Трансмиттеры в регуляции роста нейритов, подвижности конусов роста и в синаптогенезе
Серотонин оказывает нейроноспецифическое тормозящее действие на двигательную активность конусов роста и распространение нейритов только у чувствительных к этому нейротрансмиттеру нейронов (P.G.Haydon et al., 1984). Эти эффекты сопровождаются изменением структуры конусов роста у нейрона. Нормальный подвижный конус роста – это уплощенная структура с активными филоподиями (микровыростами) и подвижным вуалеподобным образованием (ламеллиподиями). У индивидуального нейрона есть множество нейритов и соответствующих конусов роста. Серотонин вызывает сокращение обеих этих подвижных структур, и конус роста в итоге приобретает булавообразную форму. Тормозящее действие серотонина на рост нейритов осуществляется непосредственно на уровне конуса роста, и эти конусы у одного и того же нейрона могут действовать независимо, реагируя непосредственно на сигнальные вещества, присутствующие в их местной сигнальной среде. Конус роста способен самостоятельно “узнавать” серотонин и реагировать на него торможением роста, что позволяет рассматривать это образование как автономную органеллу. S.B.Kater и P.G.Haydon (1986) важную роль в этой рецепции приписывают филоподиям. Они сильно вытягиваются в окружающую среду, т.е. могут функционировать как антенны, концы которых удалены от конуса роста и охватывают большое пространство, на протяжении которого может быть обнаружен трансмиттерный градиент.
Благодаря такой возможности, обнаружения пространственных градиентов конусов роста, вещества, подобные серотонину, могут не только тормозить рост нейритов, но, как предполагает J.P.Trinkaus (1985), даже указывать направление их роста. Серотонинергические нейроны, высвобождая трансмиттер, создают его значительный пространственный градиент, и чувствительные к серотонину конусы роста растут по этому градиенту в сторону убывающей концентрации, удаляясь от источника тормозного сигнала. Торможение ростовых процессов серотонинергического нейрона его собственным нейротрансмиттером указывает на возможность саморегуляции этих процессов посредством согласованного высвобождения серотонина из нервных окончаний. В присутствии соответствующих рецепторов функциональное высвобождение серотонина будет по принципу обратной связи тормозить рост собственных нейритов. Если же серотонинорецепторы отсутствуют или не выделяется серотонин, рост нейритов будет продолжаться (S.B.Kater, P.G.Haydon, 1986). Сходные результаты приведены в сообщении E.C.Azmitia и P.M.Whitaker-Azmitia (1984), где говорится о подавлении серотонином роста серотонинергических нейронов в клеточной культуре, выделенной от зародыша крысы. Эти данные указывают на возможность участия серотонина не только в регуляции роста нейритов у взрослых животных, но и в организации развития нейритной сети, и, следовательно, формирования нейронных связей у зародышей, и иллюстрируют мнение ряда авторов (J.Barcroft, D.H.Barron, 1939; W.F.Windle, 1940; П.К.Анохин, 1948; Л.Кармайкл, 1960) о том, что основные функциональные проявления в эмбриогенезе являются не только приспособлениями к зародышевой жизни, но и отражают формирование тех функций, которые потребуются организму в период после рождения. Таким образом, во время развития распространение дендритов у нейронов прекращается тогда, когда аксон вторгается в нейрон-мишень и начинает локально высвобождать серотонин. Это тормозит непрерывный рост дендритов нейрона, предотвращая их разрастание в интактной функционирующей нервной системе.Это потенциальное стабилизирующее действие серотонина подтверждается результатами D.G.Amaral et al. (1980). Они показали, что если обработать новорожденных крысят 6-оскидофамином, понижающим уровень норадреналина в мозге, это будет вызывать повреждение энториальной коры и способствовать последующему большему распространению коммиссуральной проекции к gyrus dentatus, что свидетельствует о тормозящем действии норадреналина на рост коммиссуральных афферентных волокон, поступающих в эту область мозга. Можно полагать, что тонкие, в том числе и ятрогенные, нарушения (своеобразный ятрогенный анте-, пери- и постнатальный дизонтогенез) на этом уровне могут впоследствии проявлять себя в различной степени выраженности нарушениях функционирования нервной системы.
Существует множество механизмов, участвующих в реализации тормозящего действия серотонина на рост нейритов. Серотонин, изменяя трансмембранные ионные потоки и тем самым приводя к изменению внутриклеточной активности ионов, влияет на электрическую активность клетки или на уровень цАМФ. Полагают, что система вторичных мессенджеров, участвующая в регуляции роста нейритов, одинаковая у различный нейронов (S.B.Kater, P.G.Haydon, 1986).
Установлено тормозящее действие дофамина на рост нейритов и подвижность конуса роста у определенных идентифицированных нейронов, что свидетельствует о том, что способность тормозить рост нейритов не является исключительной прерогативой серотонина (S.B.Kater, P.G.Haydon, 1986). Дофамин, внесенный в культуральную среду, специфически тормозит рост нейритов и вызывает сокращение филоподий и ламеллиподий конусов роста дофаминчувствительных нейронов, не влияя на распространение нейритов не чувствительных к дофамину нейронов. Это обстоятельство свидетельствует о высокой степени специфичности эффектов. Важно понимать, что не все нейротрансмиттеры являются эффективными нейротрофическими агентами. Показано (D.P.McCobb et al., 1985 – цит. по: S.B.Kater, P.G.Haydon, 1986), что ацетилхолин не обладает такими функциями.
Серотонин и дофамин, в отличие от ацетилхолина, действуют более глобально, вызывая большое количество поведенческих реакций. Полагают, что участвующие в активации целых нейронных ансамблей серотонин и дофамин несут также и нейротрофические функции, тогда как нейротрансмиттеры, участвующие в синаптической связи отдельных пар нейронов, таких добавочных функций не имеют, т.е. не регулируют рост нейритов. Это различие между двумя группами нейротрансмиттеров еще более совершенствует специфичность трансмиттерных эффектов. Высвобождение специфических нейротрансмиттеров происходит в наиболее подходящие для этого периоды онтогенеза (S.B.Kater, P.G.Haydon, 1986).Рост нейритов и синаптогенез тесно связаны между собой. Нейроны, не контактирующие друг с другом, не могут формировать моносинаптические связи. Пары нейронов будут формировать между собой электрические синапсы только в том случае, если оба потенциальных партнера находятся в состоянии совпадающего во времени и пространственно перекрывающего роста нейритов (R.D.Hadley, S.B.Kater, 1983).
Серотонин и дофамин являются мультифункциональными биологически активными веществами. Они регулируют формирование нервной системы, определяя, будут ли реализованы конкретные двигательные программы и будут ли тем самым вызваны те или иные поведенческие акты. Направляя развитие нервной системы, серотонин играет важную роль в регуляции формирования нейронной архитектуры и матриц межнейронных связей. Традиционное обозначение этого вещества как нейротрансмиттера, считают S.B.Kater и P.G.Haydon (1986), безусловно, не отражает всего многообразия его функциональной роли в межклеточных взаимодействиях. Полагают (Г.А.Бузников, 1987), что на поздних стадиях зародышевого развития и у взрослых животных возможно сохранение и/или возобновление донервных трансмиттерных функций.
Таким образом, пишет Г.А.Бузников (1987) можно считать доказанным, что неклассические (ненервные) функции трансмиттеров существуют на всех без исключения стадиях индивидуального развития.
Трансмиттеры функционально активны на предзародышевых стадиях развития (т.е. в оогенезе), во время оплодотворения, на всех стадиях донервного эмбриогенеза (включая постгаструляционные стадии), во время позднего эмбриогенеза и у взрослых особей. Форма осуществления трансмиттерных функций на различных стадиях развития очень разнообразна, поскольку эти вещества могут выступать и как внутриклеточные регуляторы, и как действующие на внутриклеточном или на мембранном уровне передатчики ненервных межклеточных взаимодействий, и как локальные гормоны, и как внесинаптические передатчики, действующие на мембранные или внутриклеточные рецепторы дифференцированных клеток, и как классические синаптические передатчики. Без трансмиттеров были бы невозможны ни наблюдаемые сразу после оплодотворения перестройки цитоскелета, ни деления дробления, ни гаструляция, ни нейруляция, ни формирование нервной системы. Вторичные мессенджеры необходимы для реализации этих неклассических трансмиттерных функций не в меньшей степени, чем для осуществления процессов синаптической передачи. Функциональное сопряжение трансмиттеров и вторичных мессенджеров наблюдается даже тогда, когда обе эти группы веществ-регуляторов локализованы в одних и тех же клетках.Роль трансмиттеров как внутриклеточных регуляторов является филогенетически более древней, чем их роль как локальных гормонов, регулирующих специализированные физиологические функции. Роль же трансмиттеров как синаптических передатчиков филогенетически самая молодая. Имеющиеся онтогенетические данные не позволяют объявить какой-либо классический трансмиттер (ацетилхолин, дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин) филогенетически более молодым или более древним. Все эти вещества начали использоваться в регуляторных процессах задолго до появления любых из ныне существующих групп эукариот. Доказано важное значение осевых органов или их гомологов как постгаструляционных трансмиттерных центров у вторичноротых животных.
Изменение функциональной роли трансмиттерных систем у развивающихся зародышей не идет прямолинейно.
На различных стадиях развития и в различных тканях и органах поздних зародышей и даже у взрослых организмов возможно неоднократное возобновление ранних трансмиттерных функций.Следует констатировать, что при всеобщем понимании важности эволюционных знаний на сегодняшний момент в медицине в целом и в неврологии и ДЦПологии в частности не существует эволюционно обоснованных этиопатогенеза и терапии. В этом плане исследования трансмиттерных функций открывают новые пути для управления процессами онтогенеза и многое дают для понимания того, как возникают аномалии развития и, следовательно, могут оказаться полезными для предотвращения подобных аномалий. Такой точки зрения придерживаются, в частности, Е.С.Бондаренко с соавт. (1994) и И.Л.Брин (1994). Определенным терапевтическим потенциалом обладают также данные об участии трансмиттерных систем в процессах, связанных с нервной трофикой и регенерацией.