Сведения об антибактериальных средствах

Один из простых принципов при назначении антибактериальных препаратов — ограничение их числа. В табл. 47-1 приведен ряд возбудителей инфекционных заболеваний и действующие на них антибиотики и сульфаниламиды, а также даны основные антибактериальные средства, применяемые у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии.

Названные препараты действуют на основные возбудители инфекций, которые главным образом встречаются у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии. Каждое антибактериальное средство будет рассмотрено ниже. Следует помнить, что антибактериальные препараты используют в отделениях интенсивной терапии так же широко, как и другие классы лекарственных средств, применяемые при лечении неотложных состояний.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

СПЕКТР АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Данные антибиотики активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, энтерококков и метициллинрезистентных штаммов стафилококков. Они являются препаратами выбора при тяжёлых инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, в частности Pseudomonas aeruginosa. Однако вряд ли они предпочтительнее других, менее токсичных препаратов, например, при лечении больных, не имеющих нейтропении. Более того, у пациентов с нейтропенией менее токсичные антибиотики столь же эффективны, как и аминогликозиды. Вместе с тем летальность при септицемии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами у больных с нейтропенией, так высока, что врачи не решаются отменять препараты группы аминокликозидов, которые традиционно считаются наиболее эффективными при таких тяжёлых инфекциях.

Таблица 47-1

Выбор антибактериальных средств

* Первое поколение цефалоспоринов не используют тогда, когда в анамнезе имеется выраженная аллергическая реакция на пенициллины.

ДОЗЫ

Дозы для взрослых даны в табл. 47-2 в расчёте на идеальную массу тела, за исключением случаев ожирения. У тучных больных рекомендуемую массу тела подсчитывают как идеальную массу тела, сложенную с половиной разницы между идеальной и реальной массой тела пациента. Поскольку содержание препаратов в сыворотке крови конкретных больных может значительно варьировать, то следует в обязательном порядке определять концентрацию антибиотиков в крови.

Аминогликозиды выводятся в основном почками, поэтому при нарушении функции последних дозы антибиотиков необходимо подбирать индивидуально. Существуют два способа подбора доз. Определение интервала между введениями: [Содержание креатинина в сыворотке крови (мг/100 мл) х 8 = интервал (ч)]. Определение дозы: [Доза (мг) = масса тела (кг) х стандартная доза (мг)/содержание креатинина в сыворотке крови (мг%)].

Первый метод носит название “правило восьмёрок” и представляет традиционный способ подбора дозы. Однако при нём концентрация лекарственных средств в крови остаётся ниже терапевтической дольше, чем при втором методе подбора дозы. Клиническое значение данной особенности неясно: нет никаких доказательств того, что один метод эффективнее другого.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Аминогликозиды могут вызывать разнообразные выраженные побочные токсические эффекты. В наибольшей степени поражаются почечные канальцы и VIII пара черепных нервов. Нефротоксичность и ототоксичность — основные недостатки всех ами-нокликозидов, вызывающие наибольшие опасения.

Таблица 47-2

Рекомендованные дозы аминогликозидов

* Вводят дробными дозами каждые 8 ч.

** Концентрация препарата в сыворотке: минимальная — предшествующая внутривенной инфузии (сразу перед началом), максимальная — через 30 мин после инфузии.

*** В расчёте на идеальную массу тела, за исключением случаев ожирения.

Подсчитано, что каждый четвертый курс терапии аминогликозидами осложняется острой почечной недостаточностью. Последнее утверждение может ввести в заблуждение, поскольку сам по себе сепсис может вызвать почечную недостаточность. Следовательно, в ряде случаев ухудшения почечной функции при лечении аминогликозидами могут быть повинны не только лекарственные средства. Признаки почечной недостаточности перечислены в табл. 47-3.

Не существует убедительных доказательств того, что один антибиотик более нефроток-сичен, чем другой. Потенциальный токсический эффект, по-видимому, связан со временем сохранения концентрации препарата в сыворотке крови на определённом уровне, например выше 2 мкг/мл для гентамицина и 10 мкг/мл для амикацина.

Повышение содержания креатинина в сыворотке крови, прежде чем оно будет замечено, займёт от 5 до 7 дней. Однако это может произойти быстрее при высокой концентрации билирубина в крови, особенно при гипербилирубинемии, вызванной механической желтухой. Токсическое влияние аминогликозидов на почки также усиливается при гиповолемиии на фоне действия диуретиков. Острая почечная недостаточность обычно не носит олигурического характера и со временем разрешается, иногда в течение нескольких месяцев.

Существует несколько ранних признаков токсического влияния на почки, появляющихся раньше повышения уровня креатинина в сыворотке крови, которые перечислены в табл. 47-3. К сожалению, они превалируют у всех больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, т.е. польза данных признаков ограничена вследствие недостаточной специфичности.

Ототоксическое (вестибулярное и кохлеарное) действие аминогликозидов зависит от дозы, проявляется нарушениями равновесия и слуха, а иногда и необратимой глухотой.

Поражения слуха, вызванные аминогликозидами, не касаются частот разговорной речи, и их трудно выявить без детального аудиометрического исследования.

Для предупреждения нарушений слуха лучше всего руководствоваться определением концентрации препарата в сыворотке крови, хотя корреляция между ними может значительно варьировать. Ототоксичность аминогликозидов способен усиливать фуросемид.

Таблица 47-3

Токсичность аминогликозидов

ОЦЕНКА

Аминогликозиды расценивают как препараты опасные и дорогостоящие (добавочная стоимость связана с мониторингом содержания антибиотика в крови и лечением почечной недостаточности). Их следует резервировать для тех ситуаций, когда имеются тяжелые инфекции, вызванные, в частности, синегнойной палочкой, или для больных с нейтропенией. Производители лекарственных средств обнаружили, что аминогликозиды применимы лишь в некоторых случаях, поэтому все попытки создания новых препаратов данной группы были прекращены.

Если считают, что терапия аминогликозидами необходима, то важно поддерживать нормальный внутрисосудистый объем жидкости и ограничивать применение диуретиков, особенно фуросемида, а также других лекарственных средств, имеющих заметную токсичность.

АМФОТЕРИЦИН В

Данный противомикозный полиеновый антибиотик используют для лечения тяжелых грибковых инфекций, как предполагаемых, так и установленных. В настоящее время это наилучшее из доступных лекарственных средств для лечения микотических инфекций. Однако, несмотря на применение амфотерицина В, летальность при этих заболеваниях высока.

ДОЗЫ

Рекомендованные дозы и схемы лечения амфотерицином В даны в табл. 47-4. Лечение обычно начинают с пробной дозы 1 мг (для определения индивидуальной переносимости), которую вводят в вену капельно в течение 30 мин, поскольку инфузия антибиотика сопряжена с лихорадкой и раздражением сосудов (см. следующий раздел). Препарат назначают один раз в день. У больных с нормальной функцией почек обычно безопасна инфузия, длящаяся 1 ч. В других случаях амфотерицин В инфузируют в течение 4-6 ч. При инфекциях, угрожающих жизни, конечной суточной дозы достигают за 3 дня, тогда как при менее тяжелых инфекциях на это может уйти почти неделя. Окончательную суточную дозу подбирают в зависимости от тяжести болезни.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Токсичность данного лекарственного средства достаточно велика для того, чтобы ограничить его использование в эмпирическом режиме. Наибольшее токсическое действие амфотерицин В оказывает на почки.

Кроме того, уже во время внутривенной инфузии антибиотика зачастую возникают такие побочные эффекты, как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея, головная боль, местные флебиты и др. Лихорадка встречается постоянно, а температура может повышаться до 40⁰ С и выше. Как указано в табл. 47-4, при инфузии амфотерицина В добавочно вводят гидрокортизон (25 мг) и гепарин (5-50 мг) для снижения выраженности лихорадки и риска развития флебита в месте инъекции соответственно. Первый из препаратов оказался эффективным, а второй — нет. Никакое лекарственное средство не оказалось способным купировать рвоту, возникающую у 20% больных.

Таблица 47-4

Рекомендации по лечению амфотерицином В

* Пробная доза — добавляют 1 мг препарата к 20 мл 5% раствора глюкозы и вводят в вену капельно в течение 30 мин.

Вышеперечисленные побочные эффекты обычно проходят в течение 4 ч после прекращения инфузии препарата. Дробное введение антибиотика не всегда снижает выраженность указанных отрицательных реакции.

Нефротоксическое действие амфотерицина В наблюдается практически у каждого больного с гиповолемией. Обычная область поражения почек — дистальные канальцы: возникает почечный канальцевый ацидоз с избыточными потерями магния и калия с мочой, которые могут привести к гипомагниемии и гипокалиемии.

АЗТРЕОНАМ

СПЕКТР АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Азтреонам — наиболее изученный препарат группы монобактамов, которые исключительно устойчивы к действию бета-лактамаз, продуцируемых рядом микроорганизмов. Данное лекарственное средство активно в отношении грамотрицательных аэробных бактерий (оказывает на них бактерицидное действие), в том числе Pseudomonas aeruginosa. Спектр антимикробного действия азтреонама подобен таковому аминогликозидов. Азтреонам столь же эффективен, как и аминокликозиды, в лечении тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.

Дозы

Обычная доза азтреонама для взрослого 1-2 г внутривенно каждые 6 или 8 ч. При почечной недостаточности дозировку изменяют: начальная доза составляет от 1 до 2 г, а последующие, равные половине первоначальной, вводят каждые 6-8 ч.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

В настоящее время сообщают о низкой токсичности препарата. При применении наблюдаются диспепсические явления, кожные высыпания и др. Иногда возникает интерстициальный нефрит, но его частота невелика.

ОЦЕНКА

Азтреонам может стать альтернативой аминогликозидам, особенно у больных с почечной недостаточностью. Мы используем его в отделении интенсивной терапии при любом возможном случае для замены аминогликозидов и не наблюдаем возникновения выраженных побочных эффектов. Азтреонам предназначен для лечения тяжёлых внутрибольничных инфекций.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Фактически существует уже целая армия цефалоспоринов. Их условно делят на 1-4 поколения в зависимости от времени создания препаратов. В связи с тем, что по спектру действия антибиотики частично перекрывают друг друга, в данной главе будут рассмотрены лишь отдельные представители каждого поколения, которые приведены в табл. 47-5.

Таблица 47-5

Цефалоспорины

*Препарат в последнее время рассматривают в качестве представителя 4-го поколения цефалоспоринов или относят к цефалоспориновым антибиотикам. — Прим. ред.

Цефалоспорины 1-го поколения используют в первую очередь при внебольничных стафилококковых и стрептококковых инфекциях. Они неэффективны против метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidennidis, а также пневмококков, продуцирующих пенициллиназу.

Благодаря устойчивости к бета-лактамазам препараты 2-го поколения имеют более широкий спектр действия, в частности они активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий. Цефамандол действует на Haemophilus influenzae, а цефокситин эффективен при смешанных аэробно-анаэробных инфекциях легких и органов брюшной полости.

Цефалоспорины 3-го поколения наиболее эффективно действуют на грамотрицательные микроорганизмы, обитающие в кишечнике, но они утратили часть своей активности в отношении грамположительных кокков. Эти препараты также проникают через гематоэнцефалический барьер в большей степени, чем их предшественники, следовательно, они могут создавать в мозгу высокие концентрации, что очень важно при нейроинфекциях. Цефтазидим эффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, поэтому он может заменять аминогликозиды при тяжелых внутрибольничных инфекциях, вызванных, в частности, синегнойной палочкой.

Цефалоспорины 4-го поколения (цефпиром, цефепим и др.) подобно препаратам 2-го и 3-го поколений устойчивы к плазмидным бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, но в отличие от них устойчивы к воздействию хромосомных бета-лактамаз; проявляют высокую активность в отношении практически всех анаэробных бактерий, а также бактероидов. Цефпиром эффективен при инфекциях, вызванных грамотрицательными и грамположительными аэробными и анаэробными микроорганизмами.

ДОЗЫ

Обычная доза цефалоспоринов для взрослых 1 -2 г внутривенно каждые 4-6 ч. Цефтриаксон — препарат длительного действия. Во многих случаях его можно назначать один раз в день. При менингитах или инфекциях у больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, его вводят каждые 12 ч. При почечной недостаточности дозы большинства цефалоспоринов уменьшают до 25 или 50% обычной.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

По сравнению с другими антибиотиками Цефалоспорины редко дают побочные эффекты. Из них относительно часто отмечаются аллергические реакции, подобные развивающимся при лечении препаратами группы пенициллинов. Вопрос о перекрестной аллергической реакции между пенициллинами и цефалоспоринами не имеет особого значения, если в анамнезе нет анафилаксии на первые. Однако большое число доступных антибактериальных препаратов позволяет легко найти удовлетворительную замену цефалоспоринам у больных с аллергией на пенициллины, поэтому не следует применять цефалоспорины в таких случаях.

У многих больных, леченных цефалоспоринами, возникает положительный ответ в прямом тесте Кумбса, но гемолиз бывает редко. Прочие токсические эффекты зависят от конкретных препаратов и не будут здесь рассмотрены (см. работу, содержащую обширные сведения о доступных цефалоспоринах).

ОЦЕНКА

Цефтазидим — очень ценен при тяжёлых инфекциях, вызванных псевдомонадами. Он оказался эффективен при монотерапии у больных с нейтропенией и сепсисом, вызванным грамотрицательной микрофлорой. Хотя и существуют важные ограничения, тем не менее, антибиотик применяют при псевдомонадных инфекциях у больных с иммунодефицитом. Большие надежды возлагают на цефепим, который высокоэффективен в отношении грамположительных кокков у больных с лихорадкой.

КЛИНДАМИЦИН

СПЕКТР АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Клиндамицин (группа линкомицина) в основном используется при анаэробных инфекциях, в частности вызванных Bacteriodes fragilis, составляющих большую часть анаэробных микроорганизмов, обитающих в кишечнике. Клиндамицин также активен в отношении аэробных грамположительных кокков, в том числе Staphylococcus aureus, но его редко используют при инфекциях, вызванных данными микробами. Область наибольшего применения клиндамицина — анаэробные инфекции лёгких. Его также используют в качестве компонента комплексного лекарственного эмпирического лечения предполагаемого сепсиса кишечного происхождения.

ДОЗЫ

Обычная доза клиндамицина для взрослого составляет 30-40 мг/кг в сутки (его назначают через каждые 6 ч). При сопутствующей почечной и печеночной недостаточности дозу рекомендуют подбирать индивидуально.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

В 70-х годах клиндамицин попал в заголовки статей, поскольку было выявлено, что он вызывает псевдомембранозный энтероколит, обусловленный оппортунистической инфекцией кишечника (в частности, клостридиями, продуцирующими эндотоксин). Однако данное осложнение связано с применением различных антибиотиков, а не только клиндамицина (см. главу 6). Сообщают, что до 20% больных, получающих клиндамицин, страдают от диареи, возникающей равно как при парентеральном, так и при пероральном его введении. Понос прекращается с отменой препарата. Продолжение введения клиндамицина после возникновения диареи опасно, поскольку может привести к колиту, угрожающему жизни больного.

ОЦЕНКА

Препарат высокоэффективен в отношении анаэробных микроорганизмов, но он имеет ограниченный спектр действия. За исключением одного сообщения, нет данных о его явном преимуществе (в сравнении с пенициллинами) при анаэробных инфекциях лёгких. При абдоминальном сепсисе его можно заменить имипенемом, имеющим существенно более широкий спектр действия.

ИМИПЕНЕМ

СПЕКТР АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

“Идеальный” антибиотик должен быть эффективным в отношении всех основных возбудителей инфекций, оказывать бактерицидное действие и обладать минимальной токсичностью. Имипенем приближается к такому “идеалу” больше, чем любое другое антибактериальное средство, существующее в настоящее время. Спектр его действия проще запомнить, отметив патогенные микроорганизмы, нечувствительные к нему, как показано в табл. 47-6. Из грамположительных кокков он неактивен только в отношении метициллинрезистентных стафилококков или некоторых штаммов коагулазонегативных стафилококков. Он не оказывает бактерицидного действия на энтерококки, хотя значимость данного обстоятельства неясна. Он настолько же эффективен в отношении анаэробов, насколько любой другой антибиотик, доступный сегодня. Имипенем также действует на семейство грамотрицательных кишечных микроорганизмов, за исключением редких штаммов псевдомонад. За время применения имипенема к нему появилась некоторая устойчивость у Pseudomonas aeruginosa, поэтому сейчас при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, монотерапию имипенемом проводить не рекомендуется. Особенностью имипенема является постантибактериальный эффект, который препятствует восстановлению роста бактерий после снижения уровня антибиотика ниже минимальной ингибирующей концентрации в интервале между его введением.

ДОЗЫ

Доступные коммерческие препараты содержат имипенем и ингибитор дегидропептидаз циластатин (тиенам, примаксин) в соотношении 1:1. Циластатин добавляют с целью угнетения разрушения имипенема в почках (дипептидазами проксимальных почечных канальцев) и для продления его действия. Обычная доза антибиотика для взрослого 500 мг внутривенно через каждые 6 ч. Доза, эффективная в отношении псевдомонад, 1 г внутривенно через 6 ч. Препарат внутрь не назначают, так как он из желудочно-кишечного тракта не всасывается. При почечной недостаточности дозу имипенема уменьшают на 50%, а интервал между введениями увеличивают до 12 ч.

ПОБОЧНОЕ ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, разнообразные аллергические реакции и др. Генерализованные судорожные припадки возникают у 1 % больных, предрасположенных к судорогам.

ОЦЕНКА

По многим свойствам близок к “препарату мечты”. Может использоваться при тяжёлых инфекциях, в том числе при абдоминальном сепсисе, уросепсисе, госпитальной пневмонии, инфекциях безуспешно леченных другими антибиотиками, смешанных инфекциях и др. Неэффективен при инфекциях, вызванных коагулазонегативными и метициллинрезистентны-ми штаммами стафилококков.

Таблица 47-6 Аэробные микроорганизмы, на которые не действует имипенем

ТРИМЕТОПРИМ-СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ

СПЕКТР АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Данный комбинированный препарат (котримоксазол, бактрин, бисептол и др.) обладает высокой антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, оказывая на них бактерицидное действие, но в отделениях интенсивной терапии его принципиально используют для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, у больных СПИДом и у пациентов с другими иммунодефицитами. В настоящее время его рассматривают как препарат выбора для лечения пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом.

ДОЗЫ

Препарат для внутривенного введения содержит 16 мг триметоприма (Т) и 80 мг сульфа-метоксазола (С) в 1 мл. Рекомендованная суточная доза триметоприма при пневмоцистной пневмонии, равная 20 мг/кг, должна быть введена через каждые 6 ч 4 равными частями. При определении концентрации Т-С в сыворотке крови пробы следует забирать через 90 мин после введения препарата. Мониторинг уровня Т-С в крови используют при почечной недостаточности и для подбора высоких доз у тех больных, у которых не наблюдался благоприятный терапевтический эффект при введении препарата в рекомендованных дозах.

ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Выраженные побочные эффекты Т-С у больных, не страдающих СПИДом, редки, но при СПИДе они возникают более чем у 50% пациентов, причем причина этого неизвестна. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты приведены в табл. 47-7. Большинство из них возникает на 2-й неделе лечения. Повышение уровня креатинина в крови расценивают как серьёзную реакцию, но это может быть связано не с расстройством клубочковой фильтрации, а с нарушением секреции креатинина почечными канальцами.

Приблизительно у половины больных с неблагоприятными явлениями приходится отменять препарат в связи с их выраженностью. К сожалению, пентамидин — альтернативное лекарственное средство, применяемое для лечения пневмоцистной пневмонии, весьма токсично.

Таблица 47-7

Побочные эффекты триметоприм сульфаметоксазола у больных СПИДом