Спастичность и ФПА – факторы позной асимметрии

В последнее время для объяснения механизмов и разработки патогенетической терапии указанных нарушений привлекаются данные о химической симметрии и асимметрии ЦНС. Работами Di Giorgio (1929, 1943) и многих других авторов показано, что ликвор и мозговой экстракт доноров с унилатеральным повреждением ЦНС оказывает латерализованное действие на анатомически и функционально симметричный спинальный препарат реципиента. Причем у реципиентов развивается ПА (позная асимметрия) с флексией той же конечности и на той же стороне, что и у доноров. Доказана возможность переноса от пораженного животного к интактному, от человека – к животному (Г.А.Вартанян, Ю.В.Балабанов, 1978).

Дальнейшие исследования показали, что продукция мозговых факторов латерализованного действия возможна не только в результате односторонних органических повреждений ЦНС, но и при создании функциональной асимметрии интактного мозга. Поскольку выявление биологической активности этих факторов основано на индукции асимметрии позы (позной асимметрии), они получили название факторов позной асимметрии – ФПА (Г.А.Вартанян, Б.И.Клементьев, 1991). Определена принадлежность ФПА к классу нейропептидов.

В 80-е гг. ФПА обнаружены в ликворе и крови больных с центральными двигательными расстройствами по типу гемипарезов и гемиплегий травматического и васкулярного генеза, а также при унилатеральных новообразованиях мозга, причем у больных с разной степенью двигательных расстройств: от одностороннего оживления сухожильных рефлексов и повышения мышечного тонуса до глубокого гемипареза. Определена структура одного из “правосторонних” ФПА: им оказался аргинин-вазопрессин (Б.И.Клементьев и др., 1986). А.Ю.Макаров с соавт. (1991) установили, что “левосторонние” ФПА из ликвора больных с церебральными двигательными расстройствами являются термостабильными олигопептидами, состоящими не более чем из 15 аминокислот, и представляют собой смесь, по меньшей мере, 5 олигопептидов.

Многочисленными исследованиями химическая асимметрия мозга прослежена среди факторов, действующих унилатерально не только на спинномозговые центры, но и на уровне нервно-мышечных синапсов. Выявлены качественные химические различия между правыми и левыми полусегментами спинного мозга в виде сродства к химическим факторам с идентичными биологическими свойствами (индукция флексорной реакции), отличающимися друг от друга только стороной вызываемой ими реакции.

Формирование асимметрии позы после односторонних повреждений ЦНС сопровождается трансформацией состояния химической симметрии в химическую асимметрию мозга. Главным признаком этой трансформации является избирательная активация одного из ФПА (право- или левостороннего, в зависимости от стороны повреждения). При повреждении правой или левой мозговой структуры вначале в ликворе обнаруживается пептидный фактор-индуктор или активатор накопления соответствующего ФПА, по-видимому, специфического относительно денервированных в результате центрального повреждения нейронных структур-мишеней, в частности, сегментарных двигательных аппаратов спинного мозга при повреждении иннервирующих их структур коры больших полушарий.

Сигналом к секреции ФПА в ликвор и к последующему его взаимодействию с клетками-мишенями денервированной половины спинного мозга является прекращение аксоплазматического транспорта в поврежденных проекциях. Нейрогуморальная индукция ФПА в нейрогипофизе осуществляется через систему каскадных механизмов. Результатом индукции является доминирование биологической активности одного из видов ФПА. С током спинномозговой жидкости ФПА достигают соответствующих спинальных мотонейронов и вызывают у них денервационное состояние повышенной возбудимости.

Формирование и фиксация ПА реализуется в спинальной моносинаптической дуге. Установлено участие интернейронов спинного мозга в этом процессе. В основе ПА, возникающей в результате действия ФПА, лежит одностороннее облегчение спинальных рефлексов – флексорного (на тактильное и болевое раздражение) и миотатического (в ответ на растяжение). Таким образом, ФПА являются регуляторами посттравматических перестроек функционирования парных моторных систем и поэтому имеют непосредственное отношение к патогенезу односторонних (и, возможно, не только односторонних, ведь диплегия это, по сути, две гемиплегии. – И.С.) центральных двигательных расстройств (Г.А.Вартанян, Б.И.Клементьев, 1991).

Заключительной стадией функциональных перестроек сегментарного аппарата после унилатерального повреждения моторной зоны неокортекса является восстановление функциональной симметрии. В поздние сроки посттравматического периода в ЦНС появляются высокомолекулярные соединения, компенсирующие состояние химической асимметрии мозга за счет инактивации избыточных количеств одного из ФПА и названные ФИ (факторами инактивации). В основе действия ФИ лежит образование комплекса с конкретным ФПА (право- или левосторонним, в зависимости от локализации повреждения мозга), в котором последний теряет свою активность.

А.Ю.Макаров и соавт. (1991) показали, что в развитии гиперчувствительности денервированных спинальных центров у животных-реципиентов принимают участие олигопептидные факторы, которые инактивируются к 21-му дню после возникновения двигательных расстройств при благоприятном течении компенсаторных процессов. В случае развития в паретичных конечностях выраженной мышечной спастичности, инактивации (или связывания) ФПА факторами инактивации не происходит.

Таким образом, активность ФИ имеет характерную динамику с максимумом, приходящимся на конец второй – третью неделю после одностороннего повреждения неокортекса. Отмеченная временнaя динамика свойственна и иммунному ответу.

Способность к химической инактивации ФПА отражает компенсаторные потенции поврежденной ЦНС. Об этом свидетельствуют данные о длительной циркуляции активного ФПА в ликворе и крови больных с остаточными явлениями спастичности после односторонних структурных повреждений мозга травматической и васкулярной этиологии. Напротив, в исследованных жидкостях больных с хорошим восстановлением мышечного тонуса выявить ФПА в несвязанном с ФИ виде не удается.

Комплексы ФПА-ФИ диссоциируют в кислой среде. Поэтому при определенных неблагоприятных условиях функционирования ЦНС реконвалесцента, связанных с ацидозом нервной ткани, возможна мобилизация активного ФПА, клинически сопровождающаяся восстановлением симптоматики односторонних центральных двигательных расстройств (Г.А.Вартанян, Б.И.Клементьев, 1985). Такой механизм может объяснить хорошо известный в экспериментальной и клинической неврологии феномен повторного воспроизведения дефекта “компенсированной” функции в условиях возрастающей нагрузки.

Таким образом, не только формирование функциональной асимметрии, но и ее компенсация осуществляются за счет асимметричных нейрохимических механизмов. В первом случае эти механизмы реализуются за счет предшествующего набора факторов в неповрежденной ЦНС, а во втором – с помощью мобилизации метаболических ресурсов, не выявляемых в интактной нервной ткани.

Процессы межполушарного взаимодействия, особенно функциональное воздействие кортикальных областей одного полушария на симметричные поля другого, играют важную роль в механизмах восстановительных и компенсаторных процессов в ЦНС (А.Н.Советов, 1988).

Данная информация имеет особый смысл в связи с ограниченными на сегодняшний день возможностями патогенетической терапии органических поражений мозга, в том числе и детского церебрального паралича, т.к. открывает путь к разработке принципиально новых патогенетических подходов к лечению указанных состояний. В самом деле, возможности современной нейрофармакологии вполне достаточны для эффективной модификации текущего функционального состояния поврежденного мозга, вплоть до купирования ведущих синдромов заболевания. Такое вмешательство нередко дает положительный результат в том смысле, что патологический синдром клинически не проявляется, так как блокируется выход патологической системы на периферию. Однако сама патологическая система, ее центральные звенья остаются, и сохраняются ее патологические влияния. Поэтому такая терапия является симптоматической и не снижает остроты проблемы лечения в силу обратимости, краткосрочности фармакологического лечебного эффекта. К тому же, ее нужно постоянно поддерживать.

Становится очевидным, что степень эффективности корригирующего фармакологического воздействия определяется тем, насколько применяемые химические агенты способны индуцировать длительно сохраняющийся след в виде морфологического субстрата компенсаторного процесса. С этих позиций эндогенные химические дисфакторы мозга являются патогномоничными факторами функциональных нарушений, вызванных унилатеральными органическими повреждениями ЦНС. Латерализация их биологического действия делает эти факторы перспективными для разработки подходов к лечению односторонних центральных двигательных расстройств. По мнению Г.А.Вартаняна и Б.И.Клементьева (1991), применение эндогенных факторов мозга – пока в форме ликворотерапии – на сегодняшний день является методом выбора в лечении центральных двигательных расстройств. Цереброспинальная жидкость больных с нарушением мышечного тонуса по типу спастичности может быть использована для восполнения дефицита ФПА у больных со сниженным мышечным тонусом. Очевидно, что сторона гемипареза у донора и реципиента должна совпадать. При лечении длительно сохраняющейся спастичности донорами должны быть больные с аналогичным по топике структурным повреждением мозга, компенсировавшие спастичность и содержащие в ликворе высокий титр ФИ.

Работа в этой области ведется в ряде отечественных и зарубежных научно-исследовательских и лечебных учреждений. В течение ряда лет в НИИ экспериментальной медицины РАМН проводятся разработки объективных методов оценки функционального состояния двигательного анализатора здорового и больного ребенка при помощи биологического тестирования крови на биологических моделях. О.В.Богданов и соавт. (1991, 1992) в экспериментах путем эндолюмбального введения ликвора ребенка с двигательными нарушениями реципиенту (экспериментальному животному) имитировали не только локальные двигательные нарушения, но и позу целиком, а также ее трансформацию во внутриутробном и раннем постнатальном периодах (как отмечено выше, ФПА характеризуются отсутствием не только видовой, но и отрядной специфики по биологическому эффекту). Авторы разрабатывают диагностику (в том числе и превентивную) двигательных нарушений у детей первого полугодия еще на этапе родов или первой недели жизни путем введения донору (экспериментальному животному) амниотической жидкости рожающей женщины, а также сыворотки крови новорожденных детей и больных детским церебральным параличом. Показано, что в сыворотке крови больных ДЦП присутствуют трансферные факторы пептидной природы, введение которых животным модифицирует двигательную систему реципиента по донорскому типу (О.В.Богданов с соавт., 1991, 1992; И.В.Незговорова и соавт., 1994).

И.В.Незговорова и соавт. (1994) провели изучение взаимосвязи в разные возрастные периоды неврологического состояния детей из группы риска, а также с двигательной патологией и показателей биотестирования сыворотки крови и ликвора на биологических моделях. Обследовано 88 детей, из них 38 человек (43,2%) составили группу риска, у которых при рождении не выявлено неврологической патологии, но имеющих отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, и 50 новорожденных (56,8%) с разной степенью выраженности двигательных нарушений. Анализ результатов исследования крови и ликвора новорожденных показал различную степень выраженности биотеста, в зависимости от тяжести проявления неврологической патологии. Отмечен факт усиления биотеста как по сыворотке крови, так и по ликвору у новорожденных с внутриутробным инфицированием плода. Наиболее интересным является единообразие показателей биотестов по сыворотке крови и ликвору, взятых в первые сутки жизни, расцененное авторами как маркер повреждения плода на ранних этапах эмбриогенеза с последующим формированием грубого органического поражения центральной нервной системы. Катамнестическое обследование этих детей в течение 1,5-2-х лет выявило 10 (11,4%) клинически здоровых детей, 69 (78,4%) – с перинатальной энцефалопатией, 7 (7,9%) – с минимальной мозговой дисфункцией и 2 (2,3%) – с детским церебральным параличом. Причем при формировании ДЦП у детей показатели биотеста по сыворотке крови и ликвору с рождения были стабильно высокими. Авторы полагают, что столь грубые неврологические нарушения обусловлены длительным патогенным воздействием на центральную нервную систему плода трансферными факторами матери. Катамнестический анализ результатов показал снижение показателей биотеста параллельно угасанию у больных неврологической симптоматики. У ряда наблюдаемых детей сохранялся положительный биотест крови, но выявить наличие очевидной неврологической патологии не удавалось. Однако воздействие в последующем вредных факторов (вакцинация, частые респираторные вирусные заболевания и т.д.) приводило к проявлению якобы исчезнувших симптомов неврологических расстройств.

И.В.Незговорова и соавт. сделали вывод о прогностическом значении наличия трансферных пептидных факторов в сыворотке крови, свидетельствующих о патологических биохимических изменениях в организме, коррелирующих со степенью тяжести клинико-неврологических проявлений заболевания, и что обнаружение положительных показателей биотеста может служить критерием оценки состояния центральных механизмов регуляции, помочь своевременно заподозрить в доклинический период признаки патологии и начать целенаправленную терапию.