупных почек в течение 1 года составила 80%. Было чрезвычайно трудно оценить роль совместимости по HLA-антигенам при пересадке трупных почек из-за значительной вариабельности результатов, получаемых в разных медицинских центрах. Так называемая совместимость типа «полный дом» по двум HLA-A и двум HLA-B-антигенам между двумя не состоящими в родстве лицами не обеспечивает совместимости по другим локусам, соседствующим с HLA-A и HLA-B, в отличие от родственников в первом колене, у которых антигены HLA-A и HLA-B являются превосходными маркерами других сцепленных локусов. Степень улучшения приживляемости трупной почки при совместимости по двум А- и двум В-антигенам составляет приблизительно 10%, и, вероятнее всего, такое улучшение обусловлено тем, что некоторые из этих совместимостей будут включать в себя и совместимость по HLA-D-антигенам вследствие неслучайности связи сцепленных аллелей (неслучайное распределение аллелей) в данной популяции (гл. 63). Чем больше расовая гомогенность популяции, тем больше шансов, что любой отдельный маркер будет находиться в неслучайной связи с другим маркером.
Быстро получить результаты СКЛ-реакции (например, в течение 24 ч) невозможно; поэтому используют серологические методы, позволяющие определить приблизительную степень совместимости. Из числа молекул HLA II класса—DP, DQ и DR — последний вид антигенов играет основную роль в СКЛ-реакции; действительно. совместимость по DR обеспечивает наилучшую приживляемость трупных почек.
Суммарные данные по более чем 5000 трансплантаций трупных почек, проведенных во всем мире, показывают, что показатели приживляемости трансплантата повышаются на 20% в случае совместимости по двум антигенам DR по сравнению с теми случаями, когда по обоим этим антигенам наблюдается несовместимость. Кроме того, если имеется также совместимость и по HLA-B-антигенам, показатели приживляемости трансплантатов еще более возрастают. Вероятность получения совместимости по DR-антигенам зависит от готовности и желания трансплантационных центров оценивать органы по этим критериям. При проведении некоторых программ трансплантации была достигнута совместимость по DR-антигенам в 20% случаев. Данные о влиянии циклоспорина на значение совместимости по HLA-B и HLA-DR-антигенам показывают его аддитивную роль. Поскольку улучшению результатов трансплантации способствуют .многие факторы (лечение, определение совместимости, переливания крови), становится все труднее различить, какие именно факторы оказывают дополнительное влияние. Однако еще никем не было заявлено о достижении превышающего 90% показателя успешного приживления трансплантата при, пересадке трупных почек.
Предсенсибилизация. Положительный результат пробы на перекрестную совместимость между сывороткой крови реципиента и Т-лимфоцитами донора, относящимися к антигенам HLA-класса I, служит прогностическим признаком острой сосудистой реакции, называемой гиперострым отторжением. Еще несколько лет назад полагали, что больные, у которых вырабатываются такие антитела против суррогатной панели нормальных лимфоцитов, подвержены высокому риску ускоренного, если не гиперострого отторжения, даже если проба на перекрестную совместимость с донором была отрицательной. Чтобы опровергнуть это, потребовалась большая работа по исследованию биохимических показателей у больных, находящихся на диализе, в ходе которых определяли не только наличие или отсутствие антител, но и HLA-антигены, против которых направлены эти антитела. Больным, у которых вырабатываются aнти-HLA-антитела, можно с большой уверенностью в успехе трансплантировать почку, если тщательно провести пробу на перекрестную совместимость. У больных, длительное время находящихся на гемодиализе, часто наблюдаются колебания титра антител и их уровень иногда, но не всегда, временно связан с переливаниями крови. При получении предназначенной для пересадки трупной почки выполняют работы на перекрестную совместимость с несколькими высокореактивными сыворотками, принимая во внимание ранее отмечавшуюся специфичность антител. Недавно было установлено, что обнаруженные ранее реакции анти-HLA-антител необязательно развиваются вновь через несколько месяцев, когда несовместимый антиген попадает в организм больного при переливании продуктов крови. Действительно, по-видимому, можно игнорировать положительные результаты пробы на перекрестную совместимость с сывороткой, хранившейся в течение нескольких месяцев, если результаты пробы со свежей сывороткой будут отрицательными. Потеря памяти о HLA у больных, находящихся на хроническом диализе, может быть результатом развития у них специфической иммунологической толерантности, обусловленной подавлением активации клеток, или результатом антиидиотипического иммунитета. Предсенсибилизация антителами, представленными на В-лимфоцитах, но не на Т-лимфоцитах, не служит противопоказанием к проведению трансплантации. Некоторые из этих антител являются aнти-DR-антителами, в то время как другие представляют собой нe-HLA-антитела IgM, активные на холоде и при комнатной температуре, но, по-видимому, не оказывающие влияния на приживление трансплантата.
Эндотелиально-моноцитарная система. В некоторых случаях неожиданного ускоренного отторжения были обнаружены антитела, реагирующие на эндотелий почек и моноциты крови; их выявляли как в циркулирующей крови, так и в жидкостях, полученных из отторгнутых трансплантатов. Практическое осуществление типирования и проведения проб на перекрестную совместимость с этой He-HLA-антигенной системой затруднительно. По-видимому, особенно большая опасность отторжения существует при повторной трансплантации после быстрого отторжения первого трансплантата.
Суммарный обзор трансплантационной иммуногенетики. В дополнение к антигенам АВН(О) группа крови в настоящее время известно, что важными антигенами гистосовместимости являются антигены HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR и эндотелиально-моноцитарная антигенная система (табл. 221-2). Самые последние данные позволяют предположить, что основная иммуногенность связана с DR-антигенами, в то время как антигены А, В, С и эндотелиально-моноцитарные антигены служат основными целями для эффектора IgG, а в случае А-, В- и С-антигенов по меньшей мере для Т-лимфоцитов-киллеров. Поэтому в настоящее время основное внимание уделяется пробам на перекрестную совместимость антигенов А, В, С и типированию DR-антигенов.
Переливания крови. В тот период, когда полагали, что индуцированная переливанием крови сенсибилизация к случайной панели лимфоцитов является прогностическим признаком высокой частоты отторжения трансплантата, в ряде трансплантационных отделений была взята на вооружение концепция отказа от переливаний крови как можно большему числу находящихся на диализе больных. Было решено, что клиническая потребность в переливаниях крови больным не столь велика, как считали прежде, и что особенно это справедливо в отношении больных с неудаленными почками; дополнительными соображениями в пользу такого подхода служило и стремление предотвратить возможное заражение больного гепатитом. Суммарный опыт лечения больных без проведения переливаний крови оказался драматичным, что было подтверждено неоднократно впоследствии: у таких больных был самый высокий риск отторжения трансплантата. По-прежнему предметом обсуждения все еще остается число переливаний, необходимое для оптимального приживления трансплантата; большой объем собранных данных указывает на то, что оптимальным является пять или более переливаний, хотя в некоторых исследованиях утверждают, что вполне эффективными оказываются одно—два переливания, проведенные заранее или во время трансплантации. Опубликованные в настоящее время данные не содержат сведений о том, переливалась свежая или замороженная кровь или отмытые клетки крови, а также не указывают, какие именно конкретные методы хранения крови применялись. В этой области, как и во многих других разделах клинической трансплантологии, еще не хватает необходимого количества данных. Тем не менее большое число наблюдений, включенных в проспективные исследования, уже представило собой внушительное суммарное свидетельство о том, что отказ от проведения переливаний крови снижает частоту успешного приживления трансплантата на 20—30%.
Таблица 221-2. Гистосовместимость при трансплантации почек
Относительная важность типирования и перекрестной совместимости для серологически определяемых антигенов
Механизмы воздействия переливаний крови неизвестны, но они могут включать в себя избирательный процесс выявления лиц, реагирующих на определенные HLA-антигены, с другой стороны, переливания крови могут вызывать развитие состояний подавления специфических иммунных реакций. Оценка сочетанного влияния переливаний крови и DR-типирования показывает, что они не оказывают аддитивного действия. Если имеется хорошая совместимость по HLA-DR-антигенам, то необязательно проводить предварительное примирование для индуцирования пониженной реактивности. С другой стороны, если больному многократно проводили переливание крови, то перекрестное типирование HLA-DR не принесет дополнительных преимуществ. Переливания крови оказывают благоприятное действие и при использовании гаплоидентичных трансплантатов от живых доноров. В частности, использование крови от предполагаемого донора для трех переливаний перед трансплантацией приводит к наилучшему приживлению трансплантата у тех 70% реципиентов, у которых не развивается сенсибилизации к HLA-антигенам. Отчасти действие переливаний крови состоит в выявлении лиц, не реагирующих образованием антител; кроме того, возможно, что переливания индуцируют специфическую супрессию иммунитета. Предварительные данные о переливании крови от специфического донора показывают, что частота успешного приживления трансплантата в течение 1 года превышает 90%, т. е. находится в диапазоне тех результатов, которые получают в случае HLA-идентичных трансплантатов. Опять-таки, применение циклоспорина может изменить отношение к использованию переливаний крови, но в настоящее время определенные результаты еще отсутствуют.
Иммунология отторжения. Знания об иммунологии трансплантации тканей получены главным образом в экспериментах на животных. Однако уже накоплено достаточно данных, относящихся к человеку (особенно при трансплантации почек), указывающих на то, что иммунные процессы сходны, но не идентичны у животных разных видов. Иммунные механизмы трансплантации не отличаются качественно от механизмов, выявленных в других областях иммунологии (гл. 62). Существуют доказательства того, что раннее отторжение трансплантата связано с действием Т-лимфоцитов, направленным непосредственно и специфически против антигенов донора. Это могут быть цитотоксические клетки (Т8 или Т4) или клетки, опосредующие действие ДТН (Т4); однако в ранних стадиях процесса отторжения в инфильтрате присутствует значительное число В-лимфоцитов, ноль-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров (ЕК) и макрофагов; присутствуют также и клетки, способные опосредовать антителозависимую клеточно-опосредуемую цитотоксичность (АЗКЦ) (рис. 221-3). Многие из В-лимфоцитов продуцируют иммуноглобулины. Спектры клеточного и гуморального ответов и повреждения трансплантата довольно вариабельны и зависят от специфических генетических различий между донором и реципиентом и от степени предсенсибилизации. Чем больше степень предсенсибилизации, тем более вероятно, что будут обнаружены опосредуемые через антитела поражения сосудов. Любой из процессов, показанных на рис. 221-3, возможен, но относительный вклад этих процессов различен в каждом конкретном случае. Дальнейшее аналитическое рассмотрение гетерогенности реакции на аллотрансплантат человека с использованием более совершенных методик выявления подклассов лимфоцитов повысит ценность результатов биопсийного исследования трансплантата как ориентира для лечения и прогнозирования. Контролирование подклассов лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител (гл. 62) для функционального связывания поверхности таких молекул, как Т4 (Т-клетки-хелперы) и Т8 (Т-клетки-супрессоры), в некоторых обзорах связывали со степенью активности отторжения, но в действительности величина соотношения Т4/Т8 не всегда имеет клиническое значение. Часть этой проблемы, возможно, заложена в том факте, что эти подклассы лимфоцитов не так однозначно связаны с их функцией, как предполагалось ранее. И наконец, как было показано, цитокинные медиаторы клеточного иммунного ответа (IL1, IL2, IL3, IFN?) играют важную роль в контроле и выраженности аллоиммунной реакции отторжения. Например, продуцирование Т-клетками IFN? вызывает увеличение экспрессии HLA-антигенов на эндотелиальных клетках. В нормальной иммунобиологии этот процесс может состоять в том, чтобы способствовать более эффективному проявлению инородного антитела, в то время как при трансплантации он увеличивает иммуногенность васкуляризованного трансплантата.
Отторжение трансплантированных почек через 2 или даже 3 года нормального функционирования обусловлено одной из форм «хронического отторжения». В таких почках развивается нефросклероз с пролиферацией внутренней оболочки почечных сосудов, фиброзом, заметным уменьшением просвета сосудов (рис. 221-4). В результате этих изменений возможны ишемия почек, гипертензия, распространенная атрофия канальцев, интерстициальный фиброз и атрофия клубочков, приводящие в конечном итоге к развитию почечной недостаточности.
Иммуносупрессивное лечение. В случае, если между донором и реципиентом существуют различия в гистосовместимости, необходимо модифицировать или подавить иммунный ответ для того, чтобы дать возможность реципиенту принять трансплантат. Иммуносупрессивная терапия в общем подавляет все иммунные реакции, включая реакции на бактерии, грибы и даже на злокачественные опухоли. В 50-е годы, когда только начинали проводить клиническую трансплантацию почек, применяли тотальное облучение больного в сублетальных дозах. В настоящее время достичь подавления иммунного ответа можно с меньшим риском при помощи лекарственных средств. Лекарственные средства и методика, применяемая для подавления иммунного ответа у человека, рассматриваются в последующих параграфах.
Лекарственные средства. Азатиоприн (имуран), представляющий собой аналог меркаптопурина, является основой проведения иммуносупрессивной терапии у человека. Этот препарат может угнетать синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или синтез их обеих. Поскольку деление клеток и их пролиферация являются необходимой частью иммунного ответа на антигенную стимуляцию, супрессивное действие азатиоприна может быть опосредовано через угнетение митоза иммунокомпетентных лимфоидных клеток, нарушая синтез ДНК. С другой стороны, иммуносупрессия может быть вызвана блокированием синтеза РНК (возможно, информационной РНК), вызывающим угнетение процессирования антигенов до стимуляции ими лимфоцитов. Метаболиты азатиоприна блокируют образование розеток Т-клетками с эритроцитами овец. Этот последний феномен вызывается рецепторами на молекуле Т11, которая является частью системы, активирующей Т-клетки. Однако воздействие этого лекарственного средства в отношении подавления вторичного иммунного ответа весьма невелико. Лечение азатиоприном обычно начинают за 2 дня до трансплантации у реципиента, получающего почку от живого донора, и в день трансплантации в случае трансплантации трупной почки с дозы 4 мг/кг в сутки. Позднее эту дозу снижают до 1,5— 3 мг/кг в сутки и назначают прием препарата на весь период функционирования трансплантата. Поскольку азатиоприн быстро метаболизируется в печени, нет необходимости изменять его дозировку в прямой зависимости от функции почек, даже если задержка в организме метаболитов азатиоприна вызовет развитие почечной недостаточности. Некоторые больные обладают необычайно высокой чувствительностью к этому лекарственному средству, особенно при нарушенной функции почек, и уменьшение дозы для них необходимо из-за развития лейкопении или, иногда, тромбоцитопении. Введение избыточных количеств азатиоприна может вызвать желтуху, анемию и алопеции. При необходимости сочетанного введения азатиоприна и аллопуринола дозу первого следует резко снизить, поскольку угнетение ксантиноксидазы замедляет деградацию азатиоприна. Однако лучше всего избегать сочетания этих лекарственных средств.
Рис. 221-3. Общая схема развития эффекторных механизмов при отторжении трансплантата.
Стволовые клетки костного мозга дифференцируются под влиянием вилочковой железы в зрелые тимус-производные Т-лимфоциты или, под влиянием эквивалента фабрициевой сумки (у птиц), в зрелые производные костного мозга В-лимфоциты. Контакт с антигеном (А) приводит к взаимодействию Т- и В-клеток, в него часто вовлекаются и макрофаги. После завершения митоза сенсибилизированные В-клетки трансформируются в антителопродуцирующие (плазматические) клетки, представленные на данном рисунке как IgM и IgQ. В циркулирующей крови иммуноглобулины могут образовывать иммунные комплексы с антигеном, способные активировать систему комплемента или реагировать непосредственно с антигенами на поверхности кровеносных сосудов. Выработка вторичных медиаторов, включая продукты активации комплемента, приводит (как показано на рисунке) к повреждению сосудов. Сенсибилизированные Т-лимфоциты являются основными эффекторными клетками клеточного иммунитета (КИ) и могут реагировать непосредственно с антигенами в трансплантате, оказывая цитотоксическое действие. Кроме того, Т-клетки высвобождают такие факторы, как фактор торможения миграции макрофагов (ФТММ), которые могут увеличивать скорость мононуклеарной клеточной инфильтрации. Этот процесс аналогичен реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Показано также, что путем фиксации IgG на клетках-мишенях могут быть активированы несенсибилизированные не-Т-клетки (К-клетки), в результате чего проявится их цитотоксическое действие, после чего происходит взаимодействие IgG (его Fc-фрагмента) с рецептором на К-клетке. И наконец, вслед за повреждением эндотелия развиваются агрегация тромбоцитов и тромбоз. Повреждение эндотелия может быть индуцировано любым из перечисленных механизмов.
Рис. 221-4. Биоптат из аллотрансплантата трупной почки; на рисунке показано развитие облитерирующего эндартериита.
Исчезновение средней оболочки связано с разрастанием внутренней оболочки. В эластической соединительной ткани наблюдается растворение эластической оболочки. Видны служащие признаком развития артериита с последующим тромбозом типичные области разрывов в средней и эластической оболочках. Разрастание внутренней оболочки, вероятно, соответствует организации тромба, образовавшегося вследствие артериита. Из: G. J. Dammin, J. P. Merrill, Structural Basis for Renal Disease, E. L. Becker (ed). New York, Hoeber-Harper, 1968.
Глюкокортикоиды — важное дополнительное средство при проведении иммуносупрессивной терапии. Из всех используемых препаратов преднизон оказывает такое воздействие, которое легче всего оценить, и при его использовании в больших дозах он, бесспорно, является самым эффективным лекарственным средством для приостановки процесса отторжения. Обычно 30—40 мг преднизона вводят непосредственно перед или во время трансплантации, а затем эту дозу постепенно снижают. Хорошо известные побочные эффекты глюкокортико идов, в частности замедление заживления ран и развитие предрасположенности к инфекционным болезням, делают желательным снижение дозы как можно быстрее в раннем послеоперационном периоде. Обычно 1—2 г метилпреднизолона вводят внутривенно сразу после того, как будет диагностировано начало отторжения, и продолжают вводить ежесуточно в течение 3 сут. Если препарат эффективен, то результаты его действия обычно проявляются в течение 48— 96 ч. Такое «импульсное» дозирование препарата менее эффективно при медленно текущих процессах отторжения, которые могут не проявляться в течение 2 или 3 лет после трансплантации. Большинство из тех больных, у которых функция почек .стабильна через 6 мес или 1 год после трансплантации, не нуждаются в введении больших доз преднизона; как правило, им назначают поддерживающие дозы в 15—20 мг/сут. Многие больные лучше переносят введение стероидов через сутки, чем ежесуточные дозы; при этом риск отторжения не увеличивается.
Основное действие стероиды оказывают на моноцито-макрофагальную систему, предотвращая высвобожение IL1. Хотя в результате применения больших доз кортикостероидов развивается лимфопения, это обусловлено в первую очередь депонированием рециркулирующих в крови лимфоцитов в лимфоидной ткани.
Если у больных, получающих поддерживающие дозы азатиоприна, развиваются желтуха или нефрит, то в качестве заменителя можно использовать циклофосфамид. Он, по-видимому, столь же эффективен, как и азатиоприн, в отношении сохранения почечного трансплантата и несколько более эффективен в отношении сохранения печеночного трансплантата. Если доза недостаточно тщательно подобрана, могут развиться лейкопения, облысение, цистит, фиброз яичников и аспермия. Лицам, которые завещали свои почки для использования их в качестве материала для трансплантации после их смерти, вводили массивные дозы циклофосфамида и метилпреднизолона с целью снижения антигенности аллотрансплантата путем уничтожения «информационных лейкоцитов». Результаты такой методики неясны.
Циклоспорин А представляет собой грибковый пептид, обладающий сильным иммуносупрессивным действием при экспериментах на животных и в системах in vitro. Он, по-видимому, оказывает основное влияние на ранние этапы активации Т-лимфоцитов-хелперов, тем самым усиливая реакцию Т-клеток-супрессоров. Применение этого препарата при трансплантации почек человеку в общем показало, что он действует хорошо только в сочетании с кортикостероидами. Поскольку циклоспорин блокирует образование IL2 Т-клетками-хелперами (Т4+), то ожидают, что его сочетание со стероидами будет создавать двойной блок в последовательности событий: макрофаг?IL1?Т-клетка?IL2. Как уже отмечалось, клинические результаты использования циклоспорина при проведении нескольких сотен трансплантаций почек были очень впечатляющими. Из всех токсических эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность, гирсутизм, дрожание, гиперплазия десен) только нефротоксичность представляет собой серьезную проблему для ведения больного и рассматривается ниже.
Антилимфоцитарный глобулин (АЛГ). Если сыворотку крови животных сделать иммуннол к лимфоцитам организма-хозяина и ввести ее реципиенту, то происходит заметное подавление клеточного иммунитета к тканям трансплантата. Причем это действие значительно более выражено по отношению к клеточному иммунитету, чем к гуморальному. Для этих целей обычно используют глобулиновую фракцию сыворотки крови. Для получения препарата, пригодного к использованию у человека, лимфоциты периферической крови (тимоциты) или лимфоциты, взятые из селезенки или из грудного протока человека, вводят лошадям, кроликам или козам с целью получения антилимфоцитарной сыворотки, из которой затем выделяют глобулиновую фракцию. Хотя АЛГ, или АТГ (антитимоцитарный глобулин), несомненно, эффективен для увеличения продолжительности жизни трансплантата экспериментальных животных, его эффективность при трансплантации тканей человека менее очевидна, поскольку она варьирует в разных исследованиях. Гетероиммунные антитела против определенных подклассов Т-лимфоцитов в виде IgG-химерного моноклонального антитела «мышь — человек» могут представлять собой более выверенные подходы к лечению такого вида. Два таких антитела ОКТ3 и анти-T12, направленные против молекул, имеющихся фактически на всех зрелых Т-лимфоцитах, прошли начальные испытания при лечении больных с установленными случаями отторжения. Реагент ОКТ3, хотя и оказывал сначала некоторое токсическое действие, в общем был эффективным, в то время как анти-Т12 не оказывал никакого действия. Эти реагенты считаются прототипами таких реагентов, которые в будущем призваны улучшать селективность иммунологических воздействий.
Другие методы. Среди других методов иммуносупрессии тимэктомию и спленэктомию используют редко. Применяли также локальное облучение трансплантированной почки, проводимое два или три раза в дозе 3500 мГр (350 рад). Этот метод снижает риск отторжения трупной почки в ранние сроки после трансплантации по сравнению с больными из контрольной (необлученной) группы. Дробное тотальное облучение лимфоидной ткани (как при лечении больных с лимфогранулёматозом) представляет собой новую интересную разновидность метода облучения, исследуемую в настоящее время.
Клиническое течение болезни и ведение реципиента. Двустороннюю нефрэктомию, проводимую в некоторый момент времени, предшествующий трансплантации, выполняют по каким-либо специфическим соображениям, но не как рутинную процедуру. Двумя чаще всего встречающимися показаниями к ее проведению являются гипертензия, которую трудно контролировать, или инфекционное заболевание, приводящее к развитию терминальной стадии почечной недостаточности. У больных с удаленными почками значение гематокритного числа значительно снижено, но теперь это не считают недостатком, так как нет необходимости избегать проведения переливаний крови в период подготовки к трансплантации. Трудности действительно возникают в тех случаях, когда у больных, которым были проведены многочисленные переливания крови, развивается сенсибилизация и они вынуждены оставаться на диализе. Нефрэктомия сама по себе, по-видимому, не влияет на последующее приживление почечного аллотрансплантата.
За 48 ч до операции больному необходимо провести адекватный гемодиализ. Следует также позаботиться о том, чтобы у него не произошло заметного повышения концентрации калия в сыворотке крови, что могло бы повлечь за собой развитие аритмий сердца во время операции. В послеоперационный период необходимо тщательно контролировать диурез; во многих случаях он может быть довольно значительным, что отражает неспособность ишемизированных почечных канальцев регулировать экскрецию натрия и воды. Массивные потери калия могут приводить к появлению аритмий сердца. У большинства хронических больных с уремией наблюдается некоторый избыток внеклеточной жидкости, что вызывает необходимость обеспечить до некоторой степени отрицательный баланс жидкости, при условии, конечно, что циркуляционная гемодинамика остается стабильной. Острый некроз канальцев может вызвать немедленное развитие олигурии или же последовать за первоначальным коротким периодом функционирования трансплантата. Развитие острого некроза канальцев у реципиента наиболее вероятно в том случае, если погибший донор при жизни страдал гипотензией или интервал между прекращением кровотока в его организме и изъятием органа (время теплой ишемии) превышал несколько минут. Восстановление функционирования органа обычно происходит в течение 3 нед, хотя были сообщения и о более продолжительном восстановительном периоде — до 6 нед. Нередко процесс отторжения происходит одновременно с развитием острого некроза канальцев, что затрудняет дифференциальную диагностику. Применение циклоспорина утяжеляет течение острого некроза канальцев, и у некоторых больных мочеиспускание невозможно до тех пор, пока их не переведут на лечение азатиоприном.
Отторжение трансплантата. Постановка диагноза отторжения в ранние сроки после трансплантации позволяет немедленно начать проведение мероприятий, направленных на сохранение функции почек и предотвращение их необратимого повреждения, обусловленного фиброзом. Клинические признаки отторжения характеризуются лихорадкой, припухлостью и болезненностью в области трансплантата, а также значительным уменьшением объема мочи. У тех больных, у которых функция почек первоначально была удовлетворительной, олигурия может сопровождаться снижением концентрации натрия в моче и повышением ее осмоляльности. Изменений может не быть в более поздних стадиях отторжения или в тех случаях, когда функция почек нарушается в начале процесса отторжения.
Для подтверждения наличия изменений в сосудах почек и почечном кровотоке целесообразно выполнить артериографию и получить ренограммы с помощью введения радиоактивного йодогиппурата натрия (гиппуран), даже в случае отсутствия тока мочи. Диагностическое ультразвуковое исследование позволяет исключить вероятность обструкции мочевых путей или подтвердить наличие околопочечных скоплений мочи, крови или лимфы. В тех случаях, когда функция почек первоначально была удовлетворительной, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина служат наиболее чувствительным и надежным показателем процесса отторжения.
Циклоспорин может вызвать нарушение функции почек, в некотором роде сходное с тем, которое имеет место во время эпизода отторжения. Фактически процесс отторжения в случае использования циклоспорина протекает более вяло, и единственным способом, обеспечивающим постановку точного диагноза, может оказаться биопсийное исследование почек. Не существует однозначных общепризнанных критериев для постановки диагноза цитотоксического действия циклоспорина, хотя некоторые патологи и отмечают такие изменения, как интерстициальный фиброз и утолщение стенок артерий. В целом же, если при биопсийном исследовании не будут выявлены умеренная и активная реакции клеточного отторжения, то, вероятнее всего, уровень содержания креатинина в сыворотке крови будет соответствующим образом реагировать на уменьшение дозы циклоспорина. Определение уровня содержания циклоспорина в крови может быть целесообразным в том случае, если он будет чрезмерно высоким или низким, но строгой корреляции между этим уровнем и функцией почек не существует. Если при биопсийном исследовании будет выявлено активное отторжение, больного необходимо лечить соответствующим образом.
Трудности, возникающие при ведении больного. Изменение характера обычных клинических проявлений инфекционных болезней в результате иммуносупрессивной терапии создает главную трудность при ведении больного в посттрансплантационном периоде. Признаки и симптомы инфекционного процесса могут быть замаскированными и искаженными, и обычным его проявлением служит лихорадка, развивающаяся без видимой причины. Лишь через несколько суток или даже недель становится очевидным его вирусное или грибковое происхождение. Невозможно переоценить важность проведения бактериологического исследования крови у таких больных, поскольку часто происходит системное инфицирование без явных очаговых изменений, хотя чаще всего отмечается инфицирование раны при наличии или отсутствии мочевого свища. Особого внимания требует быстро развивающееся инфекционное поражение легких, которое может привести к летальному исходу уже через 5 сут после начала его развития. Когда наличие таких поражений станет очевидным, следует прекратить введение иммуносупрессивных препаратов, за исключением поддерживающих доз преднизона. Основным токсическим эффектом азатиоприна является угнетение костного мозга, в то время как циклоспорин такого влияния не оказывает. Однако оба этих препарата могут предрасполагать к развитию необычных инфекционных заболеваний. В случае инфицирования Pneumocystis carinii (гл. 158) препаратом выбора является триметоприм — сульфа-метоксазол; амфотерицин В эффективен при лечении больных с системными грибковыми заболеваниями. При поражении ротовой части глотки Candida (гл. 147) эффективно местное применение нистатина. Небольшие дозы (суммарно 300 мг) амфотерицина, применяемые в течение 2 нед, эффективны при лечении рефрактерного кандидоза полости рта. Может также произойти инфицирование Aspergillus (гл. 147), Nocardia (гл. 146) и цитомегаловирусом (ЦМВ) (гл. 137). Инфицирование последним особенно распространено у больных с трансплантированной почкой, причем активное инфицирование ЦМВ часто сочетается с эпизодами отторжения. Осложнения, порождаемые кортикостероидной терапией, хорошо известны и включают в себя желудочно-кишечное кровотечение, замедление заживления ран, остеопороз, диабет, образование катаракт и гемморагический панкреатит. Лечение желтухи у больных с трансплантированной почкой должно включать в себя полное прекращение приема азатиоприна или циклоспорина. Удивительно, что полное прекращение лечения азатиоприном часто не приводит к отторжению трансплантированной почки. В некоторых случаях заболевания желтухой азатиоприн можно заменить циклофосфамидом.
Хотя теоретически антитромбоцитарные средства и антикоагулянты должны были бы быть эффективными при попытках предотвратить с их помощью хроническое повреждение сосудов, на практике этого не наблюдалось. Стойкое увеличение концентраций креатинина в сыворотке крови свыше 25 мг/л у больных, получающих поддерживающие дозы циклоспорина, может служить показателем к переводу больного на лечение азатиоприном, особенно в том случае, если уменьшение дозы циклоспорина провоцирует начало отторжения или токсические реакции. Другим показанием к переводу на лечение азатиоприном было бы выздоровление больного после целого ряда инфекционных заболеваний, развившихся у него во время приема циклоспорина. Наш собственный опыт с такими изменениями вида терапии в период между 4-м и 8-м месяцами после трансплантации дал вполне удовлетворительные результаты. Однако у 30% больных в это время развивались эпизоды отторжения, требовавшие дополнительного лечения стероидами. Последующее наблюдение показало, что в большинстве случаев функция почек улучшалась. Из всего сказанного следует, что поскольку нефротоксическое действие циклоспорина возрастает с каждым минувшим годом, то больного целесообразно перевести на лечение азатиоприном.
Несмотря на возможные потенциально тератогенные эффекты иммуносупрессивных средств, частота врожденных аномалий развития у детей, родившихся от лиц, перенесших трансплантацию почек (как женщины, так и мужчины), не превышает обычных показателей.
Поражение клубочков. Даже у однояйцевых близнецов, которым не требуется проведения иммуносупрессивной терапии, после трансплантации может развиться поражение клубочков, представляющее собой рецидив гломерулонефрита. Поражение клубочков может произойти в 10—15% аллотрансплантатов, даже в тех случаях, когда первоначальное заболевание представляло собой случайную утрату единственной почки. Патогенез поражения клубочков в этом случае связан с процессом хронического отторжения. В других случаях рецидивирующие поражения клубочков сходны с теми, которые развивались у больного в результате его первоначального заболевания. Примерами таких поражений служат рецидив нефротоксического синдрома с «нулевым» заболеванием в трансплантированных почках у реципиента, у которого первоначальное «нулевое» заболевание развилось в почечную недостаточность с очаговым склерозом; рецидив классической нефропатии IgA в почечных аллотрансплантатах, а также мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, сопровождающийся болезнью отложений иммунных комплексов. Частота рецидивов последнего из этих осложнений достигает 30—40%. Однако в большинстве случаев рецидив первоначальных поражений почек не представляет угрозы для прогноза состояния больного на ближайшее время, и первичный диагноз гломерулонефрита редко рассматривают в качестве противопоказания к проведению трансплантации.
Злокачественные опухоли. Частота развития опухолей у больных, получающих иммуносупрессивную терапию, составляет 5—6% или приблизительно в 100 раз выше, чем в обычной популяции у лиц одинаковых возрастных групп. Распространенными видами злокачественных опухолей являются рак кожи и губ; карцинома шейки матки, а также лимфосаркома, в частности ретикулосаркома центральной нервной системы и пищеварительного тракта.
Другие осложнения. Гиперкальциемия, возникающая после трансплантации, как правило, указывает на отсутствие регресса подвергшихся гиперплазии паращитовидных желез. Асептический некроз головки бедренной кости, вероятно, обусловлен существовавшим ранее гиперпаратиреозом. В результате совершенствования контролирования метаболизма кальция и фосфора во время проведения хронического диализа частота развития осложнений, связанных с функцией паращитовидных желез, резко снизилась.
Как среди находящихся на хроническом диализе больных, так и среди больных с трансплантированной почкой отмечается более высокий показатель летальности от инфаркта миокарда и инсульта, чем в общей популяции, и это особенно справедливо в отношении больных диабетом. Нельзя недооценивать также роль гипертензии и гипертриглицеридемии. Пониженные значения концентрации липопротеина холестерина высокой плотности (ЛВП), отмечаемые у больных, находящихся на диализе, могут сохраняться у них и после трансплантации.
Еще по теме ДИАЛИЗ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ:
- ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
- Хроническая почечная недостаточность
- СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
- ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
- ДИАЛИЗ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧЕК ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
- ГЛОМЕРУЛОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
- СОСУДИСТЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК
- АЛИМЕНТАРНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
- СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
- Ведение пациента
- Общие вопросы лечения ОСН
- Наследственный нефрит
- Хроническая почечная недостаточность (ХПН)
- ТЕРАПИЯ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ