ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НУКЛЕИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА

Среди пуриновых нарушений самыми распространенными и практически значимыми являются гиперурикемии, поражающая 2-18 % населения в разных популяциях, а также результат крайне выраженного гиперурикемического синдрома – подагра, имеющая частоту в разных регионах мира 0,13-10 %. Подагра поражает каждого двадцатого пациента с болезнями суставов и лежит в основе 5-8 % всех случаев мочекаменной болезни.

Некоторые нарушения обмена пиримидиновых нуклеотидов не менее распространены, например, р-аминоизобутиратурия наблюдается у 10 % европеоидов и практически у каждого представителя монголоидной расы. К счастью, эта мутация по своим последствиям нейтральна.

Пути обмена пуринов. Нуклеиновые кислоты организма наполовину состоят из пуриновых нуклеотидов, каждый из которых, помимо пентозы и фосфорной кислоты, содержит пуриновое азотистое основание. Пуриновые основания – производные пурина. Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение, образуемое из двух колец – имидазола и пиримидина. Последний также представляет собой ароматический гетероцикл в виде шестичленного азот-углеродного кольца с тремя двойными связями. Имидазол, в свою очередь, пятичленное азот-углеродное кольцо. В составе нуклеотидов встречается два главных пуриновых основания – аденин и гуанин. Изредка в нуклеиновых кислотах обнаруживаются метилированные пурины – 2-метиладенин и 1-метилгуанин.

При распаде ДНК и РНК образуются мононуклеотиды, которые могут реутилизироваться для их нового синтеза. Дальнейший ферментативный гидролиз мононуклеотидов даёт свободные азотистые основания. Разные животные доводят распад пуринов до различных конечных стадий. У беспозвоночных – это аммиак, у пластинчатожаберных моллюсков и рыб – мочевина и, реже, аллантоиновая кислота, у человека, приматов, птиц, ящериц и змей конечным продуктом пуринового обмена служит мочевая кислота.

Человек выводит около 1,5 г мочевой кислоты в день, причем не менее 60 % происходит из эндогенных пуринов, остальное – из пуринов пищи. У 95 % мужского населения концентрация мочевой кислоты в плазме лежит между 2,2 и 7,5 мг/дл (179-478 мкмоль/л, СИ), у женщин до менопаузы эстрогены обеспечивают более эффективную экскрецию уратов, поэтому статистическая норма содержания мочевой кислоты у них ниже и находится между 2,1 и 6,6 мг/дл. У детей обоего пола уровень мочевой кислоты существенно ниже (около 3-4 мг/дл), кроме первой недели жизни, когда младенец подвержен действию транзиторной физиологической гиперурикемии новорожденных. У подростков среднее содержание уратов растет (до 5,1 у юношей и 4,1 мг/дл – у девушек, соответственно).

Нормальная судьба мочевой кислоты в организме характеризуется следующими данными. Хотя пурины синтезируются и деградируют в каждой клетке, мочевая кислота может быть образована только под действием фермента ксантиноксидазы. У человека этот энзим имеется лишь в печени и энтероцитах, где и идет переработка ксантина в мочевую кислоту. Мочевая кислота – слабокислый продукт, поэтому она, секретируясь в кровь, образует соли – ураты со щелочными катионами (на 98 % – с натрием), которые связываются ?1- и ?2-глобулинами плазмы только на 5 %, и выводятся на 2/3 почками, а на 1/3 – через тонкий кишечник. В кишечнике бактерии разрушают кислоту последовательно с помощью ферментов уриказы, аллантоиназы, аллантоиказы и, наконец, уреазы – до аммиака и глиоксалевой кислоты.

В экскреции уратов почками участвуют все три основные парциальные функции. После фильтрации 98 % уратов реабсорбируется, половина этого количества пoвторно секретируется в первичную мочу и 40-44 % секретированных уратов реабсорбируется вновь. Таким образом, 8-12 % первоначально отфильтрованного количества уратов выводится с дефинитивной мочой. В моче кристаллизации уратов способствует кислый рН. При рН 5,0 ед. в моче может раствориться 6-15 мг/дл уратов без кристаллизации, подщелачивание мочи с кристаллами уратов вызывает их исчезновение, что используется как экспресс-тест, но уже при рН 7,0 ед. насыщение мочи требует более чем 158 мг/дл уратов. Именно поэтому все виды ацидоза, в том числе кетоацидоз и лактоацидоз (например, наступающий при алкоголизации, декомпенсации сахарного диабета, а также сопровождающий физическое утомление), способствуют обострениям подагры. Ураты легче выпадают в осадок при температурах ниже 37° С. При 32° С (температура коленного сустава) растворимость уратов уменьшается на треть, при 29° С (температура голеностопа) – наполовину. Наиболее «холодным» суставом организма является первый предплюснофаланговый сустав стопы. Не случайно, именно он поражается у 80 % больных подагрой, обострениям которой способствует, в частности, и переохлаждение. Описаны также подагрические шишки в хрящах других подверженных переохлаждению органов, например, ушных раковин.