<<
>>

Патология обмена пуринов. Подагра

Главный клинический синдром, вызванный расстройством пуринового обмена – это подагра. Под подагрой понимают гетерогенную группу нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита (как правило, моносуставного характера), отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях (подагрические шишки – tophi urici), уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью.
Подагра (среднемировая частота 1,3-3,7 %) – результат крайне выраженного синдрома гиперурикемии (среднемировая частота 2-18 %), то есть повышенного накопления в крови мочевой кислоты. Гиперурикемическим считается уровень выше 420 мкмоль/л или 7 мг/дл мочевой кислоты в крови.

Подагра известна с античных времен. Само ее название восходит к сочетанию греческих слов «нога» и «жестокий». Исследования по моделированию подагры установили, что подагрический синовиит развивается у подопытных животных при условии взаимодействия лейкоцитов и любых кристаллов, подобных уратам натрия по физико-химическим свойствам (обладающих полианионной поверхностью). Впоследствии было описано заболевание человека, вызванное отложением пирофосфата кальция и артритом – псевдоподагра, или хондрокальциноз. При хондрокальцинозе, как правило, не поражается излюбленный подагрой первый предплюсно-фаланговый сустав, а артрит носит полисуставной, самоограничивающийся характер. Однако само взаимодействие лейкоцитов и медиаторов сторожевой полисистемы с кристаллами служит причиной воспаления в обоих случаях.

Подагра – полигенное заболевание с пороговым эффектом, определяемым факторами, влияющими на суточный кругооборот пуринов – диетой, приемом алкоголя, физической активностью, локальными геохимическими особенностями. По крайней мере, два из нескольких аллелей, предрасполагающих к гиперурикемии, находятся в Х-хромосоме (гены гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, ГФРТ – номер 8, а также фосфорибозилпирофосфат-синтетазы, ФРПФ – номер I.

Кроме того, эстрогены оказывают антиурикемическое действие. Поэтому 95 % больных подагрой – мужчины. Подагра – заболевание лиц среднего и пожилого возраста, хотя при наличии моногенных дефектов пуринового обмена она может формироваться ускоренно и поражать молодых. В Европе частота подагры исторически понижалась в периоды войн и бедствий, возрастая в благополучные эпохи повышения жизненного уровня. В Японии частота подагры неуклонно нарастает в послевоенные годы по мере приближения населения к европейской диете.

Продукция мочевой кислоты в организме повышается при активации молибденозависимого фермента ФРПФ-синтетазы. Интересно, что регионы с молибденовыми аномалиями имеют сравнительно высокую частоту гиперурикемии. В СНГ наивысшая частота подагры отмечалась в Армении как раз в тех регионах, где повышено геохимическое содержание молибдена. В США этим же отличаются некоторые районы Дальнего Запада. Заболеваемость подагрой выше у лиц с нервно-артритическим диатезом, проявления которого сами основаны на действии гиперурикемии. Подагра и гиперурикемия чаще встречаются у лиц с высоким социальным и образовательным статусом и в течение нескольких столетий считались «недугом аристократов». Разумеется, дело здесь не только в различиях диеты, которая у обеспеченных слоев населения содержит больше пуринов. Большое значение имеет влияние самой мочевой кислоты на уровень умственной активности и интеллектуальную работоспособность индивидов. Так как мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами, то гиперурикемия оказывает определённый допинг-эффект на умственную деятельность. На обширном статистическом эпидемиологическом материале и в прямых исследованиях по измерению коэффициента интеллекта и уровня мочевой кислоты показано, что между гиперурикемией и повышенной умственной активностью имеется явная связь.

В 80 % случаев подагра развивается как первичное заболевание, связанное либо с аддитивно-полигенными нарушениями, либо реже – с моногенными ферментативными дефектами.

У остальных пациентов подагрический синдром вторичен по отношению к различным заболеваниям, повышающим продукцию и понижающим экскрецию уратов. С некоторыми расстройствами первичная и вторичная подагра анамнестически ассоциируется наиболее часто. Связи между ней и сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ГЛП, ожирением, стеатозом печени эпидемиологически столь сильны, а патогенетически – столь многофакторны, что некоторые авторы считают все эти нарушения проявлениями единого конституционально обусловленного синдрома – так азываемого метаболического Х-синдрома, или, по современным данным, системного дефекта натрий-водородных трансмембранных противопереносчиков.

Этиология. Причины подагры фактически совпадают с этиологией гиперурикемии. Последняя полиэтиологична и в основном вызывается тремя группами причин:

• повышенным образованием мочевой кислоты,

• пониженным выведением мочевой кислоты и уратов,

• комбинацией первого и второго механизмов.

Разграничение между разными вариантами гиперурикемии не всегда возможно. Если пациент с гиперурикемией отвечает на беспуриновую диету выраженным (до 3,6 мг/дл и менее) снижением уровня мочевой кислоты, то гиперурикемия, скорее всего, была вызвана гиперпродукцией этого метаболита, а если нет – более вероятен вариант с понижением экскреции уратов.

Повышенная продукция мочевой кислоты бывает результатом действия различных механизмов. Важной причиной моногенной наследственной формы первичной подагры служит дефицит фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы. Этот энзим в норме реутилизирует избыток фосфорибозилпирофосфата, вновь превращая его в нуклеозиды гуанозинмонофосфат (ГМФ) и инозинмонофосфат (ИМФ), и не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой кислотой. При дефиците ГФРТ происходит резкое усиление продукции эндогенных пуринов.

Полная и частичная формы сцепленного с Х-хромосомой дефицита ГФРТ известны, соответственно, как синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера.

Поражаются практически исключительно мальчики. Повышенная активность ФРПФ-синтетазы, которая вызвана мутацией её аллостерического участка, делающей затруднительным регуляторное ингибирование энзима, ведет к ускоренному синтезу ФРПФ. Данный фермент также кодируется в Х-хромосоме. Избыток ФРПФ приводит к субстратной активации амидо-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ). АФРТ – ключевой регулируемый фермент основного пути биосинтеза пуринов. Ее активация сопровождается резким усилением продукции эндогенных пуринов. Уже в юношеском возрасте у носителей данной аномалии развиваются подагра и уролитиаз.

Ускоренный или высокий в абсолютном отношении уровень распада пуриновых нуклеотидов также способен привести к гиперурикемии. Ускоренной гибелью клеток и распадом нуклеиновых кислот сопровождаются процессы массированного апоптоза и некробиоза, особенно в полиплоидных клетках. Это наблюдается при адаптации плода к внеутробной жизни (быстрое изменение количества клеток в крови ведет к транзиторной гиперурикемии и уратурии). К подобным результатам может привести лечение цитостатиками больных раком, в частности лейкозами, которые по данной причине нередко комбинируют с блокаторами образования мочевой кислоты. Ускоренная гибель клеток вызывает гиперурикемию при истинных полицитемиях, гемобластозах, псориазе, рабдомиолизе, болезни Педжета, гемолитических процессах. При образовании мочевой кислоты ксантиноксидаза формирует также супероксидные анионы. Поэтому распад нуклеиновых кислот во всех случаях приводит к нарастанию потенциала активных кислородных радикалов, обусловливающих дальнейшее повреждение клеток.

Ускоренный распад АТФ и других нуклеотидных макроэргов происходит при гликогенозах I, III, V и VII типов, судорогах, гипоксических состояниях (в том числе, вдыхании табачного дыма), интенсивных физических упражнениях, гипертиреозе. Например, дефицит глюкоза-6-фосфатазы или болезнь фон Гирке (гликогеноз I типа) приводит к нарушению освобождения глюкозы в эндоплазматическом ретикулуме печени из глюкоза-6-фосфата и дефициту АТФ.

Все эти состояния обостряют подагру и усугубляют гиперурикемию. Продукция пуринов увеличена при ожирении. Уровни триглицеридов и мочевой кислоты в плазме проявляют сильную положительную корреляцию. Метаболическая связь между ними объясняется тем, что, как синтез жиров, так и продукция ФРПФ требуют НАДФН и зависят от интенсивности функционирования пентозного шунта. По новым данным, при ожирении предполагается дефект в работе водород-натриевых транспортных систем, снижающий их эффективность и приводящий к перерасходу макроэргов и продукции дополнительных пуринов. В последнее время выяснена защитная роль апопротеина В и содержащих его ЛПНП и ЛПОНП при подагре. Адсорбируясь на поверхности кристаллов уратов, апо-В препятствует активации этими кристаллами лейкоцитов и медиаторных систем воспаления. Не исключено, что именно таким образом ГЛП при гиперурикемии может иметь компенсаторное значение.

При подагре нарушена не только продукция, но и экскреция уратов. Сниженная экскреция уратов присутствует более чем в 98 % случаев гиперурикемии и бывает вызвана различными причинами. Как первичная, так и вторичная гиперурикемия нередко связана с понижением фильтрации мочевой кислоты (почечная недостаточность, уремия). Гиперурикемия ответственна за ряд симптомов уремии, например, артрит. Довольно характерно сочетание подагры и поликистоза почек. Нефропатия беременных сочетается с гиперурикемией. В некоторых случаях, по-видимому, гиперурикемия первична по отношению к ХПН.

Сниженная секреция мочевой кислоты отмечается при всех видах ацидоза, включая салицилатный, кетоновый, лактатный и алкогольиндуцированный, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики. Секреция уратов и других веществ нарушена при отравлении свинцом и бериллием, циклоспориновой нефропатии, гипотиреозе и др.

Усиленная дистальная реабсорбция тоже может обусловить задержку уратов. Считается, что именно поэтому гиперурикемия сопровождает внеклеточную дегидратацию, несахарный диабет, терапию салуретиками.

Существуют синергические взаимоотношения между реабсорбрией кальция и уратов. По крайней мере, и тот, и другой процессы существенно усилены при гиперпаратиреозе и саркоидозе, когда имеется эндогенный гипервитаминоз D.

При гиперурикемии могут параллельно действовать и повышение образования мочевой кислоты, и снижение её экскреции. Фактически комплексным гиперурикемическим действием на продукцию и выведение мочевой кислоты обладает и алкоголизация. Алкоголь, принимаемый с пищей, не только сам зачастую несет дополнительные пурины (особенно темное пиво и красное вино), но и ограничивает экскрецию уратов с мочой, а также подкисляет мочу, способствуя ретенции пищевых пуринов и кристаллизации мочевых и тканевых уратов. Характерным сочетанием пониженного выведения уратов и их повышенной продукции отличаются шок и шокоподобные состояния, особенно травматического происхождения. Одновременно действуют цитолиз, нуклеолиз, усиленный в условиях гипоксии распад АТФ, и ОПН.

Патогенез. Патогенез подагры включает механизмы накопления уратов в хрящевой ткани и почках, а также механизмы провоцируемого ими воспаления. Подагра в типичных случаях дебютирует после 40 лет и проходит 4 стадии.

I. Латентная гиперурикемическая стадия протекает без клинических симптомов и проявляется лишь выявляемой лабораторным анализом гиперурикемией. Многие гиперурикемики не успевают развить клинически выраженную подагру.

II. Дебютная стадия представляет собой острый моноартрит, который самоограниивается и проходит даже без лечения за 10-14 дней. Моноартрит начинается внезапно на фоне предшествующей гиперурикемии и повышенного содержания уратов в синовиальной жидкости. Поражается почти всегда один сустав (y женщин бывают формы с полисуставным началом). Наиболее характерно вовлечение предплюсно-фалангового сустава большого пальца стопы, который находится в относительно «холодной» периферической зоне и испытывает максимальную удельную нагрузку при ходьбе. Подагрический моноартрит характеризуется острейшими признаками воспаления – отеком, краснотой, ограничением функции, повышением местной температуры, а часто – и общей лихорадкой.

Приступы могут провоцироваться перееданием, алкоголем, лекарствами, стрессом, переохлаждением, физической нагрузкой, дегидратацией, травмами. Главным механизмом острого артрита служит реакция сторожевой полисистемы плазмы и полиморфонуклеарных лейкоцитов, в первую очередь, нейтрофильных, на полианионные кристаллы уратов. Ураты активируют классический и альтернативный пути активации комплемента, фактор Хагемана, а через них – и всю контактную систему полипептидных медиаторов, включая кинины, свёртывание, фибринолиз. Хемоаттрактанты С5а и Са привлекают полиморфонуклеары. Взаимодействие уратовых кристаллов, особенно покрытых иммуноглобулинами G и М, с полиморфонуклеарами и фагоцитами, вообще, приводит к освобождению и активации ряда воспалительных медиаторов, в первую очередь, нейтрофильного лейкотриена В4. Гибель нейтрофилов при фагоцитозе кристаллов ведет к освобождению активных кислородных радикалов, а также особого кристаллозависимого хемотаксического фактора (11,5 кD), дефензинов и огромного количества лизосомальных гидролаз. Кристаллозависимый хемоаттрактант лейкоцитов, возможно, один из главнейших участников этого «пожара», поскольку доказано, что успешно применяемый для лечения подагры блокатор цитоскелета – колхицин специфически устраняет именно высвобождение этого хемотаксического фактора. Макрофаги, фагоцитируя ураты и клеточный дебрис, активируются и выделяют цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин (ФНО-альфа), а также простагландины. Это усиливает воспаление и приводит к выделению синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию. Самоограничение симптомов артрита зависит от выработки противовоспалительных медиаторов, главным образом, макрофагального и синовиоцитарного происхождения. Большое значение может иметь обволакивание поверхности кристаллов уратов апопротеином В, который проникает в воспаленную синовию из плазмы в составе липопротеидов в результате повышения сосудистой проницаемости. Имеются наблюдения, свидетельствующие, что мембраны, обогащенные холестерином и андрогенами, менее устойчивы к повреждающему действию уратов, а эстрогены, наоборот, сообщают мембранам при контакте с этими кристаллами дополнительную резистентность. Это коррелирует с наблюдениями о связи подагры и ГЛП и о преимущественном поражении подагрой мужчин.

Межприступный период подагры характеризуется отсутствием симптомов острого артрита. Несмотря на это, сохраняется гиперурикемия, происходит отложение уратов в тканях, прогрессирует нефропатия, и бывают повторные атаки артрита, которые вовлекают тот же и новые суставы.

III. Стадия хронического продуктивного артрита. В этом периоде с течением времени (как правило, по прошествии 8-10 лет от первого приступа) в пораженных суставах и вокруг них образуются в результате гранулёматозного воспаления подагрические шишки – tophi urici, что деформирует суставы.

Интересно, что гранулематоз при подагре, по-видимому, может включать и аутоаллергические механизмы гиперчувствительности замедленного типа. Установлено, что хроническая гиперурикемия провоцирует аутоиммунный инсулит, а мочевая кислота служит иммунозависимым диабетогенным фактором.

IV. Исход воспаления. Он связан с формированием фиброза синовии, эрозией суставного хряща анкилозами.

При подагре накопление мочевой кислоты и уратов ведет вследствие кристаллизации к образованию камней в почках. Уратурия может отмечаться с первого периода болезни, но выраженный уронефролитиаз и уратная нефропатия свойственны лишь поздней тяжелой подагре. Уролитиазу способствуют кислая реакция мочи и инфекция. Более 20 % больных подагрой имеют камни в почках, при гиперурикемии выше 12 мг/дл этот показатель увеличен до 50 %. Характерно, что сами камни состоят, главным образом, из мочевой кислоты в чистом виде или в комплексе с оксалатом кальция (84 %). Урат натрия не участвует в камнеобразовании. Мочевая кислота вступает в перекристаллизацию совместно с оксалатами. Кроме того, последние формируются из глицина, который участвует и в пуринообразовании. Пуриновая нагрузка провоцирует оксалурию. По этим причинам подагрикам не рекомендуются продукты, вызывающие оксалурию (какао, шоколад, свёкла, ревень, петрушка и иная зелень). Клюквенный морс, содержащий бензоат натрия, способен изменить метаболизм глицина, уменьшить оксалурию и кристаллизацию оксалатов и мочевой кислоты, так как метаболизм глицина направляется бензоатом в сторону гиппуровой кислоты. Сами кристаллы мочевой кислоты и оксалатов могут закупоривать канальцы. Взаимодействие уратов с медиаторами воспаления и лейкоцитами в почке, как и в суставе, ведет к воспалению. Как и в суставах, в почке могут возникать гранулематозные поражения и даже подагрические шишки. Присоединение инфекционного компонента способствует развитию хронического пиелонефрита. Исходом является нефросклероз и хроническая почечная недостаточность, причем по мере ее формирования уровень гиперурикемии растет, и артрит отягощается. Без лечения 25-30 % больных подагрой умирают от уремии.

<< | >>
Источник: Учебное пособие. Типовые патологические процессы. Патофизиология обмена веществ.. 2008

Еще по теме Патология обмена пуринов. Подагра:

  1. ДЕФОРМИРУЮЩИЙ ОСТЕОАРТРОЗ. ПОДАГРА.
  2. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА (ОБЗОР)
  3. ПОДАГРА И ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА
  4. П
  5. Патология обмена пуринов. Подагра
  6. ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
  7. Нефролитиаз.
  8. Наследственные болезни обмена веществ
  9. Нервно-артритический диатез
  10. Артропатии с отложением кристаллов
  11. Болезни мочевой системы
  12. Роль наследственности
  13. Коллоидно-осадочные пробы
  14. Уратная нефропатия