Вирусы и апоптоз

Апоптоз часто требует синтеза новых клеточных генных продуктов. В связи с этим, вирусные белки, которые запрещают выражение генов хозяина, могут ускорять апоптоз в некоторых типах клеток, но задерживать начало апоптоза в других типах клеток, что является критической проблемой для вирусного патогенеза. С тех пор апоптоз, вызванный вирусом, рассматривается как ответ хозяина на инфекцию с целью ограничения вирусной репликации через устранение клеток, инфицированных вирусом. Однако имеется ряд случаев, где ингибирование вирусом экспрессии генов хозяина ведет к индукции апоптоза. К вирусам, индуцирующим апоптоз клетки-хозяина, относятся, например, вирусы гриппа, вирус везикулярного стоматита, ВИЧ.

Индукция апоптоза вирусами гриппа.

Вирусы гриппа явились первым примером вирусов, при инфекции которыми смерть клеток происходит в результате апоптоза, который происходит в результате противовирусного ответа хозяина. Вирус гриппа стимулирует экспрессию мембранного Fas антигена (CD95) и Fas лиганда, относящегося к семейству фактора некроза опухоли. Роль Fas антигена в вирусиндуцированном апоптозе заключается в том, что этот белок, взаимодействуя с Fas-лигандом, запускает каскад апоптотических реакций через активацию проапоптотической протеазы каспаза-8. Белок Fas имеет в своем составе домен смерти, передающий апоптотический сигнал.

Для вирусов гриппа определены два фактора, которые вовлечены в индукцию апоптоза

– вирусная днРНК и вирусная нейраминидаза. Есть веские доказательства того, что индукция Fas-опосредованного апоптоза является частью ответа хозяина на днРНК вируса. Индукция экспрессии Fas антигена вирусом гриппа или его двунитевой репликативной формой РНК происходит, по крайней мере, частично, при участии протеинкиназы R (PKR). В дополнение к ответу хозяина на днРНК, индукция апоптоза в инфицированных вирусом гриппа клетках может вызываться вирусной нейраминидазой. Ингибиторы вирусной нейраминидазы тормозят апоптоз, если добавлены в культуру клеток сразу после трансфекции. Вирусы с высоко активной нейраминидазой стимулируют апоптоз в клетках-хозяевах быстрее чем, вирусы, имеющие менее активную нейраминидазу. Вирусная нейраминидаза участвует в активации растворимого TGF-b путем удаления нейраминовой кислоты. Таким образом, вирусы гриппа используют различные механизмы индукции апоптоза клетки-хозяина. Одни связанны с процессом репликации РНК, другие - с ферментативной активностью гликопротеидов вирусной оболочки (нейраминидаза). Недавние исследования других вирусов показали, что аналогично протекает индукция апоптоза у альфавирусов (вирус Синдбис), у которых способность стимулировать апоптоз связана с двумя факторами – репликацией РНК и активностью гликопротеидов оболочки.

Индукция апоптоза VSV.

Предполагается, что главную роль в индукции апоптоза в клетках, инфицированных VSV, также играет ответ хозяина на днРНК вируса.

Запрещение апоптоза аденовирусами. Взаимодействие аденовирусов с клеткой может проявляться тремя типами инфекции: продуктивной, персистирующей и трансформирующей. Стратегия выживания аденовирусов направлена на подавление апоптоза инфицированной клетки. Установлен целый ряд молекулярных взаимодействий, обеспечивающих вирусу преодоление механизмов клеточной защиты. Продукт ранней транскрипции гена Е1А влияет на уровень транскрипции клеточного фактора р53, который является опухолевым супрессором генов апоптоза. Продукт Е1В является аналогом клеточного протоонкогена Bcl-2 и регулирует клеточное деление. Один из продуктов группы генов Е3 (gp19К), взаимодействует с молекулами гистосовместимости первого класса, чем препятствует их доставке на поверхность клетки. В результате, инфицированная аденовирусом клетка не узнается цитотоксическими В-лимфоцитами. Еще один путь блокирования апоптоза заключается в том, что продукты генов Е3 участвуют в удалении Fas(CD95) молекулы, опосредующей апоптоз, с клеточной поверхности и ее деградации. Аденовирусы также блокируют активность ферментов, участвующих в каталитическом расщеплении клеточных белков, которое происходит при апоптозе.