Хроническая почечная недостаточность

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синдром, развива­ющийся вследствие постепенного снижения функций почек, обусловлен­ного прогрессирующей гибелью нефронов. ХПН — в большинстве случа­ев необратимый процесс.

Термин «уремия» обычно используют для обозначения конечной ста­дии ХПН, когда определяется комплекс биохимических и патофизиологи­ческих расстройств и особенно выражены клинические проявления «уре­мического отравления».

Причины ХПН. Хроническая почечная недостаточность — исход многих болезней почек, чаще исход гломерулонефрита; к ХПН могут при­вести интерстициальные болезни почек, урологическая патология, поликистоз почек, амилоидоз и диабетическая нефропатия, стеноз почечной артерии, системные болезни и др. В последние годы отмечено учащение ХПН как исхода токсического воздействия лекарств.

Стадии ХПН. При медленном прогрессировании ХПН целесообраз­но выделить три стадии, которые в определенной степени отражают тя­жесть расстройств функций почек. Первая стадия характеризуется паде­нием скорости клубочковой фильтрации до 50 % от нормы, т.е. клиренс креатинина составляет 50 — 60 мл/мин. В этот период у пациентов сохра­няется способность поддерживать жизненно важные функции — выделять воду, органические вещества без существенного изменения диеты. При уменьшении массы нефронов и снижении скорости клубочковой фильт­рации в крови прежде всего накапливаются соединения, баланс которых поддерживается уровнем клубочковой фильтрации — т.е. азотистые шла­ки, креатинин и (в меньшей степени) мочевина. На ранних стадияхХПН от­мечают нерезкое увеличение этих веществ в крови. Возможно эпизодичес­кое повышение их концентрации при воздействии некоторых отягощающих факторов (инфекция, кровотечение или потеря жидкости).

Первую стадию ХПН обозначают как стадию снижения почечного резерва, т.е. стадией снижения способности к максимально достигаемо­му уровню клубочковой фильтрации.

Вторая стадия соответствует снижению СКФ на 75 % от нормы или клиренсу креатинина 20—30 мл/мин. В этот период содержание азотис­тых шлаков в крови значительно увеличивается. Однако при стабилиза­ции СКФ на уровне 25 мл/мин не всегда регистрируют признаки нару­шенного гомеостаза и могут наблюдаться периоды кратковременного снижения концентрации азотистых шлаков. Нарастание тяжести ХПН (сни­жение СКФ до 10—15 мл/мин) сопровождается высокой азотемией, рас­стройством водно-электролитного баланса, нарушением концентрирова­ния мочи, гиперволемией, гиперкальциемией, гиперфосфатемией и развитием метаболического ацидоза.

Дальнейшее прогрессирование ХПН приводит к третьей стадии или стадии уремии, когда клиренс креатинина падает ниже 15 мл/мин, выра­жены высокая трудно корректируемая азотемия, расстройство функций многих органов и систем.

Темпы прогрессирования ХПН зависят от характера основного за­болевания, адекватности лечения и состояния индивидуальных адаптаци­онных механизмов, оценка которых сопряжена с определенными трудно­стями. Например, отмечены возможность многолетнего сохранения гомеостаза при ХПН и проявление выраженных расстройств лишь в тер­минальную стадию болезни; в то же время описано развитие анемии на ран­них стадиях ХПН.

Адаптация нефронов к снижению функции почек. Изменение функций почек при ХПН определяется соотношением областей сохранив­шихся нефронов и областей нефункционирующих нефронов.

Гиперфункция остаточных нефронов и сохранение согласованнос­ти функций клубочков и канальцев (гломерулярно-тубулярный баланс) ответственны за сохранение гомеостаза в течение определенного пери­ода при ХПН.

Скорость клубочковой фильтрации. Характер патологического процесса, обусловившего ХПН, может влиять на степень вовлечения ГЛО; мерул и темпы прогрессирования ХПН. Например, если уменьшить мас­су почечной ткани нефрэктомией, скорость клубочковой фильтрации в каждом из оставшихся нефронов повышается в 2—3 раза. При патологи­ческих процессах, вызвавших распространенное поражение гломеруляр­ного аппарата (например, гломерулонефрит), скорость клубочковой филь­трации в остаточных нефронах будет разной, и зависит от степени вовлечения гломерул: в сохраненных или минимально пораженных гломерулах СКФ повышается, в то время как в других — более пораженных, уменьшается или сохраняется на нормальном уровне.

Компенсаторное увеличение СКФ в остаточных нефронах обуслов­ливается влиянием нескольких факторов (рис. 24.2) — повышением плаз­мотока в клубочках вследствие дилатации афферентной артериолы, уве­личением внутригломерулярного давления при наличии дилатации афферентной артериолы и одновременной констрикции эфферентной ар­териолы и наряду с этим увеличением коэффициента ультрафильтрации, связанного (предположительно) с адаптивной гипертрофией клубочков, увеличивающих фильтрующую поверхность или с увеличением гидравли­ческой проводимости капилляров остаточных гипертрофированных нефро­нов.

Положительный эффект адаптационного повышения СКФ в остаточ­ных нефронах проявляется увеличением клиренсатоксичныхх веществ. Од­нако, как свидетельствуют экспериментальные и клинические данные, ги­перфильтрация остаточных нефронов может привести к усилению склеротических процессов в почках и, в свою очередь, способствовать прогрессированиюХПН.

Данные по этой проблеме противоречивы, и предстоит выяснить, каков должен быть характер адаптационных механизмов нефрона, обеспечивающих длительное сохранение гомеостаза.

При ХПН наблюдается интенсификация «работы» канальцев почек, однако функция канальцев зависит от уровня СКФ в остаточных нефро-

Рис. 24.2. Ультрафильтрация при уменьшении массы нефронов (А)

и при гломерулонефрите (Б).

Скорость клубочковой фильтрации в отдельном нефроне (SNGFR) определяется показа­телями: скоростью плазмотока в отдельном нефроне (SNPF), градиентом гидростати­ческого давления в гломерулах (ДР), системнымонкотическим давлением (яА, яЕ), коэф­фициентом ультрафильтрации (LPA), который зависит от эффективной площади гломерулярных капилляров и общей гидравлический проводимости стенок гломеруляр­ных капилляров.

[Модифицированная схема по R.C. Blantz, F.B. Gabbai: The Principles and Practice of Nephrology / Ред. H. Jacobson et al. — Mosby, 1995.

нах. Частично клубочково-канальцевый баланс достигается физическими силами перитубулярных капилляров, действующих на уровне эпителия про­ксимальных канальцев, уменьшение или увеличение реабсорбции связа­но с сопутствующим изменением СКФ в соответствующих остаточных нефронах.

Механизмы, мобилизующие адаптивные функции канальцев, не ясны. Полагают, что некоторые из них связаны с влиянием гуморальных факторов, например, усилением секреции альдостерона (усиление выведения камня) или увеличением высвобождения паратгормона (ингибиция реабсорбции фосфатов).

При нарастании тяжести ХПН нарушается функция концентрирова­ния и разведения мочи, хотя не меняется способность к модуляции сек­реции АДГ. Нарушение концентрационных способностей почек связано с дезорганизацией мозгового слоя почки и расстройством функции противоточной множительной системы концентрирования мочи, и наряду с этим с развитием осмотического диуреза в остаточных нефронах, обусловлен­ного увеличением фильтруемой нагрузки мочевиной и падением каналь­цевой реабсорбции натрия и воды. По мере нарастания концентрации ра­створенных веществ в канальцевой жидкости осмолярность выделяемой мочи увеличивается в разведенной моче и уменьшается в концентриро­ванной моче, и в результате осмолярность мочи становится равной тако­вой в плазме лишенной белка (1008 — 1010), т.е. развивается изостенурия.

В этих условиях адекватность экскреции растворенных веществ за­висит от объема экскреции воды. Если пациент потребляет меньше воды, чем это необходимо для обеспечения скорости движения воды, у него развивается дегидратация и гипернатриемия.

Баланс натрия при ХПН. Уменьшение массы функционирующих нефронов, гиперперфузия остаточных нефронов и потребность к чрезмерной мобилизации резервных возможностей почек при ХПН приводят к снижению адаптации канальцев к нагрузке натрием, и, таким образом, снижению способности почек экскретировать солевую нагрузку.

Если потребление солей превышает способность канальцев экскретировать натрий, содержание натрия в плазме повышается и развива­ется синдром гиперволемии. В то же время при ХПН нарушается способ­ность сохранять натрий и резкое ограничение потребления натрия может вызвать гиповолемию и падение артериального давления. При далеко зашедшей стадии ХПН реабсорбция натрия подавлена постоянно, по­скольку в этих условиях менее выражена восприимчивость систем транс­порта натрия к колебаниям концентрации натрия в просвете канальцев.

Гиперкалиемия при ХПН. При падении функции почек для увеличения экскреции калия необходимо усиление процесса секреции калия канальцами остаточных нефронов. Это достигается повышением минералокортикоидной активности.

Концентрация калия в плазме может сохраняться при ХПН на нор­мальном уровне достаточно длительный период, однако гиперкалиемия может возникнуть внезапно, если нарушается механизм экскреции калия дистальными канальцами в связи с уменьшением скорости мочеотделе­ния или нарушением достатки натрия.

Гиперкалиемия при ХПН может быть вызвана бесконтрольным приемом калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, Р2-блокаторов, нестероидных противовоспалитель­ных препаратов.

При снижении СКФ до 40 мл/мин нарушается экскреция аммония, что способствует задержке ионов водорода и развитию хронического метаболического ацидоза.

Концентрация бикарбонатов в сыворотке редко падает ниже 12 мэкв/ л, благодаря буферной способности костных тканей.

Развитие второй и третьей стадий ХПН сопровождается нарушени­ем продукции некоторых гормонов, главным образом эритропоэтина и витамина Ог Недостаток эритропоэтина — главная причина анемии при ХПН. Плазма уремических больных содержит значительно меньше эритро­поэтина по сравнению с плазмой пациентов с анемией другого ген за. В костном мозге пациентов с анемией при ХПН отсутствуют гиперпролифе­ративные процессы в отличие от пациентов с анемией другого происхождения.

При ХПН нарушается образование 1,25-гидроксихолекальциферола — метаболита витамина Р3 (в норме он образуется в клетках проксимальных канальцев с помощью фермента 1 -а-гидроксилазы), что является при­чиной нарушения минерализации костей в связи с развитием вторичного гиперпаратиреоза и остеодистрофии. Гиперпаратиреоз при ХПН связан также с потерей способности почек поддерживать баланс фосфатов. При значительном снижении СКФ реабсорбция фосфатов падает с 90 % до 15 % и увеличивается экскреция фосфатов. Это стимулирует гиперсекрецию паратгормона, вызывающего задержку фосфатов, что обусловливает сни­жение уровня ионизированного кальция в плазме и усиление проявлений вторичного гиперпаратиреоза.

Для ХПН характерно расстройство обмена глюкозы, развивается по­теря чувствительности тканей к инсулину. Продукция глюкоза и процесс усвоения глюкозы печенью остаются в норме. При падении СКФ ниже 10— 5 мл/мин снижается клиренс инсулина, и поэтому у некоторых больных диабетом исчезает потребность в инсулине.

При ХПН накапливается в крови большое количество пептидныхгормонов — гастрина, глюкагона, гормона роста» лютеинизирующегогормона, фолликулостимулирующего гормона, клиническое значение которых вариабельно.

Содержание гормона роста нередко повышено при ХПН, поскольку падает скорость его распада, однако у детей может наблюдаться задерж­ка роста в связи с нарушением питания, ацидозом и остеодистрофией.

Уремические токсины. Поиску уремическихтоксинов уделено много внимания, хотя проблема патогенетической роли уремических токсинов при ХПН остается дискуссионной.

Предположение о существовании «уремических токсинов» поддерживается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о клиничес­ком улучшении и обратимости многих биохимических показателей после гемодиализа.

Уремический синдром — результат влияния многих факторов, действующих на вне- и внутриклеточную среду. Снижение экскреторной функ­ции почек ведет к накоплению токсичных веществ, органических и неорга­нических, которые нарушают механизмы, регулирующие функцию клетки.

Терминальной стадии ХПН сопутствует нарушение транспорта ионов. Уменьшение активности Na+, К+аденозинтрифосфатазы, эритроцитов кле­ток скелетных мышц, островковых клеток поджелудочной железы вызыва­ет деполяризацию мембраны и увеличение в клетках Na+, Са++. Полагают, что расстройство транспорта ионов при ХПН составляет основу «уреми­ческого отравления».

Признано, что «уремическое отравление» может быть результатом взаимодействия разных соединений плазмы, не токсичных по природе, но оказывающих токсический эффект при взаимодействии с другими веществами, например,при карбомаилировании.

К уремическим токсинам в последние годы относят мочевину, гуа­нидин, мионозитол, р2-микроглобулин, «средние молекулы», паратгормон, микроэлементы.

Мочевина спонтанно расщепляется до цианата, концентрация которого может быть высокой, и в эксперименте на животных продемонст­рирован токсический эффект цианата. Однако в клинике токсический эффект мочевины более очевиден только при быстром повышении концен­трации мочевины в крови.

Токсический эффект гуанидинов и мионозитола продемонстрирован в эксперименте на животных, но не доказан их токсический эффект in vivo.

При ХПН меняется кишечная бактериальная флора, что способствует накоплению алифатических аминов, таких как диметиламин. Выделе­ние паров диметиламина при дыхании может усилить одышку у больных ХПН и вызвать дыхание «рыбы, выброшенной на берег».

Не все функции полиаминов при ХПН выяснены, но установлено, что эти вещества могут стимулировать синтез РНК и ДНК, регулировать ак­тивность ферментов, способствовать клеточному росту и влиять на эритропоэз.

Концепция «средних молекул» не получила клинического подтверж­дения, хотя исследования в этом направлении продолжаются, не опре­делена также химическая структура «средних молекул».

В последние годы к «главным» уремическим токсинам относят паратиреоидный гормон (паратгормон). При второй и третьей стадиях ХПН наблюдается гиперсекреция или стимуляция его высвобождения в связи с влиянием различных факторов: метаболического ацидоза, недостатка витамина D3, гипокальциемии и гиперфосфатемии. Избыток паратгормона при ХПН способствует накоплению внутриклеточного кальция, кото­рый ингибирует окислительный процесс в митохондриях и генерацию АТФ. Уменьшение активности Na+, К+-аденозинтрифосфатазы ведет к гиперкалиемии и увеличению внутриклеточного натрия, уменьшению потенци­ала покоя клеточной мембраны, нарушению цитоскелета и обмена фос­фолипидов.

В эксперименте метаболические нарушения, вызванные паратгормоном, можно предотвратить паратиреоидэктомией, однако паратиреоидэктомия у человека не влияет на обра­тимость указанных нарушений.

Уремическая стадия характеризуется расстройством функций многих органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной сис­темы (уремическая энцефалопатия и периферическая нейропатия), поражением желудочно-кишечного тракта (гастрит, энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение), системы гемостаза (изменение функций тромбоцитов) и гемопоэтической функции.

Сердечно-сосудистые осложнения — самая частая причина смерти больных ХПН.

Задержка воды и солей с последующей гиперволемией и увеличением минутного объема сердца — основные факторы, способствующие развитию артериальной гипертензии при ХПН.

Определенное значение (результаты противоречивы) имеет повышен­ная активность системы ренин—ангиотензин, избыточная секреция альдостерона, увеличение симпатической активности и уменьшение продукции вазодепрессорных гормонов. Имеются также данные, указывающие на роль увеличения общего периферического сопротивления в развитии артери­альной гипертензии при ХПН. Этому могут способствовать повышенная чувствительность сосудистого русла к прессорному эффекту ангиотензи­на или других гормонов, которые повышают тонус сосудов в связи с их вли­янием на увеличение внутриклеточного кальция.

Сердечной недостаточности при ХПН способствуют гиперволемия, артериальная гипертензия, анемия, изменение состава внеклеточной жидкости.