Нервно-мышечные парализующие средства (миорелаксанты)

Механизм действия

В норме электрические импульсы достигают нервно-мышечного соединения, вызы­вая с помощью кальциевого медиатора выход ацетилхолина в синаптическую щель. Аце­тил холин, связанный с рецепторами мышц, вызывает натрий-калиевый поток (деполяри­зацию).

Деполяризующие нервно-мышечные блокаторы стереохимически напоминают аце­тилхолин и имитируют его действие в нервно-мышечном синапсе, приводящее к Na+—К+- движению через мышцу. Деполяризирующие миорелаксанты не метаболизируются в нервно-мышечном соединении холинэстеразой, поэтому постоянная деполяризация на­блюдается до того, как препарат распространяется вне синаптической щели, где он метаболизируется плазмой или псевдохолинэстеразой. Недеполяризирующие блокаторы дей­ствуют пассивно, занимая связывающие ацетилхолин участки или натрий-калиевые ион­ные каналы и тем самым блокируя деполяризующее действие ацетилхолина.

Показания

Применение парализующих средств в отделениях интенсивной терапии вызывает разночтения. Многие клиницисты утверждают, что в них нет никакой необходимости, ес­ли больной находится под действием соответствующего седативного препарата. Хотя па­рализующие средства редко нужны, когда используется адекватный седативный эффект, миорелаксация у отдельных больных по специальным показаниям может оказаться целесообразной. За исключением абсо­лютной необходимости сохранить жизнь, миорелаксации при сохраненном сознании ни­когда не служит приемлемой альтернативой седации. Опыт применения этих несомненно, опасных средств должен приобретаться персоналом в процессе тщательно контролируе­мой практики; одной теоретической подготовки недостаточно.

Общепринятые показания к применению миорелаксантов приведены в табл. 17.3. Возможно, наиболее частое из них — облегчение эндотрахеальной интубации, но при этом требуется чрезвычайная осторожность. Например, миорелаксация у страдающих па­тологическим ожирением пациентов или у больных со спинальной нестабильностью мо­жет спровоцировать полную непроходимость верхних дыхательных путей. Поэтому при использовании парализующих средств всегда следует предусмотреть условия для восста­новления проходимости дыхательных путей хирургическим путем.

При заболеваниях, во время которых мышечная контрактура сама по себе вредна (на­пример, столбняк и гемодинамическая неустойчивость, возникшая из-за трудно прекра­щаемых судорог), применяют нервно-мышечную блокаду.

ТАБЛИЦА 17.3

ВОЗМОЖНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К МИОРЕЛАКСАЦИИ

Эндотрахеальная интубация

Релаксация мышц во время операции

Облегчение искусственной вентиляции легких

Снижение потребления кислорода

Предотвращение повреждений (например, электрошоковая терапия)

Прекращение столбнячной и судорожной активности

Важно помнить, «то хотя паралитические средства прекращают судорожные мышеч­ные сокращения, они совсем не останавливают хаотическую мозговую электрическую ак­тивность и не защищают мозг. Поскольку эти средства затрудняют клиническую оценку приступа, нужно обеспечить непрерывный контроль ЭЭГ при их применении у пациентов, подверженных припадкам.

Высокие уровни положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) и режимы венти­ляции с длительной фазой вдоха (например, с увеличенным отношением 1:Е или вентиля­ция сбросом давления в дыхательных путях) иногда вызывают активное противодействие пациентов. Практика "допустимой гиперкапнии" также возбуждает самостоятельное ды­хание. В этих условиях обычно достаточно одного седативного эффекта, чтобы обеспе­чить комфорт, вспомогательную вентиляцию и снизить максимальное давление в дыхательных путях.

Предосторожности

Нервно-мышечная блокада создает опасностей, наиболее серьезным из которых яв­ляется потенциальная опасность парализации пациентов с неадекватным седативным эффектом. Его недостаточность трудно распознать, и физиологически она проявляет­ся в гипертонии, тахикардии, потоотделении и слезотечении. Пациенты в состоянии миорелаксации беспомощны: нераспознанная экстубация, неисправность респиратора или отсоединение артериального катетера могут иметь фатальный исход. Парализация также предрасполагает к развитию у пациентов пролежней, синдромов прижатия нервов, эрозии роговицы, тромбозов глубоких вен и атрофии мышц. Делая невозможным обще­ние с пациентом и скрывая клинические признаки (например, напряжение мышцибрюшной стенки, озноб), миорелаксация затрудняет диагностику сопутствующих со­стояний (например, перитонита, ишемии миокарда, гипогликемии, судорожных присту­пов и инсульта). По существу все данные о миорелаксантах получены на основании их кратковременного применения в операционной. Таким образом, их действие, взаимодей­ствия и побочные эффекты длительного применения у пациентов в критическом состоя­нии неизвестны. Прошло, например, немало времени, прежде чем появились сообщения о длительной мышечной слабости после применения нервно-мышечных блокаторов, произ­водных от кортикостероидов.

При непрерывном продолжительном применении любого миорелаксанта может раз­виться глубокая и длительная мышечная слабость. Однако особое беспокойство должно вызывать совместное применение больших доз кортикостероидов и не-деполяризующих нервно-мышечных блокаторов. Сообщалось о многочисленных случаях миопатии или нейромиопатии, часто связанной со значительным повышением креатинфосфокиназы, у пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНТЕНСИВНОСТЬ НЕРВНО-МЫШЕЧНОЙ БЛОКАДЫ

Факторы, потенцирующие блокаду

Респираторный ацидоз

Метаболический ацидоз

Гипонатриемия

Гипокальциемия

Гипермагниемия

Гипотермия

Нервно-мышечные заболевания: миастения

синдром Гийена—Барре

Лекарственные средства:

β-блокаторы

блокаторы кальциевых каналов

циклоспорин

аминогликозиды

тетрациклин

клиндамицин

прокаинамид

хинидин

Факторы, препятствующие блокаде

Отечные состояния

Длительное использование миорелаксантов

Ожоги

Лекарственные средства:

метилксантины

фенитоин

литий

кортикостероиды

карбамазепин

Развитию этого синдрома способствуют такие факторы риска, как особенности дан­ного миорелаксанта, общая парализующая доза, длительность терапии, наличие почечной недостаточности, количество и длительность применения кортикостероидов.

На потенциал и длительность эффекта миорелаксанта воздействуют продолжитель­ность его предшествующего применения, наличие сопутствующей медикаментозной те­рапии и состояние пациента. Ожоги и использование метилксантинов, фенитоина, лития, кортикостероидов и карбазепина — все это снижает эффективность парализации или дей­ствует как ее антагонист (табл. 17.4). Отечность вызывает более сложные проблемы: уве­личивая объем распределения, отек затрудняет появление начальной парализации, однако большой резервуар лекарственных средств, которые аккумулируются в отечной жидкости, может задержать восстановление. g0 время длительного применения часто выявляется тахифилаксия.

Нервно-мышечную блокаду потенцируют респираторный ацидоз, метаболический алкалоз, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипермагниемия и гипотермия. Больные с "деиннервационной гиперчувствительностью", вызванной такими заболева­ниями, как острая миастения и синдром Г ийена—Барре, особенно чувствительны к депо­ляризующим миорелаксантам. Блокаторы кальциевых каналов и Р-блокаторы, циклоспо­рин, аминогликозиды, тетрациклин, клиндамицин, а также антиаритмические средства прокаинамид и хинидин тоже потенцируют нервно-мышечную блокаду.

Классификация миорелаксантов

Деполяризующие нервно-мышечные блокаторы

Сукцинилхолин является средством выбора при интубации трахеи, поскольку обла­дает очень быстрым началом действия (несколько секунд) и коротким действием (менее 10 мин). Поскольку он быстро разлагается холинэстеразой плазмы, большая часть введен­ной дозы никогда не достигает нервно-мышечного синапса (см. также главу 6 "Интубация дыхательных путей"). Сукцинилхолин вызывает мелкие подергивания (деполяризацию) скелетных мыши, но не воздействует на гладкие мышцы. Несмотря на свое короткое дей­ствие, применение сукцинилхолина не обходится без побочных эффектов. У большинства взрослых пациентов проявляется симпатомиметическая реакция, может развиться ги­потония, если этот препарат комбинируется с барбитуратами. Сукцинилхолин не подхо­дит для повторного или постоянного введения, так как в этих случаях он раздражает вагус и вызывает брадикардию. Если требуется несколько доз препарата, перед повторным вве­дением следует ввести атропин.

Деполяризация вызывает мышечное сокращение и, следовательно, выделение из мышц калия. Обычно содержание калия в плазме растет на 0,5—1 мэкв/л, но у больных с перитонитом, ожогами, множественной травмой или острым некрозом скелетных мышц гиперкалиемия может быть более значительной. Пациенты с увеличенным количеством ацетилхолиновых рецепторов из-за деиннервационной гиперчувствительности при нерв­но-мышечном заболевании особенно склонны к гиперкалиемии. Рвота, вызванная сокра­щением брюшных мышц и постпаралитическими мышечными болями, обычно является следствием применения сукцинилхолина и может быть ослаблена премедикацией субпарализующими дозами (10—15 % от обычной дозировки) недеполяризующего миорелаксанта. Сукцинилхолин увеличивает внутриглазное давление, и его следует избегать вво­дить пациентам с глаукомой или с повреждениями глаз.

Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы

Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы предотвращают воздействие аце­тилхолина на его рецепторы.

Панкуроний — наименее дорогостоящее и наиболее длительно действующее неде­поляризующее средство. Он почти идеален для применения в отделении интенсивной те­рапии, поскольку, как и тубокурарин, доксакуриум, метокурин и пипекуроний, он выво­дится почками. Панкуроний также подвергается существенному (около 20 %) метаболиз­му в печени с образованием активных метаболитов, что затрудняет его применение в слу­чае печеночной недостаточности. Препарат имеет свойство умеренно выделять гистамин и небольшое ваголитическое действие, которое может обусловить тахикардию и гипо­тонию. Векуроний применяется широко благодаря средней длительности своего действия и выраженному влиянию на сердечно-сосудистую систему. Поскольку он удаляется большей частью (примерно 80 %) с помощью печени и выводится с желчью, пациентам с заболеваниями печени препарат не подходит. Хотя векуроний непосредственно поч­ками не выводится, этим путем удаляются два его активных метаболита. Следовательно, не должны удивлять сообщения о продолжительной мышечной релаксации после применения векурония у пациентов с почечной недостаточностью. Миорелаксация с применением данного препарата обходится дороже, чем при использовании панкурония, но дешевле, чем с атракуриумом.

Атракуриум, цисатракуриум и мивакуриум теоретически предпочтительны для больных с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку эти средства интен­сивно разлагаются плазмой. Мивакуриум разрушается псевдохолинэстеразой, в то время как атракуриум подвергается разложению эстеразой и спонтанному распаду при физиоло­гических значениях рН и температуры, что получило название "распад Гоффмана". Из-за этого на атракуриум, вероятно, меньше влияет наличие почечной недостаточности. В ре­зультате метаболизма атракуриума образуется лауданозин, выводимый почками третич­ный амин, который может провоцировать судорожные/ приступы. Его клиническое значе­ние не выяснено. Разложение атракуриума задерживается гипотермией и ацидозом, но в отличие от большинства других нервно-мышечных блокаторов на завершение его дейст­вия возраст не влияет.

Общие рекомендации

Интубация

Быстрое начало и короткая продолжительность действия делают сукцинилхолин средством выбора для большинства интубаций в отделении интенсивной терапии, если нервно-мышечные заболевания или электролитные нарушения не вынуждают врачей применять другой препарат. Недеполяризующие свойства мивакуриума, краткосрочное действие и плазменный метаболизм позволяют использовать этот препарат в качестве аль­тернативы при противопоказаниях к применению сукцинилхолина.

Можно использовать и длительно действующие недеполяризующие миорелаксанты. Начало релаксации ускоряется введением больших или допарализующих "первичных доз" I несколько минут перед парализующей дозой. Для интубации с быстрой последователь­ностью применяют векуроний и мивакуриум, которые обладают первичным действием средней продолжительности, и даже большие их дозы имеют минимальные побочные эф­фекты. Хотя для интубации применяют атракуриум и векуроний, продолжительность их действия может создавать проблемы, если возникают трудности при введении эндотрахе­альной трубки.

Длительная миорелаксация

у больных с достаточными гемодинамическими резервами и близкими к нормальным функциями печени и почек миорелаксация более чем на 1 ч может быть выполнена безо­пасно и наиболее экономно с применением панкурония. Пациенты с выраженными изме­нениями гемодинамики менее подвержены неблагоприятному влиянию релаксации на сердечно-сосудистую систему, если релаксация обеспечивалась атракуриумом или векуронием. Печеночная недостаточность должна быть дополнительным соображением в пользу атракуриума, а почечная недостаточность — в пользу векурония. Доксакуриум, пипекуроний и векуроний не обладают никакими существенными преимуществами перед панкуронием в отношении стоимости, продолжительности действия, побочных эф­фектов или характера выведения. Тубокурарин и метокурин, по-видимому, не имеют сво­ей ниши в отделениях интенсивной терапии, так как выводятся из организма при условии неповрежденной функции почек и являются мощными пусковыми механизмами высво­бождения гистамина. Несмотря на некоторые ограничения панкурония, его можно Ус­пешно применять даже у больных со значительной печеночной или почечной недостаточ­ностью при условии тщательного клинического контроля, не допускающего значительной передозировки.

Осложнения миорелаксации

Дефицит псевдохолинэстеразы

Псевдохолинэстераза — фермент плазмы, который метаболизирует ацетилхолин, сукцинилхолин и мивакуриум.

При использовании этих средств генетическое или приобретенное снижение уровня данного фермента увеличивает продолжительность релаксации.

До 5 % пациентов гетерозиготны для холинэстеразы плазмы, что вызывает продле­ние мышечного паралича на несколько минут. Приблизительно 1 из 2500 человек имеет дефицит гомозиготной псевдохолинэстеразы, что удлиняет продолжительность паралича до 6—8 ч. Поскольку в отделении интенсивной терапии в отличие от операционной обыч­но стремятся обеспечить миорелаксацию на несколько часов, ее продление чаще всего не влечет за собой серьезных последствий.

Дефицит псевдохолинэстеразы выявляется лишь из ясной истории предшествующей длительной миорелаксации; однако уровень холинэстеразы уменьшается у пациентов с заболеваниями печени, почечной недостаточностью, у пожилых людей, беременных жен­щин, у больных с выраженной анемией и отравлениями фосфорорганическими веще­ствами.

Злокачественная гипертермия

Злокачественная гипертермия — генетическое нарушение метаболизма с участием кальция, которое изредка провоцируется нервно-мышечными блокаторами, обычно в ком­бинации с ингаляционными анестетиками (см. главу 28). Клинические признаки включа­ют быстрое развитие мышечной ригидности, высокую температуру и огромное увеличе­ние скорости метаболизма, приводящее к метаболическому ацидозу с чрезвычайно высо­ким потреблением О2 и продукцией СО2. При этом часто возникают ишемия сердца и же­лудочковые аритмии, которые в отсутствие надлежащего лечения заканчиваются смертью.

Лечение заключается в устранении провоцирующего агента (агентов) и внутривен­ного введения дантролена.

Оценка нервно-мышечной блокады

Требуется занять приблизительно 75 % рецепторов, чтобы вызвать мышечную сла­бость, а для полной релаксации мышц необходима 95 % блокада. Интересно отметить, что диафрагма — одна из мышц, наиболее устойчивая к парализующим средствам. Требуется заблокировать не менее 90 % рецепторов, чтобы развился ее паралич. В отделении интен­сивной терапии может быть трудно клинически оценить степень нервно-мышечной бло­кады, но в качестве практического правила можно руководствоваться способностью боль­ного в течение нескольких секунд держать голову приподнятой, что указывает на прекра­щение миорелаксации; такой тест более надежен, чем проверка отрицательного усилия вдохнуть, жизненной емкости, способности высунуть язык или сжать руку.

Стимулятор периферических нервов обеспечивает лучший объективный показатель интенсивности нервно-мышечной блокады, но обычно на практике эффективно не исполь­зуется. Применяя стимулятор периферических нервов, стремятся предотвратить полный пропуск "счетверенных" электрических импульсов. Если пациент способен произвести от одного до трех мышечных сокращений в ответ на четыре электрических стимулирующих импульса, предполагается, что передозировки миорелаксанта не произошло и действие закончилось. К сожалению, подходящие для контроля участки не так легко найти и под­держивать, реакция на "счетверенный" стимул может прекратиться, но при этом диафрагма будет продолжать функционировать. Практическое значение этого наблюдения состоит в том, что у больного может все еще сохраняться несинхронность с аппаратом ИВЛ, несмотря на глубокую блокаду периферических скелетных мышц, или желаемое прекращение функ­ционирования диафрагмы может потребовать чрезмерной периферической блокады.

Чаще, однако, используют другую стратегию контроля: последующие дозы миоре­лаксанта вводят после того, как закончится блокада.

Эта практика имеет несколько преимуществ: а) не требует специального оборудова­ния или обучения и не вызывает дискомфорта у пациента; б) позволяет своевременно об­наружить пациентов с неадекватным седативным эффектом; в) позволяет выявить новые сопутствующие состояния; г) часто указывает, что необходимость в продолжающейся миорелаксации отпала, тем самым сокращая продолжительность мышечного паралича и связанные с этим расходы.

Прекращение нервно-мышечной блокады

Прерывающие блокаду средства (например, неостигмин, пиридостигмин и эдрофоний) действуют, повышая в нервно-мышечном синапсе уровень ацетилхолина, и поэтому не прекращают полностью блокаду сукцинилхолина или глубокую (ионный канал) блока­ду, вызванную недеполяризующими блокаторами. В отделении интенсивной терапии не­обходимость в искусственном прекращении эффекта мышечного паралича возникает ред­ко,

применение этих средств создает риск мускариноподобного эффекта (выраженная брадикардия, бронхорея и слюноотделение). Мускариноподобный эффект можно предот­вратить премедикацией антихолинергическим средством — атропином или гликопирро­латом.