ОСОБЕННОСТИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЯИЧНИКОВ
А.Н. Грицай, О.А. Анурова, А.Л. Арзуманян, Э.Х. Кучмезов, А.И. Василенко,
К.П. Лактионов
РОНЦ им.
Н.Н Блохина РАМН, МоскваЦели работы – анализ особенностей тактики лечения рака молочной железы и профилактики РМЖ и рака яичников (РЯ) у женщин-носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2.
Частота наследственного РМЖ составляет по различным оценкам от 5 до 15%. Вклад мутаций генов BRCA1 и BRCA2 в общую заболеваемость РМЖ ? менее 2% [1].
Таблица 1
Риск развития РМЖ и РЯ по данным Breast Cancer Linkage Consortium
[2]
Мутации этих генов обуславливают чрезвычайно высокий риск развития РМЖ и РЯ, нарастающий с возрастом (смотри табл. 1 и рис. 1–2).
Рис. 1.
Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA1
[3].
Рис. 2.
Вероятность развития РМЖ и РЯ у носителей мутации BRCA2
[3].Морфологические особенности. Значительно чаще, чем при спорадическом раке, у носителей мутаций BRCA1/2 наблюдаются III степень злокачественности и РЭ– опухоли [4].
Данные, представленные E.Honrado и соавт. [5], являются обобщением результатов исследований, полученных в 9 работах (см. табл. 2–3). Можно отметить, что у носителей мутаций BRCA1 большинство опухолей имеют высокую степень злокачественности, высокую пролиферативную активность клеток, спонтанные некрозы, отсутствие РЭ и РП, отсутствие HER2neu. Опухоли носителей мутаций BRCA2 в основном имеют такие же характеристики, как носителей спорадических опухолей за исключением меньшей частоты гиперэкспрессии HER2neu.Таблица 2
Частота (%) морфологических форм РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2
[5]
Таблица 3
Частота (%) экспрессии молекулярных маркёров у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2
.
Клинические особенности. Результаты органосохраняющих операций у носителей мутаций BRCA1/2 являются подтверждением первичной множественности опухолей у этих больных. По данным Haffty B.G. с соавт. при средней длительности прослеженности 12 лет частота вторых РМЖ составила: ипсилатеральных – 49%, контралатеральных – 42% (6). Garcia-Etienne C.A. с соавт. за 10-летний период наблюдения зарегистрировали ипсилатеральный рак у 27% носителей мутаций и у 4% больных без мутаций этих генов; частота контралатерального рака составила 25% и 1% соответственно [7]. Pierce L.J. с соавт. сообщают о 23,5%–ной частоте местного рецидива при 15-летнем наблюдении, причём адъювантная ХТ снижала эту частоту вдвое (11,9%). Частота контралатерального рака превышала 40% вне зависимости от проведения адъювантной терапии [8].
По данным Л.Н.Любченко и соавт.
[4] предоперационная химиотерапия (ХТ) у носителей мутаций BRCA 1/2 значительно эффективнее (у 75 –100% больных получена III–IV степень патоморфоза), чем при спорадическом раке (только в 8% случаев наблюдалась III – IV степень патоморфоза). Эти данные подтверждают P.O.Chappuis и соавт. [9]: после 3-4 курсов антрациклин-содержащей ХТ клинический полный эффект наблюдали у 93% больных РМЖ I-III стадий с мутациями BRCA 1/2 и у 30 % больных без мутаций (р=0,0009); полный морфологический эффект был получен в 44 и в 4% соответственно, р=0,009. При лечении пациентов только III стадии также антрациклин-содержащими режимами не было получено столь выраженного эффекта: полный морфологический регресс получен в 13% при мутациях BRCA1 и ни у одной больной с мутацией BRCA2 [10]. Совершенно исключительную чувствительность опухоли к препаратам платины у носителей мутаций BRCA1 описывают Byrski T. с соавт. [11; 12]. Из 102 больных, получавших предоперационную ХТ, полный морфологический регресс был получен в 24% случаев, в том числе – при лечении по схеме CMF – в 7%, АТ – в 8%, AC или FAC – в 22%, цисплатином – в 83% (у 10 из 12 больных). При ХТ диссеминированного РМЖ антрациклин-содержащими режимами (n = 147) и по схеме CMF (n = 68) по сравнению с больными спорадическим РМЖ, у больных BRCA2-ассоциированным раком чаще наблюдался клинический эффект (89% против 50%; р=0,001), больше были время до прогрессирования и общая выживаемость. У больных BRCA1-ассоциированным раком наблюдалась тенденция к более частому эффекту (66% против 50%; 13) BRCA1-ассоциированный РМЖ и спорадический РМЖ имеют аналогичные показатели безрецидивной и общей выживаемости [14].По данным Л.Н. Любченко (см. рис. 3), BRCA2-ассоциированный РМЖ имеет статистически значимо более высокие показатели выживаемости по сравнению с BRCA1-ассоциированным РМЖ и спорадическим РМЖ [15].
Рис.
3.Выживаемость больных BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ
[15].Таблица 4
Снижение риска развития РМЖ при различных мерах профилактики
.
Для оценки сальпинго-оофорэктомии как средства профилактики РМЖ и РЯ сошлёмся на результаты мета-анализа, проведённого недавно Rebbeck TR и соавт. [22]. Исследование оперирует данными о тысячах включённых в него женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, части из них производилось удаление придатков матки, а части – нет, что позволило оценить значение операции. Итак, сальпинго-оофорэктомия снижает риск развития РМЖ на 53% у носителей мутаций гена BRCA1, такой же эффект, ? 53% получен и у носителей мутаций гена BRCA2. Указанная операция также приводит к снижению на 79% риска РЯ у носительниц мутаций генов BRCA1/2. Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ, прежде всего, была оценена в работах, исходящих из клиники Мэйо, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно – в виде подкожной мастэктомии).
Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии изучалась в двух группах: в группе с высоким риском и в группе с умеренным риском развития РМЖ. Итак, в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни – 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение риска развития болезни – 96%. Кроме того профилактическая мастэктомия сопровождалась снижением смертности от РМЖ не менее чем на 90% [23].
У больных односторонним РМЖ анализирована эффективность контралатеральной профилактической мастэктомии у больных из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ [24].
У 388 больных репродуктивного периода (<50 лет) ожидалось 106,2 случая РМЖ, наблюдалось 6; снижение риска развития болезни – 94,4%. У 357 больных в менопаузе (>50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0%.Позже у женщин, вошедших в первое сравнение (двусторонняя профилактическая мастэктомия), дополнительно было оценено влияние операции на риск развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2. Снижение риска составило 89.5%-100% [25]. Об эффективности двусторонней профилактической мастэктомии, равной 90-100%, сообщают также T.R. Rebbeck с соавт. [26] и S.M.Domchek с соавт. [27].
Нами профилактическая мастэктомия выполнена 10 женщинам носителям мутаций BRCA1 (n=9) или BRCA2 (n=1). В одном случае это была двусторонняя профилактическая мастэктомия у здоровой женщины, в 9 – удаление контралатеральной молочной железы у больных РМЖ. В сроки от 7 мес. до 8 лет ни в одном случае не наблюдалось развитие нового РМЖ. Нет сведений о 2 больных более 1 года, остальные прослежены и живы без рецидива. В «здоровой» молочной железе (в том числе по данным маммографии), удалённой профилактически, с высокой частотой находят предраковые изменения и преинвазивный рак: протоковая атипическая гиперплазия – 39%, дольковая атипическая гиперплазия – 37%, протоковый рак in situ – 15%, дольковый рак in situ – 25%, инвазивный рак – 1% (28). По нашим данным протоковый рак in situ с микроинвазией наблюдался в 10%, дольковый рак in situ – в 10%, протоковая атипическая пролиферация – в 10%, пролиферативные формы мастопатии без атипии – в 40% случаев.
В наших наблюдениях профилактическая аднексэктомия выполнена 8 женщинам с мутациями BRCA1, в том числе 7 больным РМЖ. При длительности прослеженности 1-8 лет ни в одном случае не наблюдалось развития РЯ. 1 больная умерла от диссеминации РМЖ, остальные живы без рецидива болезни.
Заключение. Выявление мутаций генов BRCA1 и BRCA2 позволяет проводить целенаправленные варианты лечения и профилактики РМЖ в зависимости от индивидуального генотипа.
Хирургическое лечение РМЖ может быть направлено на решение одной или двух целей.Цель № 1 – лечение имеющейся болезни.
Цель № 2 – профилактика развития следующих опухолей.
В зависимости от физической и психологической готовности больной объём операций может колебаться от радикальной резекции до одномоментного выполнения: модифицированной радикальной мастэктомии (на стороне болезни), профилактической мастэктомии (контралатеральной), профилактического удаления придатков матки, двусторонней реконструкции молочных желёз.
Больным РМЖ с мутацией BRCA1 показано проведение химиотерапии, включающей лечение в полных дозах, наиболее эффективный режим пока не определён. Как здоровым женщинам-носителям мутаций генов BRCA1 и BRCA2, так и больным РМЖ оправдано предложение профилактического удаления придатков матки и профилактической мастэктомии. Профилактические операции эффективно защищают женщин от развития РМЖ и РЯ.