Болезнь Уиппла

Болезнь Уиппла — довольно редко встречающееся забо­левание. Наиболее часто она выявляется у представителей белой расы — жителей Центральной Европы (55%) и Север­ной Америки (38%), при этом среди заболевших преобладают жители сельской местности (фермеры), мужчины поражают­ся в 8 раз чаще женщин.

Впервые заболевание было описано в 1907 г. американ­ским патологоанатомом George Hon Whipple.

Этиология и патогенез

Согласно имеющимся данным, полученным при исследо­вании инфицированных тканей пациентов, болезнь Уиппла связана с грамположительной бациллой, получившей назва­ние Tropheryma whippelii (от греч. trорhe — питание, eryma — барьер). По своим филогенетическим данным Т. whippelii принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2 х 2,0 нм, трехслойную клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925 кД). Полагают, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы возбудителя.

В патогенезе заболевания наряду с генерализацией ин­фекции важное значение придается иммунологическим нарушениям, в пользу чего свидетельствует обнаружение у па­циентов снижения Т-клеточного соотношения CD4⁺/CD8⁺ и экспрессии CD11, а также уменьшение продукции интерлейкина-12 и γ-интерферона. Было доказано, что T. whippelli накапливаются и размножаются в макрофагах, которые, не­смотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способ­ность к лизису возбудителя.

Клинические проявления

Заболевание представляет собой полиорганное пораже­ние, поэтому клиническая симптоматика довольно вариа­бельна. Заболевание начинается постепенно и в большинстве случаев носит хроническое течение со склонностью к реци­дивам.

В течении болезни Уиппла выделяют 3 стадии:

I — стадия внекишечных симптомов (полиартрит, ли­хорадка);

II — стадия мальабсорбции с прогрессирующим поху­данием и тяжелыми метаболическими расстрой­ствами;

III — стадия системных проявлений (кардиальных, не­врологических и т.д.).

Наиболее ранним и зачастую единственным клиническим проявлением является суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической картине болезни в течение примерно 6—7 лет.

Типичный случай вовлечения в патологический процесс суставов был описан Уипплом как «приступообразный арт­рит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы, пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился около 8 ч. Они рецидивировали вновь и вновь до 3—4 раз в неделю, в сырую погоду, продолжались от 6 до 24 ч, реже они были выраженными и не позволяли больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже — только болезненными».

У большинства пациентов отмечается характерный приступообразный мигрирующий олиго- или полиарт­рит, длящийся от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой обострений и полной ре­миссией между приступами. Поражаются преимущественно коленные, лучезапястные и голеностопные суставы. В боль­шинстве случаев артрит бывает неэрозивным, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не выявляется. Возможно развитие сходных с ревматоидными подкожных узелков, но при гистологическом исследовании в них вы­являются PAS-позитивные макрофаги, что подтверждает диагноз болезни Уиппла. Гораздо реже встречаются деструк­тивные изменения суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встреча­ются спондилоартропатии, которые, как правило, сочетают­ся с периферическим артритом. Одно- или двухсторонний сакроилеит обнаруживают у 14% больных. Имеются описа­ния анкилозирования крестцово-подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и иных миопатий.

Классическими признаками заболевания являются вов­лечение в патологический процесс желудочно-кишечного тракта. В типичных случаях характерна диарея с выделением «жирного стула», сопровождающаяся приступообразной болью в животе, синдромом мальабсорбции и всеми его кли­ническими характеристиками — прогрессирующей потерей массы тела, полигиповитаминозом и нарушениями водно­электролитного обмена.

Важной особенностью болезни Уиппла является лихора­дочный синдром, который встречается примерно у 50% больных в развернутой стадии заболевания, сопровождающийся ознобом с последующим профузным потоотделением.

При объективном осмотре выявляется сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно на открытых участках тела, хейлит, глоссит, ломкость ногтей, алопе­ция, отеки, а также генерализованная лимфаденопатия. Опи­сано развитие пурпуры без тромбоцитопении. Также нередко встречаются признаки плеврита и пневмонита.

Клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы наблюдаются в 30—55% случаев, при этом наиболее часто поражается эндокард с развитием эндокардита. По сравнению с инфекционным эндокардитом, вызванным дру­гими возбудителями, эндокардит при болезни Уиппла имеет ряд особенностей, в частности отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца, нормальная температура тела, отрицательная гемокультура, позитивные ЭхоКГ-данные отмечаются только в 75% случаев. Также для болезни Уип­пла характерно поражение ЦНС, при этом неврологическая симптоматика может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя несколько лет на фоне мани­фестной клинической картины. Неврологические симптомы представлены деменцией, супрануклеарной офтальмопле­гией и миоклонией, а несколько реже встречаются эпилеп­тические припадки, церебральная атаксия, бессонница. Со­четание медленного плавного конвергентно-дивергентного маятникообразного нистагма с синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или лицевых мышц (oculofaciosceetal myorhytmia) рассматриваются как патогномоничные для болезни Уиппла признаки, хотя встреча­ются они не более чем у 20% пациентов.

Наиболее распространенными формами поражения глаз у пациентов с болезнью Уиппла являются увеит и офтальмоплегия. Реже встречается диффузный хориоретинит, гла­укома, кератит.

В 10—15% случаев при объективном осмотре выявляется гепатомегалия, спленомегалия и асцит.

Диагностика

Учитывая выраженный клинический полиморфизм, диаг­ностика болезни Уиппла затруднена, особенно у пациентов с внекишечными формами болезни.

Каких-либо патогномоничных изменений лабораторных показателей не выявляется. В общем анализе крови характерно значительное повышение СОЭ, а также лейкоцитов и тром­боцитов, снижение уровня гемоглобина. В биохимическом анализе крови выявляется снижение уровня железа, кальция, калия, белка, альбуминов, холестерина как проявление син­дрома мальабсорбции, повышен С-реактивный белок. Так­же характерны положительные результаты функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.

При эндоскопии отмечаются: отек, гиперемия и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также

неровность рельефа слизистой из-за многочисленных желто­вато-белых бляшек.

Принципиальное значение в диагностике болезни Уип­пла имеет гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки. При световой микроскопии биоптатов, по­лученных из тощей и двенадцатиперстной кишки нелеченных больных с болезнью Уиппла, выявляются булавовидные ворсинки, содержащие большое количество лимфы. Часто отмечается внутри- и внеклеточное накопление жира в сли­зистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки наблюдается большое количество пе­нистых макрофагов, содержащих крупнозернистые цитоплазматические включения с PAS-позитивной реакцией. Эти PAS-позитивные макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах, печени, се­лезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и синовиальной оболочке.

PAS-позитивное вещество представляет собой продукты распада фагоцитированных бактерий. Выявление PAS-позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является патогномоничным для болезни Уиппла, однако имеет важное дифференциально-диагностическое значение при разгра­ничении болезни Уиппла с первичной болезнью Вальдмана и приобретенными лимфангиэктазиями.

Электронная микроскопия позволяет выявить в поражен­ных тканях палочковидные бактерии, локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.

Несоблюдение правил проведения биопсии, а также предшествовавшая антимикробная терапия могут повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического ис­следования даже при характерной для болезни Уиппла кли­нической картине.

В таких ситуациях особенно необходима диагностика на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S- и 23S-РНК), и дальнейшее определе­ние полной нуклеотидной последовательности амплифицированной ДНК позволяет с высокой степенью вероятности идентифицировать Т. whippelii. Для проведения ПЦР могут быть использованы биоптаты слизистой ДПК, лимфоузлов, а также пунктаты синовиальной жидкости или ликвора.

Дифференциальный диагноз болезни Уиппла проводится с заболеваниями со сходной клинической симптоматикой (рев­матоидный артрит, амилоидоз, серонегативные спондилоартриты, болезнь Крона, туберкулез кишечника, целиакия, саркоидоз, ВИЧ-инфекция). Также следует помнить о воз­можном наличии у пациента болезни Уиппла при проведе­нии дифференциальной диагностики при лихорадке неясно­го генеза.

Лечение

Учитывая наличие четкой связи между развитием бо­лезни Уиппла с микроорганизмом Т. whippeli, основной стратегией лечения пациентов является антибактериальная терапия. Хорошей эффективностью обладает препарат ко-тримоксазол (бисептол, септрин), 1 таб. которого содержит 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола в средних терапевтических дозах. Назначается внутрь по 0,96 г 2 р/сут до 12 мес. с перерывами. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных мозговых оболочках.

При болезни Уиппла, протекающей с неврологической симптоматикой, лечение следует начинать с 2-недельного парентерального введения бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую жид­кость, с последующим длительным (1—2 года) поддержива­ющим лечением ко-тримоксазолом. В остальных случаях терапия начинается с ко-тримоксазола, что считается более успешным в плане профилактики неврологических ослож­нений.

Вспомогательное значение имеет применение глюкокор­тикостероидов (преднизолон 30-40 мг/сут с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).

При необходимости в план лечения включают мероприя­тия, направленные на ликвидацию клинических проявлений синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических нарушений, водно-электролитного обмена, восполнение дефи­цита железа и витаминов).

Длительность антибактериальной терапии должна состав­лять не менее 1 года. Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР-методик. При отсут­ствии ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение γ-интерферона.

Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические осложнения, возникающие во вре­мя рецидивов как следствие первично нераспознанной лока­лизации инфекции или неадекватной терапии.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный. При воз­никновении рецидивов терапия аналогична вышеуказанной.