<<
>>

Факторы и механизмы неспецифической противоинфекционной защиты организма

Все виды защиты от патогенных агентов можно свести к 3 феноменам: видовому иммунитету, естественной резистентности и приобретенному иммунитету. Первые два феномена являются неспецифическими, хотя некоторые механизмы (антителозависимый киллинг и фагоцитоз) уже несут в себе элементы специфичности.Таким образом, начальный этап эффекторного действия иммунной системы – воспаление, обуславливается гаммой неспецифических и специфических факторов.
Сочетанность их действия составляет суть первого принципа реализации эффекторных иммунных механизмом. Второй принцип – каскадность действия, характеризуется тем, что небольшое количество специфических механизмов в свою очередь апускают основную массу неспецифических механизмов. Наконец, третий – принцип избыточности (дублирования), включает накопление в организме специфических сенсибилизированных Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов – антител, что относится к приобретенному иммунитету.

Для возникновения инфекции важное значение наряду со свойствами возбудителя имеет состояние макроорганизма. Оно определяется сложным комплексом факторов и механизмов, тесно связанных между собой, и характеризуется как восприимчивость (чувствительность) или невосприимчивость (резистентность) к инфекции. К врожденным факторам неспецифической противоинфекционной защиты организма относятся: кожные и слизистые покровы, лимфатические узлы, лизоцим и другие ферменты полости рта и желудочно-кишечного тракта, нормальная микрофлора, натуральные киллеры (NK) и фагоцитирующие клетки.

Факторами неспецифической защиты являются также система комплемента и интерфероны. Однако, в отличие от других факторов, комплемент содержится в организме в виде функционально неактивных сывороточных белков, которые приобретают защитные функции лишь после их активации. Что касается интерферонов, то они продуцируются лейкоцитами, фибробластами и другими клетками только в случае экспрессии генов, несущих информацию об их синтезе.

Кожа и слизистые оболочки. Для большинства микроорганизмов, в том числе и патогенных, неповрежденная кожа и слизистые оболочки являются барьером, препятствующим их проникновению внутрь организма.

Постоянное слущивание верхних слоев эпителия, секреты сальных и потовых желез способствуют удалению микроорганизмов с поверхности кожи. Однако кожа представляет собой не только механический барьер, она обладает также бактерицидными свойствами, связанными с действием молочной и жирных кислот, различных ферментов, выделяемых потовыми и сальными железами. Поэтому различные микроорганизмы, не входящие в число постоянных обитателей кожных покровов, быстро исчезаютс ее поверхности. Еще более выраженными защитными функциями обладают: конъюнктива глаза, слизистые оболочки носоглотки, дыхательного, желудочно-кишечного и мочеполового трактов. Слезы и секреты, выделяемые слизистыми, слюнными и пищеварительными железами, не только смывают микроорганизмы с поверхности слизистых оболочек, но и оказывают бактерицидное действие, обусловленное содержащимися в них ферментами, в частности лизоцимом.

Лизоцим. Лизоцим представляет собой термостабильный белок типа муколитического фермента. Он содержится в тканевых жидкостях животных и растений, у человека - в слезах, слюне, перитонеальной жидкости, плазме и сыворотке крови, в лейкоцитах, материнском молоке и др. Лизоцим продуцируется моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Он вызывает лизис многих сапрофитных бактерий, оказывая менее выраженное литическое действие на ряд патогенных микроорганизмов и неактивен в отношении вирусов.

Механизм бактериолитического действия лизоцима состоит в гидролизе связей между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином в полисахаридных цепях пептидогликанового слоя клеточной стенки бактерии. Это приводит к изменению ее проницаемости, сопровождающемуся диффузией клеточного содержимого в окружающую среду, и гибели клеток. Заживление ран в области слизистых оболочек, имеющих контакт с большим количеством различных микроорганизмов, в том числе и патогенных, в известной степени объясняется наличием лизоцима.

Нормальная микрофлора. Человек существует в мире, богатонаселенном различными микроорганизмами. С биологических позиций условия для выживания микроорганизмов, населяющих открытые биоценозы человека, выглядят оптимальными: благодаря хозяину его микрофлора обеспечена поддержанием температурного режима и постоянным поступлением необходимых питательных веществ. В свою очередь, для человека эти микроорганизмы, как истинные симбионты, делают немало полезного, участвуя в переваривании пищи, синтезе витаминов и других обменных процессах.

В здоровом организме нормальная микрофлора играет важную роль в процессах пищеварения и обмене веществ. Бактерии вырабатывают ферменты, участвующие в распаде белков, жиров, углеводов, нуклеиновых кислот, холестерина, а также способствует всасыванию ионов кальция, железа и витамина D. Микрофлора синтезирует вещества, необходимые организму человека, участвует в детоксикации лекарств и формировании иммунитета.

Микрофлора попадает в организм ребенка сразу после рождения. В первые часы ее выделяют с кожных покровов, а спустя 10-12 часов из конъюнктивы глаз и кишечного тракта. Через 2-3 дня случайно попавшие микроорганизмы вытесняются, и господствующее положение занимают симбиотические виды. В этом сдвиге микробного пейзажа проявляются антагонистические свойства нормальной микрофлоры.

Микрофлора содержится в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), мочеполовой системе, на слизистых глаз и дыхательных путей.Частой причиной дисбиоза является нарушение слизистого барьера, то есть среды обитания нормальной микрофлоры. Полезные кишечные бактерии синтезируют витамины и подавляют патогенную микрофлору.

ЖКТ человека заселен более 500 видами микроорганизмов – бактерий, грибов, бактероидов. Микробный пейзаж кишечника уникален для каждого человека. Микрофлора находится в сложных и сбалансированных взаимоотношениях с организмом человека. При нарушении этих взаимоотношений возникает дисбиоз кишечника. Причины – нарушение диеты, лекарства, аллергия, заболевания ЖКТ.

Нормальная микрофлора замещается патогенной. При дисбактериозе в кишечнике размножаются вредные бактерии, которые выделяют огромное количество токсинов. Результат этого – нарушение иммунитета со всеми вытекающими последствиями: головные боли, утомляемость, аллергические реакции, нарушение стула и т.п.

Кроме ЖКТполезная микрофлора живет и в других полостях организма. Как, бифидумбактерии кишечника, так и молочнокислые бациллы влагалища женщины препятствуют развитию патогенной, гнилостной и газообразующнй микрофлоры. Известен антагонизм кишечной палочки в отношении патогенных энтеробактерий кишечника.

Кишечная палочка выделяет антибиотик колицин. На слизистых оболочках обитают актиномицеты, продуцирующие антибиотики. Виды микробного ценоза конкурируют за питательный субстрат и кислород.

На поверхности соприкосновения (или разделения) внешнего мира с внутренней средой организма человека концентрация микроорганизмов наиболее высока – 105-6 колониеобразующих единиц (КОЕ)/г на коже и свыше 1010-12 КОЕ/г на слизистых кишечника. В свете современных представлений, процесс поступления эндогенных бактерий и/или их фрагментов с поверхности слизистых во внутреннюю среду организма не только возможен, но и происходит значительно чаще, чем предполагалось ранее. Накоплены многочисленные факты о проницаемости слизистых для микроорганизмов, постоянной миграции бактерий в кровь в составе макрофагов, о непосредственном попадании бактерий во внутреннюю среду организма при транслокации под действием большого числа факторов (травма, стресс, шок, нарушения гемодинамики, эндотоксемия и др.), наконец, о развитии транзиторной бактериемии после экстракции зуба или даже при чистке зубов.

Условно-патогенные бактерии следует рассматривать как более прогрессивную ветвь эволюции микробного мира по сравнению с патогенными, так как, благодаря их относительно низкой агрессивности, в онтогенезе были найдены различные механизмы взаимосотрудничества бактерий с макроорганизмом хозяина, что позволило этим микроорганизмам сформировать экологические ниши на слизистыхи коже человека.

Более 500 видов микроорганизмов насчитывают среди симбионтов, населяющих микроэкологическую систему в организме человека, причем далеко не все бактерии из состава биоценозов идентифицированы и изучены.

Тесное взаимодействие с микрофлорой не может быть индифферентным для организма хозяина. Периодически возникают "конфликтные ситуации": те самые условно-патогенные бактерии, которые, как правило, входят в состав биоценозов слизистых и кожи человека, при определенных условиях становятся возбудителями гнойно-воспалительных заболеваний (инфекция кожи и мягких тканей, ангина, пиелонефрит, пневмония, перитонит, остеомиелит, эндокардит, сепсис).В то же время микрофлора биоценозов влияет на состояние иммунореактивности, регулируя адекватность ответа на инфекцию.

Симбиотические виды микрофлоры живут и на поверхности кожи и могут конкурировать за субстрат с патогенной микрофлорой, попадающей на кожу отовсюду.

Полезные микроорганизмы становятся опасными при ослаблении управления организма с помощью центральной нервной системы, стрессе, плохой экологии или прямой атаке на бактерии антибиотиками или химиопрепаратами. Если в организме начинается дисбаланс, то нормальная микрофлора перестает выполнять свои функции (регуляторную, обменную, энергетики, очистки и защиты), и становится патогенной. В результате чего: адаптивность человека падает; под влиянием колебаний внешней среды становится хроническим стресс; на месте травм создаются типичные для стресса воспалительные очаги; в очагах размножаются патогенная микрофлора и вирусы.

Применение антибиотиков способствует развитию более устойчивых патогенных микроорганизмов и ведет к необходимости изобретать более сильные антибиотики. Есть не менее мощные натуральные препараты.

Между моментом попадания инфекции в организм и развитием отклика на нее иммунной системы проходит сколько-то времени. Антибиотики реагируют на инфекцию гораздо быстрее, но при этом ослабляют иммунный ответ организма.

Каждый микроорганизм – это сложнейшая система биохимических реакций, меняющая свою направленность в зависимости от условий обитания.

Микроэкологическая система на слизистой оболочке или коже человека, состоящая из многих видов микроорганизмов, по сути дела представляет собой “биохимический реактор”, направленность метаболизма в котором имеет колоссальную многофакторную зависимость и трудно прогнозируема. Детальное изучение в последние10-15лет некоторых компонентов бактериальных клеток показало их огромную роль в патогенезе многих заболеваний и состояний человека.

Прежде всего, это индукция липополисахаридами грамотрицательных бактерий цитокинов (фактора некроза опухоли и интерлейкинов) в качестве пусковых факторов синдрома системного воспалительного ответа. Есть данные о роли продуктов микробного метаболизма (летучие жирные кислоты, фенолы, индолы и др.) и их способности влиять на реактивность организма человека.

Известны десятки медиаторов, участвующих в формировании воспалительного каскада.Это прежде всего эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны), интерлейкины, фактор некроза опухоли, система комплемента, адгезирующие молекулы, протеолитические энзимы, фактор, повреждающий эндотелий, фактор, активирующий тромбоциты. Все эти медиаторы синтезируются клетками организма хозяина, например, эйкозаноиды – из арахидоновой кислоты, цитокины – активированными фагоцитами и лимфоцитами.

Несмотря на постоянную “боевую готовность”, запуск воспалительного каскада далеко не всегда целесообразен. Из сказанного выше ясно, что попадание в стерильные среды хозяина бактерий и их фрагментов может носить случайный и “неопасный” характер, и в этих случаях воспаление действительно не реализуется. С другой стороны, поступление тех же бактерий в кровоток в достаточно большой дозе сопровождается бурной воспалительной реакцией вплоть до шока.

Логично предположить, что в организме хозяина существует система регуляции воспалительного ответа на уровне активации или торможения фагоцитов, которая зависит от количества молекул микробного происхождения. Каждая бактерия, поступившая в кровь, сначала является объектом для фагоцитоза, а затем, после внутриклеточного переваривания, пополняет составмалых молекул микробного происхождения, отличающихся по химическому составу от молекул, синтезирующихся в человеческом организме. В результате постоянного попадания бактерий во внутренние среды происходитнакопление в крови человека промежуточных и конечных продуктов фагоцитоза, чужеродных молекул, представляющих собой компоненты клеточных стенок микроорганизмов, а также продуктов микробного метаболизма из естественных биоценозов .

Фагоцитирующие клетки организма. Защитная роль подвижных клеток крови и тканей была впервые обнаружена И. И. Мечниковым в 1883 г. Он назвал эти клетки фагоцитами и сформулировал основные положения фагоцитарной теории иммунитета. Полиморфно-ядерные гранулоциты крови: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

Нейтрофильные гранулоциты занимают одну из наиболее активных позиций в системе гуморально-клеточной кооперации крови. Эти клетки составляют первую линию неспецифической противомикробной защиты.

Они первыми мобилизуются в очаг воспаления и, от их фагоцитарной активности зависит элиминация возбудителя. Их мобилизация из кровяного русла резко повышается под влиянием цитокинов макрофагального происхождения (ИЛ-8) или С5а – фракции активированной системы комплемента. Другие продукты макрофагов активируют функциональную активность нейтрофилов. В свою очередь, стимулированные нейтрофилы сами становятся мощными эффекторами и одним из пусковых механизмов каскадных реакций, обеспечивающих развитие воспаления. Следует также отметить, что цитопатогенное действие нейтрофилов связано главным образом с генерацией активных форм кислорода. Все вышеперечисленное позволяет классифицировать данный тип клеток как универсальную мишень и, соответственно, индикатор различных нарушений гомеостаза.

Без сомнений, одной из основных функций нейтрофильных гранулоцитов является осуществление фагоцитоза – процесса, который приводит к перевариванию частиц и состоит из этапов адсорбции и поглощения. Взаимодействие между нейтрофилом и микроорганизмом происходит по типу рецептор-лиганд и инициирует процесс поглощения, активируя двигательный аппарат клетки. Поглощение является одной из форм клеточного движения, поэтому нарушения поглотительной и миграционной способности нейтрофилов часто сопутствуют друг другу.

Функция поглощения страдает при повреждении микрофиламентов, но сохраняется при дезинтеграции микротрубочек. Контакт микроорганизма с цитоплазматической мембраной нейтрофила инициирует образование псевдоподий, которые, окружая объект фагоцитоза, сливаются, образуя фагосому, внутренняя поверхность, которой образована наружным слоем инвагинированной мембраны. Дальнейший киллинг и переваривание происходит при условии, что фагосома сливается с лизосомой, что называют внутренней дегрануляцией. Таким образом, микробицидность нейтрофила в отношении фагоцитированных микроорганизмов может быть обнаружена лишь при наличии в фагосоме содержимого нейтрофильных гранул. В настоящее время выделяют первичные (азурофильные), вторичные (специфические) и третичные гранулы.

Этапы фагоцитоза

Рис. 5.

Этапы фагоцитоза

Реакцию фагоцитоза делят на следующие этапы (рис. 5):

• хемотаксис (движение по направлению к инфекционному агенту);

• захват и образование фагосомы (пузырька, внутри которого располагается микроорганизм);

• образование фаголизосомы в результате слияния фагосомы и лизосомы;

• бактерицидное действие (киллинг);

• переваривание микроорганизма.

Для каждого этапа фагоцитоза характерны специфические дефекты.

Исторические термины “завершенный” и “незавершенный” фагоцитоз отражают в основном эффективность двух последних этапов фагоцитоза – бактерицидного действия и переваривания.

Фагоцитоз завершается процессом, связывающим механизмы неспецифической и специфической резистентности (иммунитет).

Образующиеся в результате переваривания нежизнеспособных микроорганизмов пептидные фрагменты (антигены) экспортируются на поверхность мембраны фагоцитов, где связываются с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости – Major Histocompatibility Complex (MHC II).

Такое связывание необходимо для последующего распознавания антигенов рецепторамиТ-лимфоцитов и индукции иммунного ответа.

Липидные антигены бактерий для представления Т-лимфоцитам связываются с CD1 молекулами фагоцитов. Совокупность перечисленных событий обозначают термином “процессинг” антигенов.

Первичный контакт фагоцитов с микроорганизмами, предшествующий захвату последних, осуществляется посредством маннозных рецепторов, рецепторов к Fc-фрагменту антител (захват опсонизированных бактерий) и рецепторов к компонентам комплемента.

Связывание микроорганизмов с рецепторами фагоцитов приводит к перестройке цитоскелета, формированию псевдоподий и их замыканию вокруг микроорганизма по типу “застежки молнии”.

Бактерицидная активность фагоцитов осуществляется кислородзависимой и кислороднезависимой системами.

Наиболее быстродействующей и эффективной является кислородзависимая бактерицидная система. Практически сразу же после контакта микроорганизма с мембраной фагоцита, еще в процессе образования фагосомы, наблюдают резкое повышение потребления фагоцитом кислорода – “дыхательный взрыв”. Ключевым ферментом в “дыхательном взрыве” является НАДФН-оксидаза. В процессе “дыхательного взрыва” внутрь фагосомы выбрасываются активные метаболиты кислорода – супероксидные анионы, синглетный кислород, а так же гидроксильные радикалы, перекись водорода, хлорноватистая кислота. Перечисленные коротко живущие молекулы обладают высоким окислительным потенциалом и мощной бактерицидной активностью.

Кислороднезависимая бактерицидная система фагоцитов включает в себя короткие пептидные молекулы (катионные белки, дефензины и др.), обычно локализованные в цитоплазматических гранулах – лизосомах.

После образования фагосомы лизосомы перемещаются из различных участков цитоплазмы к фагосоме и сливаются с ней. В результате образуется фаголизосома, которой высвобождаются бактерицидные вещества. Кроме веществ с бактерицидной активностью, из лизосом высвобождаются протеолитические, липолитические и другие ферменты, переваривающие нежизнеспособные микроорганизмы.

К бактерицидным факторам относится также оксид азота, продуцируемый в процессе инфекции макрофагами и выполняющий ряд регуляторных функций.

Иммунитет слизистых оболочек слизистой носа и глотки.В патогенезе заболеваний ЛОР-органов, кроме инфекционного агента, ведущая роль принадлежит иммунной системе слизистых оболочек носа и глотки, а также общим реакциям гуморального и клеточного иммунитета.

Резистентность организма к экзо-и эндогенным патологическим факторам во многом, связана с возможностью, быстро адаптироваться к меняющимся условиям среды. Слизистая оболочка носовой полости служит первым защитным барьером, где осуществляется реакции местного иммунитета. Клеточная кооперация зависит от вида возбудителя, вызвавшего патологический процесс. Своевременная дифференциальная диагностика различных форм риносинуситов может значительно повлиять на тактику лечения больного, обеспечить обоснованные подходы к назначению или отказу от антибактериальных средств. Разнообразие морфологических и функциональных изменений слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух,при развитии патологического процесса, предъявляют весьма высокие требования к выбору диагностических методов.

Иммунная система слизистых формирует защитный барьер, предохраняющий организм хозяина от болезнетворного воздействия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Защитные механизмы на уровне иммунной системы слизистых протекает при развитии минимальных воспалительных реакций и, как правило, не сопровождаются повреждением тканей. Это достигается благодаря процессам распознавания антигенной чужеродности в иммунной системе слизистых, развитию оральной толерантности и преимущественной продукции IgA, которые способны нейтрализовать антиген и разрушать иммунные комплексы без участия комплимента. Значительные нарушения в системе этих взаимодействий ведут, как правило, к прямым последствиям, проявляющимся развитием воспаления и иммунных реакций с вовлечением продукции цитокинов. Устойчивость слизистых оболочек к микробному заражению представляет собой «первый эшелон иммунитета» и обеспечивается, в частности механизмом колонизационной резистентности, препятствующей закреплению бактерий и других возбудителей на поверхности слизистых оболочек и кожи.

Колонизационная резистентность включает комплекс специфических и неспецифических факторов местного иммунитета, к которым принадлежат ингибиторы микробной адгезии, биоцидные и биостатические продукты секретов, нормальная микрофлора, механические факторы (мерцательный

эпителий), антитела. Одним из главных узлов кооперации является стыковка механизмов колонизационной резистентности слизистых оболочек и кожи с факторами, стабилизирующими внутреннюю среду.

Ослабление антиколонизационных ресурсов открывает путь агрессивным агентам, вынуждая к подключению следующие эшелоны защиты. «Вторую линию защиты» образуют системы нейтрофильных гранулоцитов и мононуклеарных фагоцитов, лимфоидная иммунокомпетентная система, функционирующие взаимосвязано с гуморальными факторами защиты.

Другой наиболее общий уровень противоинфекционной защиты определяется реакциями внедрения возбудителя и его токсинов во внутреннюю среду, границы которой очерчены покровным эпителием. В настоящее время местный иммунитет включает совокупность реагирования всех клеток лимфоидного ряда, заселяющих слизистые оболочки, в кооперации с макрофагами, нейтрофилами и эозинофильными гранулоцитами, тучными клетками и другими клетками соединительной ткани и эпителия.

Местный иммунитет ЛОР-органов – это барьерная функция слизистых оболочек, включающая лимфоэпителиальные органы глотки, расположенные на пересечении воздухоносных и пищепроводных путей, первыми реагирующие на очередное антигенное раздражение (инфекцию) включением механизмов иммунной защиты и неспецифические защитные факторы слизистой оболочки (мукоцилиарный транспорт, лизоцим, лактоферин, интерфероны и др.). Слизистая оболочка носа, околоносовых пазух содержат две принципиально разные популяции иммуноцитов: в первой преобладают продуцирующие IgA (содержащие Ј-цепи) клетки, представленные в железистых областях, Во второй – IgG–продуцирующие клетки, расположенные в строме ниже поверхности эпителия. Первые участвуют в формировании секреторного компонента местного иммунитета, вторы осуществляют реакции иммунного очищения (клиренса).

Секреторный IgA(sIgA) является основным иммуноглобулином секретов слизистых, поскольку процесс транспорта IgA через эпителиальные клеткиявляется рецепторно-зависимым, при котором полимерные IgA взаимодействуют с полимерными иммуноглобулиновыми рецепторами. Полимерный sIgA способен более эффективно нейтрализовать вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглютинировать бактерии по сравнению с мономерной формой.

Исключительная важность sIgA-антител в противовирусной защите обусловлена тем, что они изначально присутствуют в местах первичного контакта вируса с эпителиальными клетками слизистых организма хозяина. SIgA-антитела способны частично блокировать процессы адгезии вирусных частиц к эпителиальным клеткам слизистых.

В настоящее время доказано, что sIgA-антитела блокируют адгезию микроорганизмов к эпителиальным клеткам слизистых поверхностей. Этот механизм не является строго специфическим для IgA-антител. Эффект sIgA может зависеть от ряда других факторов, в том числе, таких как лактоферин, лактопероксидаза, лизоцим, а также от состояния нормальной микрофлоры, колонизующей слизистые поверхности.

Вторая линия иммунной защиты формируется в слизистой оболочке посредством осуществления иммунного очищения, включая местную продукцию IgG, способного ограничить распространение чужеродных агентов. IgG-антитела фиксируются антигенсвязывающим центром на корпускулярных объектах и, таким образом, опсонизируют микроорганизмы. Нейтрализующее действие антител осуществляется в присутствии макрофагов, нейтрофилов и комплемента. Сочетание нейтрофилов с опсонинами создает условия для более эффективной реализации антимикробных функций нейтрофилов. Наиболее часто в качестве опсонинов для нейтрофилов выступают IgG-антитела, при этом образуется один из самых прочных барьеров для гноеробных бактерий.

Таким образом, можно заключить, что иммунная система слизистых значительно отличается от системных лимфоидных органов в первую очередь своей направленностью на индукцию и поддержание синтеза антител IgA-изотипа в процессе иммунного ответа, что и обеспечивает сохранение биологического гомеостаза. В слизистых оболочках верхних дыхательных путей имеет место структурно-функциональный синергизм между В-клеточной системой иммунитета и секреторным эпителием.

Эпителий также вносит существенный иммунорегуляторный вклад в индуцирование механизмов толерантности или гиперчувствительности слизистой к чужеродным растворимым антигенам, поскольку эпителиоциты дыхательных путей способны выступать в качестве антигенпрезентирующих клеток. Эффективная защита поверхности верхних дыхательных путей обеспечивается благодаря взаимодействию механизмов врожденного (неспецифического) и приобретенного (специфического) иммунитета. Резистентность слизистых оболочек к микробному заражению путем уменьшения доступности рецепторов эпителия для патогенных факторов за счет блокирования их микробами сапрофитной флоры, антимикробными веществами секретов слизистой оболочки (лизоцим, секреторные антитела, лактоферин и др.) и мукоцилиарного транспорта обозначают как «колонизационный иммунитет». Химически компоненты слизи в значительно степени формируют «первый эшелон иммунитета», и только когда этот наружный барьер становиться проницаемым в слизистой оболочке развиваются воспалительный и иммунный ответы.

Система комплемента. Системой комплемента называют многокомпонентную самособирающуюся систему белковых и гликопротеиновых факторов сыворотки крови (около 30 белков - 5-10% от общего количества сывороточных белков), состоящую из 9 компонентов (рис.6.).

Система комплемента играет важную роль в поддержании гомеостаза. Она способна активироваться в процессе самосборки, т.е. последовательного присоединения к образующемуся комплексу отдельных компонентов или фракций комплемента. Они продуцируются клетками печени, мононуклеарными фагоцитами и содержатся в сыворотке крови в неактивном состоянии. Процесс активации комплемента может запускаться (инициироваться) двумя разными путями, получившими названия классическийи альтернативный.

При активации комплемента классическим путем инициирующим фактором является комплекс антиген-антитело (иммунный комплекс). Причем антитела только двух классов: IgG и IgM в составе иммунных комплексов могут инициировать активацию комплемента благодаря наличию в структуре их Fс-фрагментов участков, связывающих Cl-фракцию комплемент. При присоединении С1 к комплексу антиген -антитело образуется фермент (С1-эстераза), под действием которого формирует энзиматически активный комплекс (С4b, С2а). называемый С3-конвертазой. Данный фермент расщепляет С3 на С3а и С3b. При взаимодействии субфракции СЗb с С4 и С2 образуется пептидаза, действующая на С5. Если инициирующий иммунный комплекс связан с клеточной мембраной, то самособирающийся комплекс С1, С4, С2, СЗ обеспечивает фиксацию на ней активированной фракции С5, а затем С6 и С7. Последние три компонента совместно способствуют фиксации С8 и С9. При этом два набора фракций комплемента – С5а, С6, С7, С8 и С9 –мембраноатакующий комплекс, после присоединения которого к клеточной мембране клетка лизируется из-за необратимых повреждений структуры ее мембраны. В том случае, если активация комплемента по классическому пути происходит при участии иммунного комплекса состоящего из бактерии и антибактериального Ig, происходит лизис бактерий.

Таким образом, при активации комплемента классическим путем ключевыми компонентами являются С1 и С3, продукт расщепления которого С3bактивирует терминальные компоненты мембраноатакующего комплекса (С5-С9).

Существует возможность активации С3 с образованием С3bпри участии С3-конвертазы альтернативного пути, т.е. минуя первые три компонента: С1, С4 и С2 (рис.7).

Пути активации комплемента

• Классический (иммунный) активируется комплексом АГ–АТ (IgM и IgG, наиболее эффективны IgG1 и IgG3) и в него вовлекаются все компоненты комплемента, в результате образуются С3b и C5b-C9 (мембраноатакующий комплекс)

• Альтернативный (пропердиновый) активируется комплексом АГ–АТ (IgA, IgE и агрегированным IgG), сывороточными белками (пропердином в присутствии факторов В и D), терминальными компонентами (С3 и С5-С9)

Рис. 6.

Пути активации комплемента

Альтернативный путь активации комплемента

Рис. 7.

Альтернативный путь активации комплемента

Особенность альтернативного пути активации комплемента состоит в том, что инициация может происходить без участия комплекса антиген-антитело за счет полисахаридов и липополисахаридов бактериального происхождения – липополисахарида (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий, поверхностных структур вирусов, иммунных комплексов, включающих IgA и IgE.

В альтернативном пути активации комплемента необходимо участие сывороточного белка, названного пропердином, который активен лишь в присутствии ионов Mg2+и требует участия еще двух сывороточных белков: факторов В и D. Фактор D в активной форме является протеиназой, расщепляющей фактор В с образованием фрагмента Вb. Последний способен в комплексе С3bиграть роль С3-конвертазы альтернативного пути. Функция самого пропердина заключается в стабилизации комплекс С3bВb.

Как видно из описанных каскадов реакций, многие компоненты комплемента при активации проявляют активность протеиназ или эстераз, работающих только внутри системы. При этом в процессе активации комплемента появляются продукт протеолиза компонентов С4, С2, С3 и С5.

Одни из них (фрагменты С4b, С2b, С3b, С5b) участвуют непосредственно в самосборке и активации самой системы комплемента. В отличие них низкомолекулярные фрагменты (С3а и С5а), названные анафилотоксинами, по совокупности биологических эффектов (освобождение гистамина из тучных клеток, хемотаксис фагоцитов, нарушение проницаемости сосудов, сокращение гладких мышц и др.) играют существенную роль в патогенезе болезней иммунных комплексов и других заболеваний, при которых резко усиливается связывание и активация комплемента в организме.

Фракции комплемента при их активации классическим и альтернативным путем выполняют ряд эффекторных функций:

1) мембраноатакующий комплекс опосредует цитолитическое и цитотоксическое действие специфических антител на клетки-мишени;

2) анафилотоксины участвуют в иммунопатологических реакциях;

3) компоненты комплемента изменяют физико-химические свойства иммунных комплексов; уменьшают степень aгpeгaции и эффективность их фагоцитоза через Fс-рецепторы;

4) фрагмент С3b способствует связыванию и захвату иммунных комплексов фагоцитами, опсонизируя объекты фагоцитоза; фрагменты С3b, С5а и Вb, обладающие свойствами хемоаттрактантов, участвуют в развитии воспаления.

В здоровом организме идет довольно интенсивное потребление комплемента за счет постоянного формирования иммунных комплексов, например с антителами против антигенов бактериальной аутофлоры. Поэтому белки системы комплемента достаточно быстро обновляются, отличаясь высокой скоростью катаболизма. Потребление комплемента может резко возрастать при разных видах патологий, связанных с усиленным образованием иммунных комплексов при инфекциях и иммунопатологических состояниях.

Биологическими последствиями активации комплемента являются: cокращение гладкой мускулатуры (C3a, C5a); увеличение проницаемости сосудов (C3a, C4a, C5a); дегрануляция базофилов, агрегация тромбоцитов (C3a, C5a); опсонизация и фагоцитоз (C3b); активация кининовой системы (C3b); хемотаксис (C5a); лизис клеток (C5bС9).

Интерфероны. А. Айзексом и д. Линдеманном в 1957 г. был открыт белок, который образуется в клетках макроорганизма, защищая их от вирусной инфекции. Этот белок получил название интерферон. Его защитное действие оказалось неспецифическим, так как один и тот же интерферон защищал клетки от разных вирусов. В то же время он обладал видовой специфичностью – интерферон, образованный клетками человека, функционально активен только в организме человека, но не животных, и наоборот.

В зависимости от происхождения интерфероны различаются также по первичной структуре (аминокислотная последовательность) и функциям. Их подразделяют на ?-интерферон (лейкоцитарный ИФН?), b- интерферон (фибробластов ИФН?)и ?-интерферон (иммунный ИФН?).

ИФН?, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 20-25 кДа и известен как иммунный интерферон, кислотолабильный, продуцируется Т-клетками и натуральными киллерами в ответ на чужеродные антигены или митогены, причем, его продукция сопряжена с бласттрансформацией этих клеток. Индукторами ИФН ? являются антигены таких микроорганизмов, как микобактерии туберкулеза, стафилококки, вирусы гриппа и вирусы герпеса и др., так как все они вызывают бласттрансформацию Т-лимфоцитов. Хотя ИФН?,прежде всего, известен способностью оказывать противовирусный эффект, в дальнейшем выяснилось, что он представляет собой плейотропный лимфокин, обладающий множественным действием на рост и дифференцировку клеток самых разных типов.

Важное и специфичное для интерферона свойство – способность индуцировать экспрессию антигенов MHC класса II на эндотелиальных и разнообразных эпителиальных клетках, а также клетках опухолевых линий. ИФН? стимулирует и экспрессию антигенов MHC класса I. Подобные эффекты приводят к усилению взаимодействия междуT-лимфоцитами и нелимфоидными клетками, что необходимо, например, для борьбы с вирусной инфекцией.

ИФН? представляет собой и важнейший фактор, активирующий макрофаги. Он способствует более эффективному уничтожению макрофагами внутриклеточных микроорганизмов, запуская поврежденные ранее микробицидные механизмы макрофагов и вызывая гибель внутриклеточных микроорганизмов.

Кроме того, ИФН? действует синергично с клеточным ядом, лимфотоксином, индуцируя экспрессию рецепторов лимфотоксина на клетках мишенях. ИФН? способен подавить пролиферацию клеток эритроидного ростка, выработку эритропоэтина почками и высвобождение железа из макрофагов.

Противовирусная активность ИФН? проявляется при его взаимодействии с соответствующими рецепторами на поверхности зараженных клеток, вследствие чего в этих клетках включаются гены, ответственные за синтез белков и ферментов, препятствующих самовоспроизведению вируса. Тем самым интерферон блокирует биосинтез вирусных частиц в зараженной клетке. На этом свойстве интерферона основано использование его препаратов в качестве лечебных при вирусных инфекциях.

В настоящее время с помощью генной инженерии получено большое количество интерферонов, которые широко используются для леченияпри вирусных и онкологических заболеваниях. Одним из важнейших биологических эффектов интерферонов является иммуномодулирующий эффект. В последние годы доказано, что интерфероны обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке.

Различают следующие основные биологические эффекты интерферонов:

а) противовирусный;

б) антипролиферативный (противоопухолевый);

в) иммуномодулирующий;

г) антибактериальный.

<< | >>
Источник: О.А. Коленчукова, С.В. Смирнова, А.А. Савченко. Микробиоценоз слизистой оболочки носа и риносинуситы. 2011

Еще по теме Факторы и механизмы неспецифической противоинфекционной защиты организма:

  1. ПАТОГЕНЕЗ
  2. ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕРОДОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  3. МЕДИЦИНСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
  4. Иммунная система
  5. Механизмы защиты со стороны материнского организма
  6. Применение медицинского озона в лечении акушерских и гинекологических больных
  7. ОСНОВА ФИТОТЕРАПИИ - ДЕЙСТВУЮЩИЕ КОМПОНЕНТЫ РАСТЕНИЙ
  8. ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕРОДОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  9. ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, РАНЕНИЙ И ТРАВМ
  10. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ЗДОРОВЬЯ