Расстройства церебрального кровоснабжения и метаболизма, нарушения дофаминергической трансмиссии и патология рецепторов (по данным ПЭТ – позитронно-эмиссионной томографии)

Получены также данные о корреляционной связи возраста человека и дофаминергической медитации головного мозга. D.F.Wong с соавт. (1984) сообщили о выявленном ими уменьшении в процессе старения плотности дофаминовых рецепторов, оцененных по индексу хвостатое ядро/мозжечок у 30 волонтеров в возрасте от 19 до 73 лет. Зависимость от возраста имела почти линейный характер, составляя 0,8% в год у 9 женщин и 1,1% в год у 21 мужчины. Индекс плотности дофаминовых рецепторов в системе полосатое тело/мозжечок у обследованных лиц с возрастом уменьшался с 2,2 до 1,5.

K.Wienhard и соавт. (1989) получили аналогичные результаты у 30 пациентов с неврологическими и психическими расстройствами, предположительно связанными с нарушениями функции дофаминергической системы, и у 6 здоровых лиц. Индекс плотности D2-рецепторов в системе хвостатое ядро/мозжечок как показатель этой тенденции снижался на 0,076 ежегодно между 20 и 70 годами и отражал линейное уменьшение на 33%. Исключение составляли 4 пациента, которые получали лекарства, блокирующие D2-рецепторы.

Результаты, полученные K.L.Leenders и соавт. (1986), обследовавшими 20 больных паркинсонизмом и 10 здоровых лиц (соответствующих по возрасту) с использованием антагониста D2- дофаминовых рецепторов 11C-раклоприда, показали снижение в обеих группах поглощения РФП (радиофармпрепарата) с возрастом как в скорлупе (0,6% после 30 лет), так и в хвостатом ядре.

M.E.Raichle и соавт. (1984) изучали метаболизм кислорода головного мозга при фармакологической коррекции экстрапирамидных расстройств. У больного с тяжелым правосторонним гемипаркинсонизмом уровень общего церебрального метаболизма кислорода не отличался от такового у здоровых лиц, обследованных ранее. Предполагаемой асимметрии в правом и левом полушариях мозга не выявлено. При повторном исследовании, проведенном через 1 ч после приема 2 таблеток синемета, отмечено увеличение общего церебрального метаболизма кислорода с 3 до 4,06 мл/мин/100 г на фоне общего повышения мозгового кровотока с 46 до 53 мл/мин/100 г. Авторы обращают внимание на увеличение регионарного метаболизма кислорода в левом бледном шаре по сравнению с правым (соответственно 4,15 и 2,80 мл/мин/100 г). Полученные результаты авторы соотносят с аналогичными локальными метаболическими изменениями в базальных ганглиях, обнаруженных в эксперименте на животных при одностороннем разрушении черной субстанции (G.F.Wooten, R.C.Collins, 1981).

Как известно, хроническая внутричерепная гипертензия и хронический отек мозга являются актуальнейшей и нерешенной проблемой во взрослой и педиатрической неврологии, в целом, и, разумеется, в ДЦПологии, в частности. Поэтому вполне возможно, что такое расхождение вышеприведенных данных в определенной мере обусловлено недоучетом отечных, гемоперфузионных и ликвороциркуляторных нарушений, в какой-то мере препятствующих фиксации радиоактивной метки на рецепторах соответствующих дофаминергических нейронов исследованных этими авторами подкорковых структур и/или наличием в какой-то группе нейронов состояния типа “персистирующего диашиза”, анабиоза, парабиоза за счет вызванной хроническими отеком белого вещества и гипертензионно-гидроцефальных изменений в соответствующих цистернальных образованиях функциональной и анатомической секвестрации и вызываемой ею сенсорной депривации (денервации, дерецепции и т.п.), угнетающей, – точнее и правильнее, не возбуждающей – изучаемые нервные клетки. Радиоактивная метка может также, не доходя до нейронов, претерпевать метаболические трансформации и/или инактивироваться при контакте с накапливающимися при циркуляторных нарушениях продуктами клеточного метаболизма и компонентами плазмы, так как при такой патологии всегда имеется нарушение функции ГЭБ. При анализе этих данный необходимо также учитывать, что депривационные состояния нервных клеток предшествуют апоптозу и являются одним из его индукторов. Эти факты ставят важнейшую проблему – всегда ли даже длительное, многолетнее молчание функции является признаком анатомической гибели выполняющей эту функцию структуры, и как в реальной лечебно-диагностической практике отдифференцировать эти состояния. Представляется, что проблема тканевой депривации и структурно-функциональной секвестрации, вызываемой острыми и особенно персистирующими – хроническими отечными и дисперфузионными состояниями и повышенной проницаемостью гистогематических барьеров, актуальна не только для неврологии, но и для общей патологии в целом и еще ждет своего решения.

Приведенные факты и эпидемиологические сведения о том, что в ходе старения лишь определенное число людей заболевает паркинсонизмом, обусловливают необходимость дальнейших углубленных исследований, в том числе с применением ПЭТ и с перспективой использования РФП, тестирующих различные звенья нейрообменных процессов мозга. Актуальны подобные исследования и в ДЦПологии, так как могут помочь в выяснении причин, почему, при многих прочих равных условиях, одни дети заболевают (от чего, каким путем и в какой момент) детским церебральным параличом, а другие – нет. Особенно заманчивые перспективы открывает ПЭТ при обследовании на максимально ранних сроках беременности или даже при изучении гамет будущих родителей и родителей, чьи дети страдают ДЦП.

Имеющиеся сведения о важной роли дофаминергического дефицита в экстрапирамидной системе в этиопатогенезе паркинсонизма объясняют особое внимание к ПЭТ-исследованиям плотности дофаминовых нейрорецепторов на пре- и постсинаптическом уровне. Так, W.R.W.Martin и соавт. (1986) обнаружили снижение плотности пресинаптических нейрорецепторов дофаминергических D1-нейронов и ослабление функции полосатого тела к синтезу и накоплению дофамина у больных паркинсонизмом. В дополнение к этому факту K.L.Leenders и соавт. (1992) в ходе динамического наблюдения обнаружили значительное снижение накопления дофамина в полосатом теле перед манифестацией экстрапирамидных паркинсонических нарушений.

I.Shoulson и соавт. (1988), изучая состояние пресинаптических нейрорецепторов дофаминовых нейронов полосатого тела, отметили у больных паркинсонизмом отчетливое снижение плотности нейрорецепторов, синтеза и накопления дофамина по сравнению со здоровыми лицами. Обращает на себя внимание тот факт, что в этих же условиях у лиц, не имевших на момент исследования симптомов паркинсонизма, но отличающихся от остальных волонтеров снижением синтеза дофамина на фоне нормальной плотности нейрорецепторов, при повторном исследовании через продолжительное время были обнаружены паркинсонические симптомы.

Аналогичные результаты получены J.Tedroff и соавт. (1990) при исследовании D1- и D2-рецепторов полосатого тела у больных паркинсонизмом при сравнении со здоровыми лицами. Эти данные подтверждают обнаруженную ранее тенденцию к редукции дофаминергической функции этой структуры головного мозга.

D.J.Brooks (1992), изучив 17 родственников больных паркинсонизмом, обнаружил у 6 из них снижение в скорлупе уровня 18F-флюородопы, причем 3 из них имели тремор, 1 в дальнейшем заболел паркинсонизмом. В этой же работе автор сообщил о проведенном ранее наблюдении за 2 родственниками больных паркинсонизмом, у которых было выявлено снижение поглощения 18F-флюородопы в скорлупе, в то время как симптомы поражения нервной системы у них отсутствовали. Однако в ходе наблюдения у одного из них впоследствии обнаружены тремор и брадикинезия.

В связи с этим представляет интерес динамическое наблюдение E.S.Garnett и соавт. (1988) за пациентом с тяжелым течением левостороннего паркинсонизма. При первичном ПЭТ-исследовании авторы отметили снижение накопления 18F-флюородопы в скорлупе на стороне полушария головного мозга, противоположной клиническим симптомам. Повторное ПЭТ-исследование на фоне углубления экстрапирамидных расстройств выявило дальнейшее снижение накопления флюородопы в полосатом теле также справа. Наряду с этим, обнаружено уменьшение уровня флюородопы в полосатом теле слева, аналогичное тому, которое наблюдали 2,5 года назад справа при левостороннем гемипаркинсонизме. К этому времени у больного уже были двусторонние паркинсонические симптомы.

Таким образом, прижизненные ПЭТ-исследования у больных паркинсонизмом выявили дефицит дофамина полосатого тела и снижение плотности нейрорецепторов нейронов нигро-стриаторного комплекса. С одной стороны, это подтверждает существующие представления о важном значении дефицита дофамина в стрио-паллидарной системе в патогенезе паркинсонизма, с другой стороны, в этих исследованиях получены данные, свидетельствующие о снижении дофаминергической активности полосатого тела задолго до начала паркинсонизма.

Исследование A.A.Antonioni и соавт. (1992) демонстрирует возможности ПЭТ для оценки результатов медиаторной L-ДОФА-терапии у больных паркинсонизмом. Авторы изучали D2-дофаминовые рецепторы у 6 больных в ходе их 5-месячного лечения L-ДОФА и у 6 больных, леченных лизуридом, а также у 2 пациентов до и после внутривенной 8-часовой инфузии L-ДОФА в дозе 80 мг/ч. Обнаружено, что многомесячное лечение малыми дозами L-ДОФА дает 50% улучшение клинического состояния без изменения поглощения 11С-раклоприда в хвостатом ядре и скорлупе головного мозга. У пациентов, леченных лизуридом, отмечено минимальное клиническое улучшение, но поглощение РФП у них снизилось в скорлупе на 14%, а в хвостатом ядре на 13%, что свидетельствует об увеличении плотности D2-рецепторных связей. Наиболее результативным оказался метод внутривенного введения L-ДОФА, при использовании которого клинический эффект составил 50-70%, в поглощение РФП в скорлупе у обоих пациентов снизилось соответственно до 27 и 20%.

Таким образом, ПЭТ-исследование D1- и D2-рецепторов свидетельствует о наличии корреляции между локализацией и тяжестью паркинсонических симптомов и редукцией дофаминергической медитации экстрапирамидной системы головного мозга на пре- и постсинаптическом уровне.

Однако в наблюдении K. Wienhard и соавт. (1989) корреляция не была столь отчетливой, как в предыдущих наблюдениях. При изучении 7 больных паркинсонизмом с РФП-антагонистом D2-рецепторов выявлено лишь незначительное снижение числа дофаминовых рецепторов в хвостатых ядрах в сравнении с контролем (здоровые лица). У 3 пациентов с односторонним паркинсонизмом не отмечено ожидаемой межполушарной асимметрии концентрации РФП в полосатом теле. Исключение составили 2 пациента, у которых эта асимметрия была явной: женщина 75 лет и мужчина 19 лет с тяжелым посттравматическим паркинсонизмом с повреждением черной субстанции. У этих больных редукция дофаминовых рецепторов в хвостатых ядрах была значительной, что коррелировало со снижением глобального церебрального метаболизма глюкозы на 30% по сравнению со здоровыми волонтерами. У 5 других пациентов был нормальный уровень метаболизма глюкозы. Авторы специально заостряют внимание на интерпретации обнаруженного ими факта уменьшения глобального церебрального метаболизма глюкозы избирательно у 2 больных с посттравматическим тяжелым паркинсонизмом в сравнении с остальными пациентами, имевшими не столь значительные изменения дофаминергической медитации хвостатого ядра. По их мнению, грубый дефицит D2-рецепторов является результатом уменьшения числа нейронов черной субстанции, возникшего вследствие травмы, и типично сопровождается снижением глобального метаболизма глюкозы.

Данные K.Wienhard и соавт. (1989), свидетельствующие о значительном снижении числа D2-рецепторов в хвостатых ядрах головного мозга у больных только с тяжелой формой паркинсонизма, можно соотнести с результатами ПЭТ-исследования D1-рецепторов, выполненного J.Hierholzer и соавт. (1989). Проведенный авторами расчет индекса активности полосатое тело/мозжечок показал сохранность D1-рецепторов. Имело место быстрое накопление РФП в полосатом теле с обеих сторон без ожидаемого снижения индекса и межполушарной асимметрии. Интерпретируя эти данные, авторы делают вывод о необходимости дальнейшего исследования D1-рецепторов для выяснения их роли при паркинсонизме.

В плане “мягкой”, физиологичной и практически безопасной коррекции дофаминового обмена у больных ДЦП может быть перспективным применение метода фототерапии (ФТ) – воздействия ярким белым светом (bright-light-therapy), уже успешно применяемого как добавочное симптоматическое средство при лечении больных паркинсонизмом (А.Р.Артеменко, Я.И.Левин, 1996). Появились сообщения о терапевтическом эффекте яркого белого света при расстройствах сна и нарушениях поведения у больных с деменцией Альцгеймера, с мультиинфарктной деменцией и другой органической патологией мозга, а также при психовегетативных расстройствах (А.Д.Соловьева, Е.Я.Фишман, 1996).

Основой биологического эффекта светового потока является регуляция циркадных ритмов выделения мелатонина следующим путем: свет > сетчатка > супрахиазмальные ядра гипоталамуса > верхние шейные симпатические ганглии > пинеальная (шишковидная) железа (P.Lemoine, 1992; N.E.Rosental et al., 1983). Эффективность светотерапии определяется, в первую очередь, воздействием света через сенсорную систему глаза на нейротрансмиттерные и нейроэндокринные процессы в мозге. Свет блокирует мелатонин и стимулирует дофамин, начиная с уровня сетчатки (C.Gibson, 1992; D.Oren, 1991).

Эпифиз принимает участие в регуляции разнопериодных колебаний физиологических функций (N.G.Rosenthal, D.A.Sach, 1985), выполняя функцию синхронизатора ритма физиологических процессов, регулируя их эндокринное обеспечение (Г.Х.Божко и соавт., 1995). В пинеальной железе находят значительное количество биогенных аминов – мелатонина, серотонина, катехоламинов, гистамина, норэпинефринов и энкефалинов. Кроме того, в пинеалоцитах высока плотность бензодиазепиновых и ГАМК-рецепторов. На свету происходит активное накопление серотонина и дофамина, в темноте отмечается выброс норадреналина и норэпинефринов, активация цАМФ и синтез эпифизарных пептидов (адреногломерулотропин Фарелла, гиперкалиемический фактор, диуретический фактор и др.) (В.Н.Анисимов, R.J.Reiter, 1990; Э.Б.Арушенян, 1991; В.Д.Слепушкин и др., 1988).

Интенсивность синтеза и секреции мелатонина сопряжена с периодичностью внешнего освещения. С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозговых структурах и периферических органах, эпифиз посредством мелатонина контролирует состояние гипоталамо-гипофизарной системы и активность многих эндогенных желез (Я.И.Левин, А.Р.Артеменко, 1996 и др.). Кроме того, по механизму обратной связи мелатонин вмешивается в деятельность супрахиазмальных ядер гипоталамуса, которые, согласно современным представлениям, являются ведущими водителями ритма (пейсмекерами суточного периодизма) (Э.Б.Арушанян с соавт., 1988; С.Н.Оленев, 1978, 1987 и др.). Супрахиазмальные ядра, получая информацию о состоянии внешней освещенности от фоторецепторов сетчатки, посредством широких афферентных проекций направляют преобразованные сигналы к центрам гипоталамуса, контролирующим деятельность эндокринных желез, а также к лимбическим и экстрапирамидным структурам. Кроме этого, установлено (B.P.Yu, 1995), что мелатонин является физиологически значимым антиоксидантом.

Из изложенного выше становится ясным активное участие шишковидной железы в регуляции гомеостаза. По мнению А.Д.Соловьевой, Е.Я.Фишмана (1996), ингибируя светом одни моноамины и стимулируя другие, можно уравновесить разбалансированные звенья гомеостаза.

Г.Х.Божко и соавт. (1995) показали, что применение света эффективно при лечении больных депрессией с нарушением сезонных биоритмов и преобладанием в клинической картине болезни тревожных состояний (столь частых и при детском церебральном параличе. – И.С.). Стоит добавить, что проблема преодоления резистентности к стандартным методам терапии остается одной из актуальных в лечении депрессивных расстройств. Резистентность к антидепрессантам наблюдается у 1/3 больных депрессиями (В.В.Бондарь, 1992).

А.Р.Артеменко и Я.И.Левин (1996) применили ФТ для лечения 50 больных паркинсонизмом, находящихся в состоянии “лекарственных каникул” с помощью биолампы фирмы “G.V.Packaging SA.” (Франция), воссоздающей солнечный спектр без ультрафиолетовых лучей, и добились снижения выраженности ригидности и брадикинезии (но не тремора), а также уменьшения выраженности свойственной паркинсонизму депрессии (по образному выражению Я.И.Левина (1991) “паркинсонизм – это депрессия движения, а депрессия – это паркинсонизм эмоций”) и улучшения выраженности моторных функций. Установлено, что ФТ облегчает переносимость “лекарственных каникул”; она может сочетаться с лекарствами, снижает выраженность вызванных ДОФА-содержащими препаратами осложнений (on-/off-эффекты и дистонические гиперкинезы), может применяться как монотерапия у больных с начальными проявлениями паркинсонизма. ФТ не вызывает каких-либо осложнений и проста методически. Авторы считают, что фототерапия в ближайшее время станет одним из основных способов нелекарственного лечения больных паркинсонизмом. К сожалению, состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ДЦП остается почти не изученным (И.Л.Брин, К.В.Машилов, 1996).

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие об участии опиоидных пептидов в биохимической регуляции двигательных функций в мозге. Поскольку треть всех опиатных рецепторов в подкорковых ядрах локализована пресинаптически на терминалях восходящих нигро-стриарных дофаминергических проекций, предполагается возможная роль опиоидных пептидов как нейромодуляторов в контроле активности дофаминергических систем. Согласно экспериментальным данным (О.В.Годухин, 1984, 1987 – цит. по: А.А.Соловьева, 1994), модулирующее действие опиоидных пептидов может заключаться в изменении как захвата, так и высвобождения дофамина в нервных окончаниях.