<<
>>

Этиологическая и патогенетическая роль Helicobacter pylori при гастрите, дуодените и язвенной болезни

Этиология

Прошло уже больше 10 лет, с тех пор как была открыта спиралевидной формы бактерия, выделенная из биоптата больного с антральным гастритом (Б. Маршалл и Д. Уоррен, 1983).

Установлено, что этот микроорганизм, получивший название Helicobacter pylori (HP), является микроаэрофильной, грамотрицательной, оксидазо- и каталазоположительной бак­терией, содержащей много уреазы, которая играет важную роль в обеспечении ее жизнедеятельности, а также в механиз­ме повреждающего действия НР на слизистую оболочку. Геликобактеры — мелкие неспорообразующие бактерии изогну­той, S-образной или слегка спиральной формы. Толщина бак­терии 0,5-1,0 мкм, длина 2,5-3,5 мкм. Клетка покрыта глад­кой оболочкой, на одном из полюсов имеет 2—6 мономерных жгутиков. Описано 9 видов геликобактеров. К настоящему времени установлено, что этот микроорганизм наряду с уреазой, оксидазой и каталазой продуцирует щелочную фосфата­зу, гемолизин, глюкофосфатазу, протеазу, фосфолипазу, супероксидизмутазу, белок — ингибитор секреции HCI, вакуолизирующий цитотоксин и ряд других веществ. оказывающих на ткани желудка (Ж) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) дес­труктивный эффект, и обладает рядом свойств, обеспечиваю­щих HP возможность преодолевать защитные барьеры в по­лости Ж, достигать СО, прикрепляться и колонизировать сли­зистую (способность индуцировать, активизировать или сти­мулировать целлюлярные продукты макроорганизма и/или индукторы аутоиммунных реакций). Предположение о чисто инфекционной природе хронического активного антрально­го гастрита (ХААГ) потребовало для ее доказательства сугубо научных подходов, используемых в изучении классических инфекций, известных в виде постулатов Коха.

Первый постулат Коха гласит: микроорганизм — возбуди­тель болезни — всегда при ней обнаруживается, но не опреде­ляется в организме здоровых людей или обладающих другими недугами. При ХААГ, особенно если он сочетается с дуоденаль­ной язвой, частота выявления HP приближается к 100%.

У здо­ровых с нормальной СО Ж он встречается в 5—10% случаев («норма» допускает наличие небольшой воспалительной ин­фильтрации СОЖ — основного признака гастрита). Если же за норму принимать только СОЖ без инфильтрации, показатели обремененности будут значительно ниже. Необходимо также учитывать и бактерионосительство — явление почти обычное для инфекционного заболевания.

Второй постулат Коха требует получения чистой культуры микроорганизма. Сейчас чистая культура уже выделена, и даже принято изучать резистентность бактерии к антибиоти­кам для подбора адекватной антибактериальной терапии.

И наконец, третий постулат: чистая культура HP должна вызывать в эксперименте заболевание с характерной клини­ческой и морфологической картиной, сходной с болезнью че­ловека. К настоящему времени опубликовано много работ, где описано развитие острого и хронического активного гастри­та и даже типичные язвы после введения HP свиньям, соба­кам, обезьянам и грызунам. Особенно убедительными дока­зательствами патогенности HP служат эксперименты на доб­ровольцах, первыми из которых стал Маршалл.

Многочисленные исследования, проведенные за эти годы, не только подтвердили все постулаты Коха в полном объеме, но и позволили также раскрыть патогенез многих гастродуо­денальных заболеваний и показать, что уничтожение (эрадикация) возбудителя приводит к исчезновению симптомов и ремиссии заболевания. После успешной антибактериальной терапии исчезают не только HP, но и признаки воспаления СО с инфильтрацией полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами и плазматическими клетками межэпителиальных пространств и собственной пластинки. При повторном заражении (инфицировании) эти признаки заболевания воз­никают вновь.

Патогенез

При попадании HP в просвет желудка с пищей, со сглаты­ваемой слюной или с поверхности недостаточно тщательно продезинфицированных гастроскопа или желудочного зонда, бактерия оказывается в чрезвычайно агрессивном по отноше­нию к ней окружении — соляная кислота превращает желу­дочный сок в среду, практически не пригодную для обитания микроорганизмов, но HP в результате продукции уреазы в со­стоянии существовать и в кислой среде.

Мочевину, проника­ющую в желудок из кровяного русла путем пропотевания через стенку капилляров, уреаза превращается в аммиак и СО2. Аммиак и СО2 нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока и создают вокруг каждой бактериальной клетки локаль­ное защелачивание, обеспечивая благоприятные условия для ее существования. Кроме того, HP в оболочке аммиака спо­собна к активному передвижению безжгутиковым концом вперед. В окружении уреазы и аммиака из просвета желудка HP проникает в слой защитной слизи, где этот процесс про­должается. Спиралеобразная форма и высокая подвижность микроорганизма способствуют этому процессу. Далее HP адгезируется на покровно-ямочном эпителии антрального отде­ла желудка. Часть микробов пенетрирует в собственную пла­стинку через межэпителиальные контакты. Помимо фокаль­ного защелачивания, вокруг бактерии возникает и локальное снижение вязкости желудочной слизи. Муцин-белок, обус­ловливающий эту вязкость, эффективно разрушается муциназой, молекула которой, подобно молекуле уреазы, расположе­на в наружной мембране бактерии.

HP, пройдя через слой защитной слизи, достигает стенки желудка, выстланной эпителием, продуцирующим слизь, и эндокринными клетками, секретирующими гастрин и соматостатин. Лишь на поверхности слизеобразующих клеток есть молекулярные структуры, которые могут служить рецептора­ми адгезинам HP. Эти рецепторы по структуре неоднородны: одни образованы молекулами сиаловых кислот, другие — ли­пидами, третьи — углеводами. Именно к последней группе от­носится так называемый Lewis-антиген — структура, свой­ственная не только клеткам поверхностного эпителия желуд­ка, но и эритроцитам группы крови О (I).

В результате адгезии между HP и поверхностью эпителия формируется достаточно тесный, шириной не более несколь­ких нанометров, контакт, сам по себе травмирующий эпите­лиальные клетки. В последних тотчас же возникают призна­ки дистрофии, неизбежно сопряженные со снижением фун­кциональной активности клеток. Интенсивное размножение HP на поверхности эпителиального пласта приводит практи­чески к сплошной колонизации HP на слизистой оболочке ан­трального отдела желудка.

Это ведет к повреждению эпителия под действием фосфолипаз, которые обеспечивают образова­ние токсичных лецитинов, протеаз, разрушающих всевозмож­ные, в том числе и защитные, белковые комплексы, муциназ, разрушающих слизь, которая выполняет функции защитного барьера. К тому же резкое защелачивание мембран эпители­альных клеток за счет аммиака и СО2 приводит к необрати­мым изменениям мембранного потенциала, дистрофии, гибели и слущиванию клеток, что в итоге открывает HP путь в глубь слизистой оболочки. Кроме того, аммиак действует на эндокринные клетки обоих типов: с одной стороны, он уси­ливает секрецию гастрина, с другой — подавляет секрецию соматостатина, что приводит к усилению секреции соляной кислоты и формированию повышенной кислотности желу­дочного сока — важнейшего фактора агрессии в начальной стадии геликобактериоза. В подслизистом слое формируется воспалительный инфильтрат, состоящий из нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов, макрофагов, плазматических и туч­ных клеток. Защитная реакция на инфекционное поражение завершается образованием антител. Бактериальная клетка, по сути, является комплексом огромного количества антигенов, каждый из которых потенциально способен индуцировать иммунный ответ на себя и быть нейтрализованным соответ­ствующим антителом.

Важную роль в развитии воспаления играют медиаторы воспаления, выработку которых либо индуцирует сам HP, либо они освобождаются из разрушенных клеток воспаления и эпи­телия. Первыми на HP и медиаторы воспаления реагируют макрофаги и лейкоциты. Они активно мигрируют в слизистую и поглощают НР. В результате «расчленения» бактериальной клетки на отдельные антигены они контактируют с В-лимфоцитами, обеспечивая их бласттрансформацию в плазматичес­кие клетки с образованием иммуноглобулина А. В этом извес­тную роль играют также и Т-лимфоциты — хелперы. В процессе образования антител и при фагоцитозе выделяется огромное количество цитокинов — группы биологически активных ве­ществ, которые взаимно стимулируют участников воспали­тельной реакции.

Тучные клетки, например, в ответ на стимуляцию их цитокинами выделяют гистамин, повышающий проницаемость со­судов и облегчающий миграцию в очаг воспаления из крове­носного русла все новых и новых составляющих инфильтрат клеток. Синтезирующиеся в собственной пластинке антитела против HP поступают как в кровяное русло, так и, преодолев эпителиальный барьер, в подслизистый слой желудка, где эф­фективно связываются с бактериальными клетками и не толь­ко нейтрализуют токсины HP, но и способствуют их гибели.

Таким образом, может установиться динамическое равно­весие между популяцией HP, с одной стороны, и факторами естественной резистентности (устойчивости) к инфекции — с другой. Сформировавшийся хронический активный гастрит характеризуется неустойчивым равновесием между НР с одной стороны, и защитными факторами макроорганизма — с другой. Обычно защитных факторов микроорганизма бывает недоста­точно, чтобы уничтожить популяцию бактерий полностью, и поэтому гастрит принимает хроническое течение, когда пери­оды активизации (обострения) могут сменяться ремиссией. Ра­зумеется, с помощью противобактериальных средств или иммуностимуляторов можно сдвинуть равновесие в благоприят­ную сторону, а при ликвидации инфицирования слизистой оболочки HP — вызвать стойкую ремиссию.

Активность воспаления может возрасти при воздействии неблагоприятных факторов (стресс, алкоголь и др.). HP при неблагоприятных для него условиях жизнедеятельности (ак­тивизация факторов иммунитета, применение антибактери­альных средств и т.д.) может переходить в атипичную кокко­вую форму, которая характеризуется утратой многих поверх­ностных антигенов, жгутиков, но только не уреазы. Эта фор­ма менее уязвима, как для антител, так и для лекарственных средств, и потому персистенция HP становится более устой­чивой. При благоприятных условиях, когда губительное воз­действие на популяцию исчезает, HP вновь превращается в полноценную S-образную форму. Именно в этой форме HP способен образовывать цитотоксины — вакуолизирующий и CaGA-токсин (такой способностью обладает не менее поло­вины его штаммов), под влиянием которого СОЖ или СОДПК может подвергаться «некротизирующим» изменени­ям с образованием эрозий и язв на относительно малом по площади участке (от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре).

Эти клетки отторгаются, разруша­ется собственная пластинка, подслизистая основа и даже мы­шечный слой стенки. Язва — обычно ограниченный кратеро­образный дефект глубиной до двух десятков миллиметров, за­полненный некротической массой (смесью распадающихся погибших клеток, фибрина, лейкоцитов). В язве нет только HP, так как в ней отсутствуют полноценные адгезирующие его эпителиальные клетки.

Если же штамм HP не способен продуцировать вакуолизирующий цитотоксин, то вероятность изъязвления СО ничтож­но мала. В этих случаях хронический гастрит сохраняет актив­ную форму течения либо пожизненно, либо на протяжении значительного (до полутора десятка лет) промежутка времени. По истечении этого срока он преобразуется, как правило, в хро­нический пангастрит с атрофией желез и с трансформацией желудочного эпителия в кишечный, который лишен рецепто­ров к адгезинам геликобактера, но обладающий выраженной всасывающей активностью, которой нет у эпителия желудка нормального типа.

Избыток соляной кислоты, неизбежно возникающий в ранней стадии антрального гастрита, поступает в начальную часть (в луковицу) ДПК и сильно закисляет ее содержимое. Соляная кислота воздействует на так называемые нейротранс­миттеры СОЖ (нервные окончания особого типа), и они, возбуждаясь, генерируют нервный импульс, благодаря кото­рому мышечная система выходного отдела желудка осуществ­ляет резкий выброс содержимого в нижележащий отдел.

Под действием соляной кислоты клетки эпителия лукови­цы ДПК претерпевают метаплазию — переход к структурному варианту, напоминающий поверхностный эпителий антраль­ного отдела желудка. В результате желудочной метаплазии появляются адгезины для рецепторов HP, на которые он и ко­лонизирует. Далее процесс развивается (в общих чертах) по из­вестной схеме: если штамм HP не способен образовывать ци­тотоксины, патогенное действие его ограничивается хроничес­ким дуоденитом или, точнее, гастродуоденитом (воспалением СОЖ чаще антрального отдела и луковицы ДПК). Если же штамм может синтезировать вакуолизирующий цитотоксин, то вероятность изъязвления СО луковицы ДПК при обострении гастродуоденита становится чрезвычайно высокой (видимо, местная защитная система СО от повреждающего действия факторов вирулентности HP уступает по своей эффективнос­ти аналогичной системе желудка). Следствие этого — более вы­сокая частота распространения ЯБ луковицы ДПК, чем ант­рального отдела желудка. И так, хронический гастрит (гастро­дуоденит) и ЯБ можно представить как единое в этио­логическом и патогенетическом отношении заболевание.

Необходимо отметить, что в человеческой популяции, очевидно, встречаются (хотя и чрезвычайно редко) индивиду­умы, обладающие функционально нормальной СОЖ, лишен­ной рецепторов к адгезинам HP и потому не уязвимых для него. Попавший в такой желудок геликобактер, невзирая на наличие уреазы, минует ЖКТ и выводится из него естествен­ным путем. Столь же редко в человеческой популяции встре­чаются индивидуумы, обреченные на чрезвычайно тяжелое, непрерывно и часто рецидивирующее течение ЯБ, если в их организме штамм НР сумел исключительно удачно адгезироваться.

Риск развития дуоденальной язвы при выраженном ант­ральном гастрите и проксимальном дуодените, обусловленных HP, превышает контрольные показатели почти в 50 раз. В тоже время при нормальной СО он практически равен нулю. Уста­новлено, что воспалительные изменения СО снижают ее за­щитные свойства, предохраняющие от самопереваривания же­лудочным соком. Поскольку предшествующий язве гастрит и дуоденит вызывается HP, то можно говорить об его участии в возникновении ЯБ. Эти микроорганизмы способны сами по­вреждать СО. Как известно, на ее поверхности расположен слой гидрофобной (нерастворимой), содержащей фосфолипи­ды слизи, предохраняющей эпителий от непосредственного контакта с агрессивными веществами, в частности с соляной кислотой и пепсином. HP с помощью вырабатываемого им фермента — фосфолипазы способен разрушить этот слой и открыть путь соляной кислоте и пепсину к эпителию СО и, таким образом, участвовать в ульцерогенезе. В том же направ­лении действуют синтезируемый HP фермент уреаза и образу­ющийся с се помощью аммиак. Эпителиальные клетки по­вреждаются нейтрофилами, протеазами и свободными радика­лами кислорода, образующимися при воспалении.

Таким образом, в настоящее время есть все основания ут­верждать, что HP играет ведущую роль в этиологии и патоге­незе язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки.

В пользу патогенетической роли HP, помимо чрезвычай­но высокой частоты обсеменения гастродуоденальной СО больных ЯБ, свидетельствует и ряд других факторов. После эрадикации HP восстанавливаются гидрофобность и нор­мальный состав защитной слизи, наступает ремиссия гастрита и дуоденита, прекращаются рецидивы язв. Известно также, что язвы заживают при лечении, направленном на уничтоже­ние HP, а рецидивы язвы и обострения гастрита и дуоденита всегда сочетаются с инфицированием СО этой бактерией, включая и повторное заражение. Но наряду с инфекцией в возникновении язвы при ЯБ имеют значение и агрессивные факторы, прежде всего соляная кислота. Этим объясняется то, что язвы заживают несмотря на продолжающуюся персистенцию HP в СО только под влиянием антисекреторных препа­ратов. Имеются доказательства, что при геликобактерном антральном гастрите закономерно увеличивается содержание в крови гастрина, который не только повышает секрецию со­ляной кислоты париетальными клетками, но также и стиму­лирует их пролиферацию (рис. 8.1).

Рис.8.1. Патогенез хронического антрального гастрита (ХГ), хронического дуоденита (ХД) и антропилородуоденальных язв, ассоциированных с HP

Клинико-морфологическая классификация НР-инфекции

Целесообразно выделить несколько клинических форм пилорического геликобактериоза.

1. Латентная. Это практически здоровые люди, не предъявляющие жалоб, связанных с заболеванием ЖКТ. Инфицированность СОЖ HP может продолжаться на протяже­нии многих лет и протекать как «носительство», однако при гистологическом исследовании гастробиоптата этих лиц все­гда обнаруживаются изменения, характерные для ХГ, ассоци­ированного с НР.

2. Острый гастрит. В дебюте эта форма может проявлять­ся болями, рвотой (иногда с содержанием в рвотных массах крови), диареей. При гистологическом исследовании выявля­ется нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки СО. Этот гастрит, как правило, переходит в хроническую фор­му. Адекватная противомикробная терапия может обеспечить выздоровление.

3. Хронический гастрит. Выделяют антральную (раннюю) и диффузную (позднюю) стадии. Отмечено, что при длитель­ном инфицировании патологический процесс из антрально­го отдела распространяется на тело желудка, при этом атрофи­ческие изменения начинают превалировать над воспалитель­ными и заболевание трансформируется в пангастрит.

4. Хронический гастродуоденит, чаще антропилоробульбит. Эта форма хронического геликобактерного воспаления с вов­лечением в процесс ДПК, преимущественно его проксимально­го отдела (до фатерова сосочка). Выраженность эндоскопичес­ких изменений бывает неодинаковой (слабой, умеренной, тя­желой). По результатам гистологического исследования биопсийного материала из дуоденума также выделяют три степени тяжести воспаления и его активности в зависимости от выра­женности инфильтрации собственной пластинки и межэпителиальных пространств СО лимфоцитами, плазматическими клетками и нейтрофильными гранулоцитами. Учитывают так­же выраженность атрофии желез, желудочной метаплазии и наличие HP.

5. Язвенная болезнь с локализацией рецидивирующей язвы в разных отделах желудка и/или двенадцатиперстной кишки (см. соответствующий раздел).

Инфекция HP — фактор риска возникновения рака и лимфомы желудка

При раке и лимфоме желудка инфицированность СО HP достигает почти 100% случаев.

При колонизации СОЖ HP практически всегда выявляет­ся гистологическая картина, характерная для воспаления, ко­торая исчезает только после эрадикации инфекции и прогрес­сирует, если инфицирование остается. HP редко исчезает спонтанно, поэтому у инфицированных пациентов хроничес­кое воспаление СОЖ остается на всю жизнь. А последствия­ми XT, ассоциированного с HP, являются атрофия и кишечная метаплазия СОЖ. Такие изменения СОЖ относят к состояни­ям повышенного риска развития карциномы и лимфомы же­лудка. На основании тщательного изучения литературы груп­па экспертов ВОЗ сделала вывод, что инфекция HP является канцерогенной для человека, особенно если его инфицирова­ние возникает с детства.

<< | >>
Источник: Григорьев П.Я., Яковенко А.В.. Клиническая гастроэнтерология. 2004

Еще по теме Этиологическая и патогенетическая роль Helicobacter pylori при гастрите, дуодените и язвенной болезни:

  1. Хронический гастрит
  2. Язвенная болезнь
  3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
  4. Этиологическая и патогенетическая роль Helicobacter pylori при гастрите, дуодените и язвенной болезни
  5. Глава 20 КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАЖНЕЙШИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ