Рак шейки матки

В настоящее время, рак шейки матки наиболее частый гинекологический рак у женщин в возрасте до 50 лет, каждая 4-ая женщина репродуктивного возраста имеет патологию шейки матки.

Заболеваемость раком шейки матки в целом снижается, однако, четко прослеживается рост заболеваемости РШМ среди молодых женщин до 40 лет и особенно в возрастной группе до 29 лет.

Этиология.

Вирусам папилломы человека (ВПЧ) отводят главенствующую роль в индукции опухолевого роста. Наибольшей потенциальной онкогенной опасностью обладают типы 16, 18, 33, 45, 56, 58; меньшая степень онкогенности присуща типам 31, 35, 51, 52, а в т.н. «группу низкого риска» входят ВПЧ-6, 11, 42, 43, 44. Причем отмечено, что тип 16 наиболее часто выявляется при плоскоклеточном раке, а тип 18 – в ткани железистого.

Клиника.

Осмотр в зеркалах, бимануальное ректо-вагинальное исследование патогномоничных симптомов в начальных стадиях РШМ не имеет. Позже клинические проявления отмечаются в виде контактных кровянистых выделений из влагалища, меноррагий, альгодисменореи, болей в малом тазу.

Основные методы диагностики:

а) кольпоскопические (К)

б) цитологические (Ц) имеют решающее значение в диагностике РШМ.

в) гистологические (ПГИ)

С целью определения распространенности опухолевого процесса выполняются:

ультразвуковая эхография внутренних гениталий и других органов брюшной полости, забрюшинных лимфатических узлов таза и поясничной области, мочевыводящих путей;

рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

цистоскопия;

ректороманоскопия;

при необходимости – компьютерная томография, эксреторная урография, радиоизотопное исследование функции почек, ирригоскопия.

Морфологические виды опухоли:

а) плоскоклеточный ороговевающий рак - благоприятный прогноз,

б) плоскоклеточный неороговевающий рак, аденокарцинома (G3) - неблагоприятный прогноз.

Стадирование:

N – регионарные лимфатические узлы

NX - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

N0 - нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 - имеется поражение регионарны лимфатических узлов.

М - отдаленные метастазы

MX - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.

М0 - нет признаков отдаленных метастазов.

Ml - имеются отдаленные метастазы.

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы таза: парацервнкальные, параметриальные, гипогастральные (внутренние подвздошные, обтураторные), общие подвздошные, наружные подвздошные, пресакральные, латеральные сакральные.

Поражение других лимфатических узлов, таких как, парааортальные, классифицируется как отдаленные метастазы.

Частота метастазирования в регионарные л/узлы при размерах опухоли в пределах Т1 составляет 10-25%, Т2 – 25-45%, Т3 – 30-65%.

Стадии 0 и IA1. Преинвазивная форма рака является промежуточным звеном в развитии следующего этапа - микроинвазивного рака шейки матки (МРШМ). Выделение микроинвазивного варианта на этапах эволюции злокачественного процесса является значительным достижением в онкологии, осмыслением того, где и когда происходит качественный скачек, определяющий этап перехода опухолевого процесса из локального состояния в состояние начальной генерализации (регионарное метастазирование). Ранней формой инвазивного РШМ является микроинвазивный рак. Первыми морфологическими признаками микроинвазии опухоли в строму шейки матки служит микроскопическое обнаружение патологических выступов на границе эпителия и стромы.

• стромальная инвазия на глубину до 3 мм (при объеме опухоли не более 100 мм3)

• отсутствие комплекса опухолевых клеток в лимфатических сосудах шейки матки (LVI -)

Лечение.

Приступая к лечению начальных форм рака шейки матки, необходимо иметь четкий убедительный гистологический диагноз. Наряду с этим, крайне важно получить максимально полную информацию о гинекологическом и наследственном анамнезе, знать планы пациентки в отношении репродукции. Все это в совокупности предопределяет основной принцип, по которому должна формироваться программа лечения при начальном раке шейки матки - оптимально-радикальное, но максимально функционально-щадящее лечение.

Варианты лечения при преинвазивном раке шейки матки:

• конусовидная электроэксцизия,

• ножевая ампутация,

• криодеструкция,

• лазерная деструкция,

• лазерная конусовидная эксцизия,

• ультразвуковая ампутация шейки матки.

При микроинвазивном раке шейки матки самым распространенным и надежным методом лечения является экстирпация матки без придатков у пациенток репродуктивного периода и с придатками у пациенток старше 50 лет. Наряду с этим, допустимы варианты органосохраняющего лечения (удаление только шейки матки) у молодых пациенток, желающих сохранить генеративную функцию. Однако подобный подход требует особо тщательного и точного выяснения параметров заболевания, внимательного изучения операционного препарата по линии разреза и упорных мероприятии по патогенетической профилактике.

При всей очевидной спорности подобных подходов в лечении МРШМ безусловно одно: в гинекологической практике развиваются и формируются новые технологические приемы, реализация которых в онкогинекологии - это дело времени.

Онкогинекологические принципы критериев излечения МРШМ включают в себя:

• тщательное изучение послеоперационного препарата, особенно зоны края разреза, выполнение серийно-ступенчатых срезов;

• обязательная характеристика состояния лимфатических сосудов удаленного органа;

• длительное динамическое наблюдение за пациенткой (не менее 5 лет) с цитологическим контролем.

Что касается гинекологических принципов – то, они формируются из концепции о роли инфекционных агентов (в частности ВПЧ) в этиологии рака шейки матки.

В связи с разнообразием морфологических структур РШМ, анатомических форм опухоли и вариантов распространения процесса формирование стандартов лечения этого новообразовании представляется крайне затруднительным. Однако, анализируя отечественный и зарубежный опыт ведущих онкологических клиник, можно сформировать минимальные стандарты лечения опухолей данной локализации и обосновать некоторые аспекты усовершенствования отдельных вариантов комбинированного лечения.

Прямые показания к выполнению модифицированной расширенной экстирпации матки появляются при глубине инвазии опухоли в строму шейки матки от 3 до 5 мм (более 3 мм), иначе говоря, при IA2 стадии. Хотя, модифицированная расширенная экстирпация матки разработана и предложена Я.В. Бохманом (1964) для рака тела матки, но именно эта операция является адекватным хирургическим вмешательством для части больных микроинвазивным РШМ с IAI стадией (при обнаружении мнкроэмболов в лимфатических и кровеносных сосудах) и для всех больных с IA2 стадией заболевания.

При IA2 пятилетняя выживаемость после хирургического лечения составляет 90-95%.

В настоящее время наиболее распространенной и часто применяемой во всем мире операцией для лечения инвазивного рака шейки матки IB-ІІА стадий является расширенная экстирпация матки с придатками (или без придатков), известная повсеместно как операция Вертгейма.

В США хирургические вмешательства, выполняемые при инвазивном РШМ, классифицированы по пяти типам (Piver М„ Ratledge F., Smith J., 1974). Экстрафасциальная экстирпация матки обозначена как операция I типа. Модифицированная радикальная экстирпация матки (II тип) включает удаление медиальной половины кардинальных и крестцово-маточных связок. Радикальная экстирпация матки (III тип), описанная Meigs (1944, 1951), предусматривает удаление большей части кардинальных, крестцово-маточных связок, верхней трети влагалища и лимфатических узлов таза. В США при инвазивном РШМ чаще всего выполняется именно эта операция (Kenneth D., Hatch, Yao S. Fu, 1996). При расширенной радикальной экстирпации матки IV типа удаляются периуретральные ткани, резецируется верхняя пузырная артерия и три четверти влагалища. Операция V типа, которая обозначается как частичная экзентерация, предусматривает удаление дистальных отделов мочеточников и мочевого пузыря и выполняется при прорастании опухоли в мочевой пузырь.

Определяющим фактором прогноза у операбельных больных РШМ Iв-IIа стадий является метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Частота 5-летних излечений снижается на 50% при поражении лимфатических узлов таза и не превышает 25% при метастазах в поясничные лимфатические узлы. При двусторонних множественных метастазах риск регионарного рецидива РШМ в 2 раза выше, чем у больных с 1-3 метастазами, локализованными в лимфатических узлах таза с одной стороны. При размерах первичной опухоли менее 2 см частота 5-летних излечений составляет 90%, от 2 до 4 см - только 40%.

Использование повышенных доз облучения при проведении лучевой терапии ЛТ РШМ IB IIA стадий приводит к повреждению тканей и органов малого таза, что, в свою очередь, лимитирует дальнейшее увеличение дозы облучения.

Выявлено, что опухоль бывает более химиочувствительной перед ЛТ или операцией. В связи с этим уменьшение объема опухоли за счет предшествующей химиотерапии (XT) может привести к увеличению эффективности ЛТ или способствовать повышению возможности хирургического удаления опухоли со значительным снижением риска интраоперационной диссеминации опухолевыми клетами. Вместе с тем, возможности химиотерапии при данной опухолевой локализации oгpaничены в связи с резистентностью к лекарственному лечению плоскоклеточных форм рака, кроме того полученные мировыми учеными противоречивые результаты лечения указали на необходимость прекращения на современном этапе применения цитостатиков перед ЛТ [Н.А.Ермакова пр.он. T3. N3,-2002].

На сегодняшний день общепризнанным стандартом в комбинированном лечении больных с местнораспространенным РШМ ст. IIB, III, IVA, является химиолучевое лечение (ХЛЛ).

В настоящее время нет единого мнения какой из режимов ХТ является стандартом в сочетании с ЛТ. Однако, учитывая умеренно выраженную токсичность и значительное уменьшение риска смерти больных при применении платиносодержащих схем, при проведении ХЛЛ предпочтительнее терапия с включением препаратов платины.

Дистанционная ЛТ на область малого таза проводится до суммарной очаговой дозы 45 Гр, через 2 недели брахиотрапия до суммарной дозы на точку А – 85 Гр. Одновременно проводится ХТ цисплатином в дозе 75 мг/м2 и 5-фторурацилом 4 г/м2 (в/в), такой же цикл ХТ повторяется на 22-й день и затем одновременно с проведением брахиотропии.

Есть мнение о целесообразности назначения неоадъювантной химиотерапии (НХАТ) с обязательным применением платиносодержащих режимов при планирований тактики лечения больных с местнораспространенными формами РШМ. Проведение курса НАХТ позволяет в ряде случаев в последующем выполнять радикальные хирургические вмешательства с удалением потенциально резистентных метастатических очагов, что, в конечном итоге, значительно улучшает безрецидивную выживаемость.

Особый интерес вызывают публикации о применении внутриартериальной химиотерапии при местнораспространенных формах РШМ. Несмотря на немногочисленные по составу группы больных и применение разнородных комбинаций цитостатиков, проведенные исследования демонстрируют, что эффективность метода и выраженность общетоксических реакций сопоставимы таковыми при системном использовании цитостатиков.

Целесообразность назначения химиотерапии в послеоперационном периоде оправдана лишь в случае выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах с обязательным включением препаратов платины. Однако требуют уточнения вопросы о выборе дозы цитостатика, оптимальном числе проводимых циклов.

Химио-лучевая терапия при метастатическом и/или рецидивирующем РШМ.

Данный контингент больных составляют пациентки с IV стадией, имеющие отдаленные метастазы или рецидивы заболевания после ранее проведенного радикального лечения. Прогноз - неблагоприятный, и поэтому для данной категории больных основным видом лечения является системная паллиативная химиотерапия, либо лучевой метод. Методы лекарственной терапии у данной группы больных по-прежнему находятся в фазе клинического изучения. На современном этапе условным стандартом при проведении химиотераиевтического лечения остаются схемы с препаратами платины. Производные платины (цисплатин, карбоплатин) наиболее полно оценены в исследованиях Гинекологических онкологических групп (GOG), проведенных в 80-е годы. Основные трудности химиотерапии метастатического РШМ могут быть связаны как с генетической, так и с цитокинетической резистентностью опухолевых клеток. Среди других причин резистентности необходимо выделить повышенную активность Р-гликопротеинового «насоса», выбрасывающего цитостатик из опухолевых клеток, в связи с экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости, а также детоксикацию лекарств благодаря гену плутатион-5-трансферазы. Кроме того, вследствие ранее проведенной лучевой терапии возникает выраженный фиброз мягких тканей и облитерация сосудов малого таза, что нарушает транспорт цитостатиков к опухоли и снижает их эффективность. Предшествующее облучение малого таза значительно уменьшает резервы костномозгового кроветворения, часто вызывает нарушение функции, почек, что в свою очередь повышает токсичность химиотерапии и требует редгулирования доз цитостатиков или использования дорогостоящих протекторов (этиол). Из новых цитосгатиков заслуживают внимания иринотекан (кампто), капецитабин (кселода), таксаны (таксол, таксотер), гемцитибин, навельбин.

В настоящее время монохимиотерапия при распространенном РШМ практически не применяется. Обычно используют лекарственные комбинации из двух и более цитостатиков.

В последнее время препараты платины чаще комбинируются с новым цитостатиком.

Результаты клинических исследований II фазы в США и Японии в 1998-1999 гг. выявили эффективность применения иринотекана в_монотерапии метастатического РШМ.

Обнадеживающие результаты исследований последних лет о роли химиотерапии в лечении прогностически неблагоприятной группы больных местораспространенным и метастатическим РШМ позволяет рассчитывать на значительное улучшение показателей лечения.

Поиск путей усовершенствования лучевого лечения больных с местно-распространенным РШМ за счет снижения повреждающего действия излучения на нормальные ткани привел к выводу о целесообразности применения расщепленного курса облучения (сплит-курса, прерывистого курса), представляющего собой модификацию непрерывного облучения (Е.Е. Вишневская, 1980). Его отличие от обычной методики заключается в наличии одного или двух перерывов в процессе проведения лечения. За время сравнительно небольшого интервала в 2-3 недели репарации в опухолевых клетках не происходит, а следующая за перерывом лучевая терапия оказывает большое повреждающее действие на раковые клетки. Это обусловлено возможностью их реоксигенации вследствии отмирания радиочувствительных элементов и вхождения в цикл деления непрофилирующих клеток (С.П. Ярмоленко с соавт., 1976; Peschel et al.,). Нормальные же ткани за время перерыва восстанавливаются от лучевого повреждения, что делает возможным подведение на втором этапе необходимой дозы к опухоли без риска увеличения частоты лучевых реакций и повреждений.

Дозой, способной обеспечить тотальную гибель опухолевой паренхимы, является 60 Гр. Предел 60 Гр определяется толерантностью окружающих опухоль нормальных тканей. Превышение этого уровня чревато развитием тяжелых лучевых поражений. Указанная канцерицидная доза при лечении РШМ достигается за счет сочетания дистанционной и внутриполостной (контактной) гамма-терапии.

Обобщая анализ лечебной помощи больным РШМ, следует отметить, что с позиций обеспечения сохранения жизни, единственно своевременно выявляемой стадией заболевания можно признать только I. Поскольку среди госпитализированных больных она составляет не более 18%, то резерв совершенствования результатов лечебной помощи состоит в улучшении ранней диагностики. Довольно высокий удельный вес III и IV стадий позволяет оценить существующую ситуацию как относительно неблагоприятную, требующую смещения акцента на выявление опухолей в более ранних фазах.

В связи с многообразием методов лечения РШМ, трудностями выбора наиболее оптимального варианта из множества существующих и сложностями его осуществления больные указанной категории должны находиться в специализированных онкологических стационарах, располагающих необходимыми диагностическими, радиотерапевтическими установками и должным арсеналом цитостатических средств. Лечебные учреждения указанного профиля должны быть укомплектованы квалифицированными кадрами, обладающими опытом выполнения сложных оперативных вмешательств, навыками лучевой терапии и химиотерапевтических воздействий.

Прогноз. Решающим значением в отношении прогноза заболевания являются степень распространения процесса и агрессивность опухоли (дифференцировки). Пятилетняя выживаемость при IA стадии – составляет 98%, при IA2B1 – 85%, IB2 -68%, II стадии – 60-65%, III стадии – 25-48%, IVА ст. – 18%, IVB – 5%.

В связи с многообразием методов лечения РШМ, трудностями выбора наиболее оптимального варианта из множества существующих и сложностями его осуществления больные указанной категории должны находиться в специализированных онкологических стационарах, располагающих необходимыми диагностическими, радиотерапевтическими установками и должным арсеналом цитостатических средств. Лечебные учреждения указанного профиля должны быть укомплектованы квалифицированными кадрами, обладающими опытом выполнения сложных оперативных вмешательств, навыками лучевой терапии и химиотерапевтических воздействий.