Дифференциальная диагностика при синдроме желтухи

Желтуха представляет собой синдром, который развива­ется в результате накопления в крови и тканях избыточного количества билирубина. Данный синдром характеризует па­тологию не только печени, но и других органов.

В нормальных условиях в ретикулоэндотелиапьной системе из гема распавшихся эритроцитов под влиянием микросомальных оксидаз происходит образование биливердина, а затем под действием биливердиноксидазы образуется свободный, неконъюгированный билирубин, который циркулирует в крови, в том числе и кровеносных капиллярах печени. Этот билирубин не проходит через почечный фильтр и обладает токсическими свойствами. Из кровеносных капилляров он захватывается васкулярным полюсом гепатоцитов и при участии фермента глюкуронилтрансферазы присоединяет одну или две молекулы глюкуроновой кислоты, превращаясь в конъюгированный би­лирубин. Прямой билирубин растворим в воде и в составе жел­чи поступает во внепеченочные желчные ходы и затем в ДПК и кишечник. В кишечнике превращается в пигменты — уробилиноген (УБ) и стеркобилиноген (СБ). УБ всасывается обратно в кровь, по портальной системе попадает в гепатоциты и там вновь превращается в основной своей массе в билирубинглюкуронид (БДГ), очень малая часть УБ поступает в общий крово­ток, фильтруется в почках и выделяется с мочой, где его можно определить лишь с помощью тонких исследований. СБ выделя­ется из организма с калом, окрашивая его в коричневый цвет.

У здорового человека в крови содержание билирубина со­ставляет 8-20 ммоль/л за счет свободного билирубина, в мо­че билирубин и уробилин не определяются, в кале определя­ется стеркобилин.

Этиология и патогенез

Различают 3 этиологические группы причин развития желтухи. В зависимости от этого выделяют надпеченочные, печеночные и подпеченочные желтухи. Надпеченочая желту­ха развивается по причине усиленного распада эритроцитов в клетках ретикулоэндотелиальной системы при состояниях, сопровождающихся гемолизом.

При гемолитической желтухе в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС) значительно повышается распад эритроци­тов. Как следствие, увеличивается количество свободного билирубина, содержание которого повышается в крови. Да­лее повышенное количество поступает в печень, и образу­ется больше, чем в норме, связанного билирубина, который и большем количестве поступает в желчные пути, а оттуда в кишечник. В кишечнике в значительно большем количестве образуется уробилиноген и стеркобилиноген. УБ в большем количестве поступает в печень, оттуда в кровь и выделяется с мочой. В кале повышается содержание стеркобилина, прида­вая калу гиперхоличную окраску.

Следовательно, при гемолитической желтухе в крови повы­шается общее содержание билирубина более 20 ммоль/л за счет свободного неконъюгированного билирубина, в моче определя­ется уробилин, в кале повышается содержание стеркобилина.

Механизм формирования подпеченочной или механиче­ской желтухи связан с причинами, приводящими к обтурации холедоха. Желчь и находящийся в ней связанный билирубин-диглюкуронид задерживаются и забрасываются обратно в желчные капилляры, а оттуда в гепатоциты и кровь. В крови повышается содержание связанного билирубина, а т.к. он свободно растворим в воде, то проходит через почечный фильтр и выделяется с мочой. Закономерно, что в кишечник желчь не попадает, уробилиноген и стеркобилиноген не образуются.

Следовательно, при механической желтухе содержание билирубина в крови повышается выше 20 ммоль/л за счет фракции связанного прямого билирубина, в моче определя­ется билирубин, в кале нет стеркобилина (ахоличный кал).

Наиболее сложны механизмы формирования печеночной или паренхиматозной желтухи. Она может возникать как в результате нарушения захвата, так и связывания и экскреции билирубина. Клинико-лабораторные проявления желтухи определяются фазой патологического процесса — обостре­нием или ремиссией. В фазе обострения в печени происходят некротические процессы, повышается проницаемость мем­бран гепатоцитов, происходит отек и нарушение функции желчных капилляров. Все это приводит к снижению захва­та непрямого билирубина, обратному поступлению в кровь связанного билирубина, в связи с этим выделение с мочой билирубина и уробилина. По лабораторным признакам в это время паренхиматозная желтуха имеет сходство с механиче­ской. При стихании обострения одну из главных ролей в механизмах желтухи играет дефект захвата билирубина и лабо­раторные признаки, похожие на гемолитическую желтуху.

Следовательно, для паренхиматозной желтухи характерно повышение билирубина сыворотки крови как за счет свобод­ного, так и связанного, появление в моче билирубина и уро­билина, снижение стеркобилина в кале.

Клинические проявления различных видов желтухи

Главным клиническим признаком любого вида желтухи является появление иктеричности кожных покровов, сли­зистых оболочек, прежде всего склер и слизистой полости рта. Характерны также увеличение печени и селезенки. При гемолитической желтухе иктеричность кожи и склер очень слабо выражена, кал гиперхоличен, нет потемнения мочи. Гепатомегалии чаще всего не бывает или она выражена уме­ренно. Важной клинической особенностью гемолитических желтух является спленомегалия.

Паренхиматозная желтуха проявляется выраженной желтушностью кожных покровов и склер, гипохоличным калом и темной насыщенной мочой «цвета нефильтрованного пива», выражены гепатомегалия, может быть спленомегалия.

Механическая желтуха характеризируется максимально выраженной иктеричностью, печень может быть увеличена, спленомегалия не характерна.

Если желтуха сочетается с синдромом холестаза, то па­циентов больше всего беспокоит выраженный кожный зуд, резко нарушающий сон и качество жизни.

Диагностика

Наличие одних лишь клинических проявлений икте­ричности кожных покровов, слизистых оболочек и склер у больных желтухой далеко не достаточно для верификации типа желтухи. В каждом конкретном случае необходим комплекс лабораторно-инструментального обследования больного, включающий проведение обязательных диагностических методов и применение исследований по специ­альным показаниям уже в зависимости от предполагаемых патологических состояний. Неоспоримым фактором успеш­ной последующей тактики является как можно более раннее проведение исследований, что позволяет с большой досто­верностью решать вопрос о виде желтухи у каждого конкретного пациента.

К группе обязательных исследований, которые следует проводить всем пациентам с синдромом желтухи, относят:

· анализы крови на билирубин с раздельным определе­нием его фракций — конъюгированного и неконъюгированного;

· анализ мочи на уробилин и желчные пигменты;

· определение в кале стеркобилина;

· развернутый анализ крови (полный гематологический комплекс);

· биохимический анализ крови с обязательным опре­делением активности АлАт, АсАт, ЩФ, холестерина, протромбина, ГГТП, белковых фракций;

· абдоминальное УЗИ.

При гемолитической желтухе в крови повышается общее содержание билирубина более 20 ммоль/л за счет неконъюгированного билирубина, в моче определяется уробилин, в кале повышается содержание стеркобилина. Выявляется умеренная нормохромная анемия, увеличивается содержа­ние ретикулоцитов. Функциональные и индикаторные пе­ченочные тесты, как правило, не изменяются, при абдоми­нальном УЗИ выявляется спленомегалия при нормальных размерах печени.

При механической желтухе содержание билирубина в крови значительно повышается за счет прямого билиру­бина, в моче определяется билирубин, в кале нет стеркоби­лина (ахоличный кал). При длительном течении основного заболевания, вызывавшего желтуху, встречаются признаки холестаза в виде увеличения содержания холестерина в кро­ви, активность ЩФ и ГГТП, а также умеренные признаки цитолиза — увеличение активности АлАт и АсАт, которых не бывает на начальных этапах развития механической желтухи.

Для паренхиматозной желтухи характерно повышение билирубина сыворотки как за счет свободного, так и связан­ного, появление в моче билирубина и уробилина, снижение стеркобилина в кале. Всегда изменяются печеночные тесты (увеличение АлАт, АсАт, ЩФ, ГГТП, диспротеинемия). При УЗИ выявляются гепатоспленомегалия, а также диффузные изменения в печени.

Клинико-диагностические особенности желтухи в зависимости от причины, ее вызвавшей

В группу, где основной причиной желтухи является по­вышение непрямого билирубина, входят больные гемолитическими анемиями, а также функциональными гипербилирубинемиями, пигментными гепатозами (болезнь Жильбера, постгепатитная гипербилирубинемия, синдром Криглер— Наджара).

Дифференциальный диагноз группы пигментных гепатозов проводится с гемолитической анемией, с одной стороны, и хроническим гепатитом минимальной степени активности — с другой. Из-за сложности дифференциально-диагностического процесса часто показана биопсия печени и специальные исследования для выявления гемолиза.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия развивается на почве повышен­ного распада эритроцитов в клетках РЭС. В результате в кровяное русло поступает значительное количество неконъюгированного билирубина и появляется умеренная желтуха. Отличительными дифференциальными критериями, характерными для всех видов гемолитической анемии, являют­ся спленомегалия, нормохромная анемия и значительное повышение количества ретикулоцитов — более 10 промил­ле. В моче определяется уробилин, кал гиперхоличен из-за повышенного количества стеркобилина. Также отмечается уменьшение продолжительности жизни эритроцитов, что можно выявить с помощью радионуклидного теста. Важной особенностью гемолитической анемии (особенно болезни наследственного микросфероцитоза) является смещение кривой Прайс—Джонса влево — осмотическая резистент­ность эритроцитов снижается, и гемолиз начинается при 0,50—0,70%, а заканчивается при 0,40—0,44% хлорида натрия.

После установления и верификации типа гемолитиче­ской анемии проводится ее лечение с целью ликвидации гемолитической желтухи. Радикальным методом терапии при наследственном микросфероцитозе является спленэктомия, а при аутоиммунных гемолитических анемиях терапия кор­тикостероидами в дозах 60—80 мг ежедневно с очень медленным снижением дозы.

Синдром Жильбера

Другим заболеванием, протекающим с гемолитической желтухой, является синдром Жильбера, который развивает­ся при врожденном снижении активности фермента глюкуронилтрансферазы, снижении захвата и конъюгации били­рубина из крови гепатоцитами. Синдром Жильбера может также быть и приобретенного генеза, возникая у пациентов после перенесенного острого гепатита, тогда он называется постгепатитной гипербилирубинемией.

Клинические признаки синдрома Жильбера — умеренная рецидивирующая желтуха и повышение в крови неконъюгированного билирубина. Уробилин в моче обычно не опреде­ляется. Пациенты обычно не предъявляют никаких жалоб, однако при нарастании желтухи, что может быть спрово­цировано физическим или умственным перенапряжением, жалуются на слабость, снижение работоспособности, иногда боли в правом подреберье. Дифференциальный диагноз проводится с другими заболеваниями, протекающими с синд­ромом гемолитической желтухи — гемолитической анемией и хроническим гепатитом минимальной степени активности. Гемолитическая анемия исключается при отсутствии гематологических признаков анемии (снижения гемоглобина и эритроцитов в крови), отсутствии в гемограмме измененных по форме эритроцитов и повышенного количества ретикулоцитов, а также отсутствии при УЗИ спленомегалии. Наибо­лее сложен дифференциально-диагностический процесс с гепатитом малой степени активности, для чего приходится прибегать к биопсии печени. При этом у пациентов с син­дромом Жильбера изменений в печени обычно не бывает, в определенном проценте случаев можно выявить отложение липофусцина в гепатоцитах, купферовских клетках, гликогеноз ядер гепатоцитов. Для ликвидации гемолитической желтухи у пациентов с синдромом Жильбера назначается ле­чение фенобарбиталом, который является мощным индукто­ром глюкуронилтрансферазы. Препарат назначается по 0,1 г 2 раза в день, особенно в периоды обострения заболевания. Помимо лечебного эффекта, он имеет и диагностическое значение — снижение уровня непрямого билирубина в крови через 10—15 дней лечения подтвердит данный синдром.

Синдром Криглера—Наджара

Один из синдромов, который следует принимать во вни­мание при диагностическом поиске у пациентов с гемолитической желтухой, — синдром Криглера—Наджара. Данная патология встречается очень редко и проявляется желтухой с повышением содержания в крови непрямого билирубина вследствие полного отсутствия или значительного снижения в гепатоцитах глюкуронилтрансферазы. Существует синдром Криглера—Наджара I типа, встречающийся у детей до 1 года и протекающий очень тяжело из-за поражения базальных ганглиев головного мозга, что приводит к смерти пациентов, и синдром Криглера—Наджара II типа, протекающий менее тяжело и чаще всего выявляющийся у подростков. Учитывая значительный недостаток синтеза глюкуронилтрансферазы, в отличие от синдрома Жильбера, желтуха у данных пациен­тов практически постоянная, и имеются небольшие невро­логические нарушения. Решающим методом диагностики и дифференциальной диагностики данной редкой патологии является биопсия печени. Обнаруживается либо неизменен­ная ткань, либо небольшая жировая дистрофия печени.

Терапия также проводится фенобарбиталом — по 0,1 г 2 раза в день, однако, учитывая недостаточный синтез глюкуронилтрансферазы, более продленными курсами по 20—30 дней.