Нейтропения, сепсис и тромбоцитопения у пациентов, больных раком

[1]. Как часто встречаются нейтропения и сепсис?

Сепсис — наиболее частая причина смерти у людей, больных раком, которая превы­шает все другие причины вместе взятые. Вторичная нейтропения, обусловленная са­мим опухолевым процессом или миелосупрессивным эффектом химиотерапии, от­носится к предрасполагающим факторам возникновения сепсиса у кошек и собак.

2. Расскажите о патогенезе и последствиях нейтропении и сепсиса.

Нейтропения и сепсис могут быть временной проблемой, исчезающей, когда содер­жание лейкоцитов в крови возвращается к нормальной величине, но иногда скоро­течно развиваются вплоть до пирексии и септического шока. Септический шок — это состояние сосудистого коллапса, обусловленного сепсисом и/или токсемией. У лю­дей этот синдром имеет фатальные последствия; смертность достигает 40-90 %. Точ­ных данных относительно смертности домашних животных от септического шока нет, но предполагается, что они близки к таковым у людей. Серьезные системные эффекты септического шока включают сердечно-сосудистые нарушения (вазоконстрикция и последующая полиорганная патология), дисфункция сердца, части-но обусловленная ацидозом; повышение проницаемости сосудов, приводящее к увели­чению вязкости крови и гиповолемии. Кроме того, наблюдаются печеночная недостаточность, вызванная депонированием крови в сосудах внутренних органов и тка­невой гипоксией; острая почечная недостаточность; нейтропения; тромбоцитопения и коагулопатии; тяжелое поражение ЖКТ и многообразные метаболические нару­шения (нарушение высвобождения инсулина, первичная гипергликемия, сменяюща­яся гипогликемией).

3. Какие бактерии чаще всего вызывают развитие сепсиса при нсйтропении?

Как правило, это собственная флора животного. Длительные госпитализации боль­ных раком животных и применение антибиотиков повышают их восприимчивость к антибиотикоустойчивым штаммам микроорганизмов. При онкологических заболеваниях у человека все большую роль начинают играть грибковые инфекции; веро­ятно, в ветеринарной практике эта проблема появится в ближайшем будущем, что потребует внедрения методов диагностики и культивирования грибов.

4. Назовите факторы, которые повышают предрасположенность пациентов, страдающих раком, к возникновению нейтропении и сепсиса.

К факторам, способствующим развитию инфекции у таких пациентов, относятся: гранулоцитопения, нарушение клеточного и гуморального иммунитета, спленэктомия, постоянные венозные катетеры, длительная госпитализация, неврологические нарушения и действие злокачественной опухоли.

5. Каковы самые частые причины гранулоцитопении?

Гранулоцитопения возникает при лейкемии или лимфоме, при нарушении функции костного мозга, а также из-за миелосупрессивного действия химиотерапевтических препаратов. Миелосупрессивные эффекты последних могут быть сильными, средними или слабыми. Время развития надира (самое малое число лейкоцитов после начала хи­миотерапии) неодинаково при приеме различных препаратов. Инфекция, появляюща­яся на начальных стадиях гранулоцитопении, обычно вызвана эндогенными бактерия­ми, резистентность которых к антибиотикам низкая. Значительно повышает риск возникновения инфекции частое взятие крови на анализ у таких пациентов. Воротами инфекции могут быть кожа, ротовая полость, толстая кишка и перианальная область.

Миелосупрессивные эффекты химиотерапевтических препаратов, используемых в ветеринарии

6. Какие специфические бактерии обычно вызывают сепсис у пациентов с раком?

У пациентов с гранулоцитопенией возникает инфицирование грамотрицательными бактериями Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas sp. и Enterobacteriaceae sp. Из грамположительных возбудителей наиболее часто встречаются Staphylococcus epidermatidis и S. aureus. Увеличение преобладания грамположительных инфекций, возможно, обусловлено использованием постоянных катетеров.

7. Назовите распространенные причины и приобретенные состояния, приводя­щие к сепсису у пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями.

Нарушение клеточного иммунитета возникает или как следствие самого опухолево­го процесса, или из-за действия противоопухолевых препаратов и кортикостероидов. Результатом данных нарушений являются различные бактериальные, микобактери­альные, грибковые или вирусные инфекции.

Нарушение гуморального иммунитета сопровождается возникновением сепсиса у людей и животных, страдающих раком.

Спленэктомия нередко становится причиной развития сепсиса у животных, ин­фицированных бактериями с плотной оболочкой (инкапсулированными), к которым отсутствуют антитела. У спленэктомированных собак сокращается продолжитель­ность жизни, поскольку функция иммунной системы нарушена.

Установка постоянных сосудистых катетеров часто повышает вероятность воз­никновения сепсиса. Чем дольше стоит катетер, тем выше шанс инфицирования. Риск развития сепсиса можно уменьшить сменой места постановки катетера (каж­дые 2-3 дня). Особенно важно обращать внимание на соблюдение правил асептики владельцем и лечебным персоналом в отношении пациентов с миелосупрессией.

Другие факторы включают продолжительную госпитализацию, недостаточ­ность питания, неврологические расстройства, контакт с другими животными.

8. По каким признакам можно диагностировать септическое состояние у живот­ного?

Физикальными признаками гипердинамического септического шока являются кир­пично-красный цвет слизистых оболочек, тахикардия и короткое время заполнения капилляров. Вслед за этим возникают расстройства ЖКТ, нарушение сознания и снижение артериального давления. К признакам конечной стадии шока (гиподина­мической) относят: гипотермию, бледность слизистых оболочек, выраженное угнете­ние сознания, кровавый понос симптомы полиорганной дисфункции. При септичес­ком шоке выявляются тромбоцитопения и нейтропения, метаболический ацидоз, гипергликемия на начальных стадиях, после которой во многих случаях развивается гипогликемия. Посев крови, как правило, положительный, но может быть отрица­тельным.

9. Что может быть неожиданным в результатах анализов у пациента с нейтропенией и сепсисом?

Малое количество циркулирующих нейтрофилов приводит к тому, что при анализе мочи не обнаруживается пиурия, а на рентгенограммах органов грудной клетки в легких отсутствуют инфильтраты.

10. Что используется для посевов на культуру у пациентов с нейтропенией и сепсисом?

Практически можно использовать все. Необходимо сделать посев на аэробные и ана­эробные возбудители (2-4 посева). Интервалы между заборами крови строго не оп­ределены, но рекомендуется проводить забор крови (не менее 5 мл) не позднее чем за 20-30 мин до начала антибиотикотерапии. При введенном центральном венозном катетере делается посев с его порта. Если посев выполняется от пациента, получаю­щего антибиотики, то используются среды, содержащие вещества, связывающие антибиотики. Забор проб мочи методом цистоцентеза необходим лишь в том случае, если количество тромбоцитов превышает 60 000/мкл. При наличии признаков дис­функции нервной системы осуществляется посев спинномозговой жидкости. Кроме того, проводят анализ мазков с окраской по Граму, подсчет и дифференцировку кле­ток; определяют содержание глюкозы и белка, в подозрительных случаях — титр криптококкового антигена. У животных с диарей выполняют посев на клостридии, а также выявляют наличие эндотоксина. Если источник инфекции не обнаружен, проводят рентгенографию грудной клетки.

11. Какие исследования могут потребоваться?

Ультразвуковое исследование, особенно эхокардиография, для выявления септичес­кого эндокардита. Инвазивные методы, применяемые для обнаружения специфичес­ких источников инфекции, включают: бронхоскопию при подозрении на болезнь лег­ких, биопсию кожи при наличии глубокой инфекции кожи; в отдельных случаях выполняют биопсию костного мозга, чрескожную биопсию печени, диагностическую лапаротомию. У всех пациентов определяют формулу крови, биохимический профиль и проводят анализ мочи.

12. Каковы общие цели лечения пациентов с нейтропенией и сепсисом?

Лечение направлено на восстановление адекватной тканевой перфузии, нормализа­цию метаболических процессов и ликвидацию системной инфекции.

13. Какие растворы и в каком количестве необходимо вводить для нормализации тканевой перфузии?

В стандартные схемы терапии включены растворы кристаллоидов и антибиотиков. В настоящее время интенсивно разрабатываются методы лечения шока с примене­нием гипертонических растворов, но в большинстве руководств по ветеринарии ре­комендуются кристаллоиды, в частности Рингер-лактат. Животным, находящимся в критическом состоянии, его вводят внутривенно со скоростью 70-90 мл/кг/ч в те­чение 1-го часа, затем 10-12 мл/кг/ч. Скорость инфузии регулируют, ориентируясь на массу тела, частоту сердечных сокращений и дыхания, величину центрального венозного давления, потери жидкости, обусловленные диареей и мочевыделением. Содержащие лактат жидкости могут быть противопоказаны, поскольку при сепсисе у животных развивается гиперлактатемия; особенно чувствительны к повышению концентрации лактата онкологические пациенты с сепсисом. Назначение лактатосодержащих жидкостей может повысить энергетические потребности пациента и значи­тельно ухудшить его состояние. Поэтому рекомендуется вводить 0,9 % раствор хло­ристого натрия или сбалансированные кристаллоидные растворы (нормосол-R). При выявлении гипогликемии у находящегося под постоянным наблюдением пациента добавляют 2,5-5 % раствор глюкозы. Скорость введения перечисленных растворов при кардиоваскулярном шоке должна быть в первый час 70-90 мл/кг/ч и 10 мл/кг/ч в последующем. Пациент, которому проводится инфузионная терапия, должен находиться под строгим контролем во избежание перегрузки жидкостью.

14. Какие типы антибиотиков используют у пациентов с нейтропенией при наличии и отсутствии сепсиса?

Асимптоматичным пациентам, у которых содержание нейтрофилов 1000-1500/мкл, антибиотики назначают профилактически. Рекомендуется триметоприм-сульфаме-токсазол (7,5 мг/кг 2 раза в день, внутрь). При септическом шоке сразу же после взя­тия проб крови на посев начинают внутривенное введение жидкостей и антибиоти­ков. Оценка правильности проведения эмпирической антибиотикотерапии прово­дится после получения результатов посева. При выявлении грамотрицательной флоры рекомендуется назначать два самых эффективных в отношении выделенного микроорганизма антибиотика. Грамположительные инфекции лечат одним подходя­щим антибиотиком. Если подозревается, что источником инфекции является кате­тер, его удаляют и начинают продолжительную антибиотикотерапию. У людей изле­чение наступает в 70-80 % случаев. До выздоровления пациента миелосупрессивные препараты отменяют. Перечень антибиотиков, применяемых для лечения пациентов с сепсисом, включает:

грамотрицательные бактерии: гентамицин (1-3 мг/кг, в/в, 3 раза в день); цефалотин (20-30 мг/кг, в/в, 4 раза в день); цефоксетин (22 мг/кг, в/в, 3 раза в день),

грамположительные бактерии: Na- или К-пенициллин (25 000 ед/кг, в/в, 4 раза в день); цефалотин (20-30 мг/кг, в/в, 4 раза в день); цефоксетин (22 мг/кг, в/в, 3 раза в день), анаэробные бактерии: метранидазол (15 мг/кг, в/в или в/м 3 раза в день); цефоксетин (22 мг/кг, в/в, 3 раза в день).

15. Какие другие методы лечения доступны и могут появиться в ближайшем буду­щем?

Современные методы лечения предусматривают переливание гранулоцитов; правда в контролируемых исследованиях не выявлено значительного положительного эф­фекта. Кроме того, не исключены возникновение посттрансфузионных реакций, ал­лосенсибилизации к специфическим антигенам гранулоцитов, развитие тяжелых ле­гочных осложнений. Есть сведения об ускорении восстановления костного мозга у собак и кошек с нейтропенией, которым вводили собачий рекомбинантный колониестимулирующий фактор роста (rcG-CSF, 5 мкг/кг/сут, п/к) и собачий рекомби­нантный гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (rcGM-CSF, 10 мкг/кг/сут, п/к). Данные гемопоэтические ростовые факторы повы­шают количество клеток и улучшают функциональные свойства лейкоцитов, но пока они не доступны как коммерческие продукты. Имеются в продаже человеческие ре­комбинантные G-CSF и GM-CSF, но при длительном применении у пациента к ним вырабатываются антитела. Наиболее сильно стимулирует (до момента выработки антител) увеличение количества нейтрофилов у кошек и собак человеческий rhG- CSF. В будущем препаратами выбора могут стать антисыворотка к фактору некроза опухоли, антитела к фактору некроза опухоли, интерлейкины и интерфероны, моно­клональные антитела для нейтрализации эндотоксинов.

СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА С ЛИХОРАДКОЙ И НЕЙТРОПЕНИЕЙ____________ ______________

1. Выявить источник инфекции

· Собрать полный анамнез и провести клиническое обследование

· Получить данные полного анализа крови, биохимического профиля и анализа мочи

· Сделать 2-4 посева крови на культуру, цистоцентез на культуру и определить чувствитель­ность, выполнить рентгенографию органов грудной клетки, провести анализ транстрахеаль­ного смыва на культуру и чувствительность к антибиотикам

2. Начать поддерживающую терапию

• Установить постоянный венозный катетер, начать введение растворов. При шоке 70-90 мл/кг в течение 1-го часа, затем 10-12 мл/кг/ч. Скорость введения растворов подбирается индивидуально

• Отменить прием химиотерапевтических препаратов

3. После посева на культуру начать антибиотикотерапию

• Если противопоказаны аминогликозиды (при обезвоживании, заболеваниях почек) — цефокситин (22 мг/кг 3 раза в день)

• Нет противопоказаний к применению аминогликозидов — цефокситин (22 мг/кг 3 раза в день), гентамицин (2-3 мг/кг 3 раза в день, вводить в течение 30 мин). Контролировать проявления нефротоксичности

• Гранулоцит-колониестимулирующий фактор, если имеется в наличии (5 мкг/кг/сут, п/к; человеческий рекомбинантный — не дольше 14 дней)

4. Проверить правильность проводимой эмпирической антибиотикотерапии, основываясь на результатах посевов на культуру и определения чувствительности

• Контролировать лихорадку и количество нейтрофилов; продолжать поддерживающую терапию растворами

5. Выписать животное из клиники при отсутствии лихорадки и содержании нейтрофилов > 1500/мкл

6. Предусмотреть снижение дозировок при следующем курсе химиотерапии (на 25 %)

Из: Ogilvie G. К., Moore A. S. Managing the Veterinary Cancer Patient: A Practice Manual. Veterinary Learning Systems, Trenton, NJ, 1995; с разрешения.

[1]6. Каковы методы профилактики возникновения сепсиса у пациента с нейтропенией?

Развитие сепсиса можно предотвратить, улучшая окружающую пациента обстанов­ку и повышая профессиональную культуру медицинского (ветеринарного) обслужи­вания. Необходимо мыть руки и одевать новые перчатки при осмотре каждого паци­ента, что снижает вероятность передачи возбудителей от животного к животному и через врача. Источниками инфекции могут быть пища: предметы пользования, ин­струменты и медицинское оборудование (ректальные термометры). Иногда реко­мендуется проводить профилактическую антибиотикотерапию; но она может приве­сти к формированию антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, особенно в учреждениях, где данные антибиотики широко используются. У людей чаще при­меняют неабсорбирующиеся антибиотики, хинолоны, триметоприм-сульфаметоксазол и препараты против грибков, вирусов и паразитев.

17. Назовите самые распространенные причины тромбоцитопении.

Уменьшение количества тромбоцитов происходит главным образом из-за цитоток­сических эффектов химиотерапевтических препаратов, опухолевой инфильтрации костного мозга или коагулопатии потребления. Если противоопухолевый препарат вызывает угнетение костного мозга, приводящее к цитопении, то тромбоцитопения возникает через несколько дней после появления нейтропении, но раньше, чем нач­нет снижаться содержание эритроцитов.

18. Какие факторы предрасполагают к развитию тромбоцитопении?

Лечение пациента, страдающего раковым заболеванием, миелосупрессивными хи­миотерапевтическими агентами. Винкристин, блеомицин и преднизолон, в отличие от доксорубицина, не вызывают тяжелой тромбоцитопении. Уменьшает содержание тромбоцитов циклофосфамид. Более чувствительны к тромбоцитопеническим эф­фектам лекарственных препаратов животные с метастазами в костный мозг, а также имеющие сопутствующие заболевания (эрлихиоз, токсические проявления терапии эстрогенами, гормонпродуцирующие опухоли яичка). Некоторые опухоли (гемангиосаркома, карцинома щитовидной железы) сопровождаются коагулопатиями, при которых наблюдается повышенное потребление тромбоцитов. Нельзя не учитывать и такие состояния, как гиперспленизм и хроническое кровотечение, при которых уменьшается количество тромбоцитов.

19. Как диагностируют тромбоцитопению?

Клинические симптомы не ограничиваются геморрагическим диатезом, меленой и слабостью. Потеря крови может происходить в любой орган, и проявления сильно варьируются. При быстром снижении числа тромбоцитов клинические признаки возникают острее, чем при медленном развитии тромбоцитопении. Диагноз подтвер­ждается подсчетом числа тромбоцитов и данными исследования аспирата или био­псии костного мозга. Исследование костного мозга обязательно, поскольку позволяет выявить причину данного состояния. Необходимо определить активированное час­тичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибрина, чтобы выяснить, не обусловлена ли тромбоцитопения коагулопатией, в частности диссеминирован­ной коагулопатией.

20. Как лечить пациентов с тромбоцитопенией?

Клинические признаки могут появиться, когда на фоне явной или угрожающей тромбоцитопении принимаются лекарства, нарушающие функцию тромбоцитов. Поэтому надо отменить аспирин и подобные по действию лекарства. Животное пред­почтительнее содержать в условиях полного покоя, что иногда требует назначения транквилизаторов. В условиях клиники возможно проведение трансфузии тромбоцитарной массы, особенно если кровотечение не удается остановить. Количество вводимых донорских тромбоцитов определяется из расчета 3 ЕД/м2 площади по­верхности тела или 0,1 ЕД/кг. Рекомендуется с каждой единицей тромбоцитов вво­дить 30-60 мл плазмы. При остром неостанавливающемся кровотечении вводят в/в или внутрь эпсилон-аминокапроновую кислоту (250 мг/м2 4 раза в день). Для выхо­да незрелых тромбоцитов из мегакариоцитов в ряде случаев применяют в/в винкристин (0,5 мг/м2); количество тромбоцитов возрастает примерно на 4-е сутки.