<<
>>

Современные представления об этиологии идиопатической дилатационной кардиомиопатии

В настоящее время известно несколько причинных, или предрасполагающих, факторов ДКМП. К ним относятся вирусная инфекция, беременность и роды, наследственная предрасположенность, токсические факторы, алиментарный дефицит микро- и макроэлементов, витаминов и, возможно, некоторых других веществ.
Роль ни одного из них в возникновении заболевания не может считаться доказанной и, вероятно, неодинакова. Возможно, ДКМП является полиэтиологичным заболеванием.

Вирусная инфекция

В последние годы наибольшее распространение получило представление о вирусной этиологии ДКМП, которая рассматривается, тем самым, как исход вирусного миокардита, главным образом энтеровирусного. Это предположение было впервые высказано V. Sanders (1963) и G. Burch (1964) и снискало в последующем многочисленных приверженцев.

Основаниями для гипотезы о связи возникновения ДКМП с энтеровирусной инфекцией служат:

— данные проспективных клинических наблюдений случаев развития ДКМП после перенесенного вирусного миокардита,

— результаты ретроспективных серологических исследований,

— непосредственное выявление вирусной РНК в миокарде больных ДКМП,

— создание экспериментальной модели ДКМП у мышей как

исхода миокардита, вызываемого вирусами.

Клинические наблюдения развития ДКМП после перенесенного вирусного миокардита. Заподозрить связь ДКМП с вирусной инфекцией позволяют многочисленные клинические наблюдения, согласно которым вирусоподобное заболевание с лихорадкой предшествует появлению симптомов поражения миокарда в 20-50% случаев (Ю. И. Новиков, 1988; R. Fowles с соавт., 1979;

V. Fuster с соавт., 1981, и др.). Среди наблюдавшихся нами (Е. Н. Амосова, 1988) 224 больных ДКМП это имело место у 27%. Следует учитывать также возможность асимптоматичного течения вирусной инфекции, что отмечается не менее чем у 50 % зараженных (N.

Grist, 1978). Так, при длительном наблюдении за практически здоровыми лицами, у которых в смывах из носоглотки были выделены вирусы Коксаки группы В, Е. Orinius (1968) в 2 % случаев наблюдал беспричинное развитие застойной сердечной недостаточности, что могло служить проявлением ДКМП.

Сохранение или прогрессирование кардиомегалии, застойной сердечной недостаточности и патологических изменений на ЭКГ у отдельных больных, перенесших острый вирусный мио/пери/ кардит, отмечено рядом авторов (табл. 2). Описывая проявления дисфункции миокарда в подобных случаях, большинство исследователей не пользовались, однако, термином "ДКМП", что было связано с отсутствием до начала 80-х годов унифицированного определения и критериев диагностики этого заболевания и недостаточным знакомством с ним врачей. Как видно из табл.2, большинство этих исследований базируются на небольшом материале, не превышающем 50 случаев, без применения таких информативных методов исследования, как эхо- или ангиокардиография. С другой стороны, существует мнение о доброкачественном течении острого вирусного миокардита у взрослых с наступлением полного выздоровления (Ю. И. Новиков, 1988; N. Grist, 1980, и др.). Подобная разноречивость обусловлена, по-видимому, недостаточной надежностью клинических критериев диагностики миокардита без подтверждения результатами ЭМБ.

Убедительные доказательства возможной связи ДКМП с вирусным миокардитом были получены при обнаружении в ЭМБ части таких больных признаков так называемого заживающего миокардита (Н. Aretz с соавт., 1987). Согласно Далласским критериям 1984 г., они включают в себя скудную воспалительную клеточную инфильтрацию в интерстиции, преимущественно состоящую из лимфоцитов, в сочетании с различными по своей глубине дистрофическими изменениями соседних мышечных волокон, вплоть до некроза, а также умеренной гипертрофией кардиомиоцитов и интерстициальным фиброзом.

Таблица 2. Частота развития ДКМП у перенесших острый вирусный миокардит

Частота развития ДКМП у перенесших острый вирусный миокардит

Верифицировать развитие ДКМП как исхода острого миокардита позволил ряд наблюдений с использованием морфологического анализа биопсийного материала в динамике (К.

Daly с соавт., 1984; Y. Zu-xi с соавт., 1984; G. Dee с соавт., 1985; V.Regitz с соавт., 1985). В более крупном исследовании М. Billigham и Н. Tazelar (1986) из 20 больных с патогистологически подтвержденным диагнозом острого миокардита у 8-40 % при повторном исследовании ЭМБ через 6-12 мес были обнаружены изменения, соответствовавшие диагнозу ДКМП. Клинически у всех этих пациентов отмечалась выраженная застойная сердечная недостаточность, по поводу чего троим больным была выполнена трансплантация сердца. Развитие клинико-морфологических признаков ДКМП в течение 5 лет после подтвержденного с помощью ЭМБ миокардита было отмечено также Р. Quigley с соавторами (1986) у 12-52 % из 23 наблюдавшихся больных .

Результаты ретроспективных серологических исследований.

Косвенным доказательством связи ДКМП с вирусной инфекцией может служить обнаруженная в ряде исследований повышенная частота выявления в крови таких больных, по сравнению со здоровыми и пациентами с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейтрализующих и комплементсвязывающих антител к кардиотропным вирусам, преимущественно энтеровирусам Коксаки группы В (табл. 3). Согласно результатам проведенных нами (В. П. Широбоков, Е. Н. Амосова, О. Н. Корнюшенко, 1987) исследований сероконверсии в отношении вирусов Коксаки В 1-6, в группе больных ДКМП (n=33) по сравнению с донорами (п=25) значительно большее распространение имели уровни нейтрализующих IgG антител к сероварам В1, В3, В4 и В6 в титрах > 1:64 (рис. 1). Эти титры принято считать диагностически значимыми в отношении текущей или перенесенной вирусной инфекции (Т. А. Кравченко с соавт., 1984, и др.). Особого внимания заслуживало обнаружение у больных ДКМП типоспецифических антител к трем из шести сероваров в титрах > 1:128, которые у здоровых лиц практически не встречались (рис.1).

Таблица 3. Частота обнаружения антител к энтеровирусам у больных ДКМП и лиц контрольной группы

Частота обнаружения антител к энтеровирусам у больных ДКМП и лиц контрольной группы

Частота обнаружения антител к вирусам Коксаки В 1—6 в титрах > 1/64 (а) и > 1/128 (б) у больных ДКМП и здоровых лиц

Рис.

1. Частота обнаружения антител к вирусам Коксаки В 1—6 в титрах > 1/64 (а) и > 1/128 (б) у больных ДКМП и здоровых лиц

В целом повышение уровней антител к одному или более серовару вирусов Коксаки В в титре более 1:64 зарегистрировано у 87,9% больных и лишь 36,0 % доноров, в титре более 1:128 — соответственно у 66,7 и 8,0 % и в титре свыше 1:256 - у 45,5 и 0% (все Р<0,001).

Увеличение встречаемости антител к вирусам Коксаки В у обследованных нами больных ДКМП сопровождалось значительным повышением средних уровней этих антител: к серовару В6 — в 4 раза, к ВЗ — в 2,5 раза, к В1 — на 71 % и к В4 — на 62, 5 % (все Р<0,001). Следует подчеркнуть, что отмеченная нами повышенная выявляемость у больных ДКМП сравнительно высоких титров нейтрализующих антител — более 1:64 и особенно 1:128, практически не встречавшихся у лиц контрольной группы, может служить более убедительным доказательством в пользу этиологической связи этого заболевания с Коксаки инфекцией, чем данные ряда авторов (С. Kawai, 1971; Т. Takatsu, 1978; G. Cambridge с соавт., 1979), касающиеся относительно низких уровней антител — 1:16-1:32.

Стойкость сохранения повышенных титров противовирусных антител в крови больных ДКМП, несмотря на давность заболевания, подчас исчисляющуюся несколькими годами, может объясняться как персистенцией в организме вирусной инфекции, так и реинфекцией. Существенным ограничением серологической диагностики является значительная популяционная частота вирусоносительства среди проживающих на одной территории и обследованных в одно и то же время. Так, Р. Keeling с соавторами (1994) не удалось обнаружить никаких различий выявляемости IgM антител к вирусам Коксаки В у больных ДКМП по сравнению как со здоровыми лицами, обслуживаемыми теми же врачами, так и родственниками этих больных, ведущих общее хозяйство.

Выявление энтеровирусной РНК в миокарде больных ДКМП.

Большое внимание уделялось поискам доказательств присутствия вирусного возбудителя в миокарде больных ДКМП.

За обнадеживающими сообщениями о двух случаях обнаружения в ЭМБ этих пациентов вирусоподобных частиц (M. Gardner с соавт. 1967, Р. Lowry с соавт., 1982) и в одном — вирусного антигена (С. Kawai, 1971) последовали, однако, многочисленные отрицательные результаты (Т. Takatsu, 1978; Н. Bolte с соавт., 1982; К. Daly с соавт., 1984, и др.).

Следует отметить, что отсутствие вируса в миокарде не дает достаточных оснований для исключения вирусной этиологии заболевания, поскольку, как было показано в экспериментальной модели Коксаки В миокардита мышей, возбудитель определяется в миокарде только в первые 5-7 дней после заражения (Е. Ф. Бочаров и О. П. Шестенко, 1984; A. Matsumori и С. Kawai, 1982;

M. Reyes и A. Lerner, 1985, и др.). Существенное значение имеет также несовершенство рутинных морфологических методов выявления вирусных частиц, что было блестяще доказано более поздними исследованиями с использованием современных технологий молекулярной биологии.

Первые прямые доказательства связи ДКМП с вирусной инфекцией были получены N. Bowles с соавторами (1986) при помощи специально синтезированной клонированной ДНК, комплементарной к РНК вирусов Коксаки группы В, что позволило обнаружить в биоптатах миокарда примерно 50 % больных острым миокардитом и ДКМП вирусспецифическую РНК. Сходные результаты были получены у больных с ДКМП другими исследователями (V. Wiegand с соавт., 1990; L. Archard с соавт., 1991), использовавшими более специфические молекулярные маркеры к вирусам Коксаки В2 и ВЗ. При этом вирусная РНК не была обнаружена ни в одном из исследованных здоровых сердец.

Более чувствительным методом выявления нуклеотидов является гибридизация in situ, позволяющая обнаруживать отдельные инфицированные вирусами клетки в массе непораженных. При этом комплементарная ДНК или РНК инкубируется непосредственно со срезами ткани миокарда, а не с предварительно выделенной из нее РНК (Р. Keeling и S. Тгасу, 1994). С помощью этого метода энтеровирусная РНК была выявлена как в кардиомиоцитах, находящихся в очагах хронического воспаления, так и в мышечных волокнах с признаками дистрофии и гипертрофии при отсутствии в ЭМБ явлений активного воспаления (R.

Kandolf с соавт., 1991), что подтверждает возможность перехода острого или подострого вирусного миокардита в ДКМП.

Еще большую точность обнаружения вирусной РНК в ЭМБ обеспечивает использование ферментативного усиления клонированной ДНК, комплементарной к РНК вирусов Коксаки, содержащихся в ткани сердца, с помощью термостабильной ДНК-полимеразы.

С использованием этого метода, получившего в последние годы все большее распространение, вирус-специфическая РНК была обнаружена в ЭМБ 7-30 % больных миокардитом, в том числе в стадии заживления, и примерно такой же части больных ДКМП — 12-67 % (табл. 4), что может свидетельствовать о персистенции вируса. В то же время имеются также сведения об отрицательных результатах попыток обнаружения вирусной РНК в ЭМБ больных ДКМП, что, возможно, связано с очаговым характером инфицирования. С другой стороны, описаны и случаи выявления вирусного генома у здоровых лиц и больных другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, ИБС. Последнее свидетельствует о том, что обнаружение вирусной РНК в миокарде не может служить неопровержимым доказательством активной инфекции или патогенности и может быть связано с интеркуррентной инфекцией, что поднимает вопрос о необходимости дифференцировать кардиовирулентные кардиотропные возбудители от авирулентных.

Имеются сведения о выявлении в ЭМБ больных ДКМП также последовательности нуклеотидов, специфичных для цитомегаловирусов (в 14-22 %, по данным: G. Friman с соавт., 1995 и U. Schonian с соавт., 1995) и РНК вируса гепатита С (A. Matsumori и S. Sasayama, 1996).

Персистенция энтеровирусов в миокарде больных ДКМП при отсутствии морфологических признаков воспаления, по-видимому, обусловлена образованием мутантов, утративших способность к ресинтезу структурных белков и репликации, возможно, в результате изменения специфичности РНК-полимеразы (L. Archard с соавт., 1991). Это, вероятно, отчасти объясняет невозможность выделения вирусов из биопсийного материала.

Представляет интерес обнаруженное относительно недавно неблагоприятное прогностическое значение наличия энтеровирус пой РНК в миокарде больных ДКМП. Так, по данным N. Bowles с соавторами (1989), вирусная РНК чаще выявлялась у больных с резко выраженной застойной сердечной недостаточностью, которым выполнялась трансплантация сердца. Н. Why с соавторами (1994) отметил связь ее обнаружения с повышенной летальностью в течение последующих 11-50 мес (25 % по сравнению с 4 % больных, у которых вирусная РНК не определялась). Подобное неблагоприятное влияние наличия в миокарде больных ДКМП вирусспецифической РНК на прогноз, возможно, связано с ее способностью вызывать повреждение кардиомиоцитов и, тем самым, прогрессирование миокардиальной дисфункции. Об этом может свидетельствовать выявление вирусной РНК у 4 из 16 больных ДКМП, у которых обнаруживалась фиксация в миокарде меченых индием-111 моноклональных антимиозиновых антител, при отсутствии случаев определения этой РНК среди аналогичных пациентов, у которых захват данного изотопа отсутствовал (V. Marti с соавт., 1996).

Таблица 4. Частота обнаружения специфичной для энтеровирусов РНК в миокарде больных ДКМП, миокардитом и в контрольной группе здоровых и больных другими сердечно-сосудистыми заболеваниями

Частота обнаружения специфичной для энтеровирусов РНК в миокарде больных ДКМП, миокардитом и в контрольной группе здоровых и больных другими сердечно-сосудистыми заболеваниями

Экспериментальная энтеровирусная модель ДКМП. Как впервые показали W. Abelman с соавторами (1975) и С. Adesanya с соавторами (1976), у части мышей, перенесших острый миокардит, вызванный заражением вирусами Коксаки группы В, через 6-12 мес сохранялась стойкая дисфункция сердечной мышцы. При морфологическом исследовании миокарда этих животных при отсутствии воспалительной инфильтрации определялись гипертрофия мышечных волокон, фиброз и заместительный склероз, то есть изменения, сходные со структурным субстратом ДКМП человека (М. Reyes с соавт., 1981; J. O'Connell, 1983; С. Kishimoto с соавт., 1985, и др.). При этом в миокарде животных стойко сохранялась вирусспецифическая РНК (В. Куй с соавт., 1992; L. Wee с соавт., 1992). Аналогичная животная модель ДКМП получена при заражении мышей вирусом энцефаломиокардита (A. Matsumori и С. Kawai, 1982) и кроликов коронавирусами (L. Alexander с соавт., 1992). При этом воспалительная инфильтрация миокарда, сопровождавшая признаки застойной сердечной недостаточности в острой и подострой стадии заболевания, сменялась развитием дилатации и умеренной гипертрофии миокарда желудочков с распространенным интерстициальным фиброзом. Эти данные позволяют предполагать, что ДКМП может развиваться уже спустя 3 мес после вирусной инфекции.

Выраженность вирус-индуцированного поражения сердца у мышей отличается, однако, значительной вариабельностью, и для возникновения глубокого поражения миокарда, сходного с его изменениями при ДКМП человека, требуется ряд дополнительных факторов. Кроме вирулентности вируса, к ним относятся пониженное питание и повышенная физическая активность животных, а также генетическая предрасположенность и, вероятно, определенный эндокринный фон. Так, экспериментальная модель вирусного миокардита с исходом в ДКМП воспроизводится лишь у мышей строго определенных линий, преимущественно самцов, кастрация которых приводит к уменьшению глубины поражения миокарда. С другой стороны, введение самкам тестостерона, а также прогестерона, дает эффект, аналогичный вирусному поражению самцов, за счет увеличения количества инфицированных вирионами кардиомиоцитов и повышения концентрации в них вирусных частиц (S. Huber с соавт., 1982; A. Ansar с соавт., 1985).

В целом за последние 10 лет накопились достаточно убедительные экспериментальные и клинические данные о вероятной вирусной этиологии, по крайней мере, части случаев ДКМП, в которых это заболевание можно рассматривать как исход острого вирусного миокардита. При этом вирус, инициировав патологический процесс, длительно сохраняется в миокарде, по-видимому, способствуя усугублению его поражения.

Наследственная предрасположенность

Первое сообщение о развитии кардиомегалии неизвестной этиологии у трех кровных родственников, базирующееся на аутопсийном материале, представил W. Evans (1949). Автор назвал это заболевание "семейной кардиомегалией" и выделил его в качестве самостоятельной нозологической формы. По мере накопления подобных наблюдений стало очевидным, что так называемая семейная кардиомиопатия (Е. Battersby и С. Gleimer, 1961) по своему морфологическому субстрату, клиническому течению и характеру нарушений кардиогемодинамики аналогична спорадической идиопатической ДКМП.

О роли генетических механизмов в происхождении ДКМП может свидетельствовать также существование естественных животных моделей этого заболевания у домашних индюков и сирийских хомяков линии В 10. 14. 6 (S. Liu и L. Tilley, 1980, и др.).

Основываясь на результатах ретроспективных наблюдений, до недавнего времени принято было считать, что удельный вес семейных случаев ДКМП относительно невелик — от 2 до 8 % (W. Roberts с соавт., 1974; D. Unverferth с соавт., 1984, и др.). Однако при сплошном целенаправленном обследовании живущих родственников и тщательном изучении медицинской документации, касающейся умерших, выявляемость ДКМП среди членов семей больных-пробандов значительно возрастает. По данным наиболее крупных подобных исследований, частота семейных форм ДКМП составляет 20-25 % (V. Michels с соавт., 1992; J. Goerss с соавт., 1995; Р. Keeling с соавт., 1995) и даже — 34 % (V. Koga с соавт., 1987). При этом истинная встречаемость таких случаев, очевидно, еще больше, так как современные критерии ДКМП позволяют диагностировать это заболевание лишь при наличии развернутых клинических проявлений и не пригодны для распознавания его начальных стадий. Так, у значительного числа (9-21%) родственников больных ДКМП, считающихся практически здоровыми, можно обнаружить небольшие отклонения от нормы для соответствующего возраста и площади поверхности тела величин конечно-диастолического объема (КДО), конечно-систолического объема (КСО) левого желудочка или его фракции выброса (ФВ), а также необъяснимые изменения на ЭКГ, добавочный IV тон, сниженную физическую работоспособность или поздние желудочковые потенциалы на сигнал-усредненной ЭКГ (L. Mestroni с соавт., 1990; Е. Zachara с соавт., 1993; Р. Keeling с соавт., 1995). Следует подчеркнуть, что эти изменения весьма слабо выражены, и лишь результаты дальнейшего клинического наблюдения или выявление молекулярных генетических маркеров смогут в будущем подтвердить их диагностическое значение.

Недооценка истинной частоты семейной формы ДКМП обусловлена также относительно низкой пенетрантностью (то есть процентом носителей, у которых имеются признаки заболевания) и ее связью с возрастом. Так, по данным L. Mestroni с соавторами (1994), она составляет 10 % в возрасте от рождения до 20 лет, 43 % — от 20 до 30 лет, 60 % — от 30 до 40 лет и 90 % — у лиц старше 40 лет. Существенные препятствия создают ранняя смерть больных и малочисленность их семей.

Молекулярно-генетические исследования обнаружили значительную генетическую гетерогенность семейной ДКМП. При этом выявлены 4 возможных типа наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, а также через митохондриальную ДНК. Наиболее распространенным из них является аутосомно-доминантный с пенетрантностью в среднем 65 % (Р. Keeling и W. Me Kenna, 1994). Хотя точная идентификация патологически измененных генов только начата, получены данные об их локализации в 9-й хромосоме (9q 13-q 22, М. Krajinovic с соавт., 1995) и 1-й хромосоме (локус q 32; J.-B. Durand с соавт., 1995).

Предварительные результаты не смогли обнаружить связь семейной ДКМП с мутациями генов, ответственных за нормальную функцию сердца, таких, как гены, кодирующие синтез???миозина, a-актина и предсердного натрийуретического пептида (Т. Scheffold с соавт., 1993; L. Mestroni с соавт., 1995). Имеются данные об ассоциации ДКМП, подобно ИБС, с полиморфизмом гена ангиотензин-1 превращающего фермента (Н. Нагп с соавт., 1995), чего, однако, не смогли подтвердить L. Mestroni с соавторами (1994). Таким образом, накопленные на сегодняшний день факты не предоставляют доказательств связи генетического фактора с каким-либо дефектом метаболизма миокарда.

Опираясь на вирусоиммунологическую гипотезу развития ДКМП, более обоснованным представляется предположение о генетически обусловленном нарушении иммунологической реактивности, что обуславливает подверженность миокарда вирусной инфекции. Об этом свидетельствует, в частности, воспроизведение экспериментальной вирусной модели ДКМП лишь у мышей строго определенных линий, что зависит, главным образом, от наличия Ir-генов иммунного ответа, регулирующих образование специфических антител, повреждающих миокард (В. Alvares с соавт., 1987; А. Matsumori с соавт., 1987, и др.).

Данные о связи возникновения ДКМП в клинике с теми или иными антигенами системы HLA, однако, противоречивы. В ряде сообщений отмечается повышенная встречаемость у таких больных антигена DR 4 (A. Caforio с соавт., 1992), в частности, его гаплотипов DB Bl (J. Carlquist с соавт., 1994), а также HLA-DQ В1 (С. Limas с соавт., 1995; Н. Nishi с соавт., 1995), и меньшая выявляемость DR 3 (A. Caforio с соавт., 1992). При этом С, Limas (1996) обнаружил ассоциацию фенотипа HLA DR 4/1 с наличием аутоантител к???адренорецепторам и специфическим гаплотипам рецепторов Т-клеток. В то же время ряд исследователей не смог обнаружить существенной связи ДКМП с какими-либо антигенами системы HLA (S. Grant с соавт., 1994; L. Mestroni с соавт., 1995; Т. Olson с соавт., 1995). Эти отрицательные результаты, однако, не исключают возможности того, что регулируемый системой HLA иммунный ответ оказывает модифицирующее влияние на пенетрантность и экспрессию заболевания.

Единственным вариантом семейной ДКМП, для которого идентифицирован ген, ответственный за возникновение заболевания, является сцепленная с Х-хромосомой ДКМП. Заболевание передается через женщин по доминантному или рецессивному типу и характеризуется ранним (в подростковом возрасте) возникновением и быстрым прогрессированием у мужчин-гомозигот и более поздним началом и замедленным прогрессированием у женщин-гетерозигот. Хотя клинические признаки скелетной миопатии отсутствуют, практически у всех больных отмечается умеренное повышение сывороточного содержания ММ изофермента КФК. Установлено, что в основе этого заболевания лежит мутация локуса 5' гена дистрофина — того самого белка, входящего в состав цитоскелета мышечных волокон, с которым связано возникновение мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера (F. Muntoni с соавт., 1993; J. Towbin с соавт., 1993). Имеются сведения о возможной связи ДКМП с мутациями генов, кодирующих другие белки цитоскелета, в частности, адхалин (R.Fadic с соавт., 1996).

Кроме генома ядра, поиски генетических дефектов проводились и в геноме митохондрий, что позволило обнаружить мутации митохондриальной ДНК, причем как в случае семейной (A. Suomalainen с соавт., 1992), так и спорадической ДКМП (L. Mestroni, 1997). Роль этих аномалий митохондрий неясна. Так, подобные приобретенные мутации описаны при ИБС и старении и, возможно, связаны с развитием апоптоза, то есть запрограммированной гибели клеток миокарда, роль которого в развитии ДКМП сейчас обсуждается.

Поиск генов, ответственных за возникновение ДКМП, продолжается. Очевидно, что их идентификация будет способствовать ранней, доклинической, диагностике ДКМП, что особенно важно у детей, в семьях которых есть больные ДКМП, а также разработке рекомендаций по генетическому консультированию и специфических методов генной терапии.

Беременность и роды

Возникновение без видимой причины кардиомегалии и застойной сердечной недостаточности в последние месяцы беременности и в первые полгода после родов у ранее здоровых женщин было впервые описано G. Herman и Е. King (1930). В последующем это заболевание стало известно под названием "послеродовая", или перипортальная кардиомиопатия". Как показали многочисленные исследования, по своему морфологическому субстрату, клиническим проявлениям и характеру изменения функционального состояния миокарда, по данным эхо- и ангиокардиографии, послеродовая КМП неотличима от идиопатической ДКМП.

Заболеваемость послеродовой КМП в Европе и Северной Америке относительно невелика - 1:1300-1: 4000 (W. Meadows, 1960; J. Pierce с соавт., 1963). Удельный вес таких случаев среди больных ДКМП — жителей США и Великобритании не превышает 9% (A. Kristinson, 1969; J. Goodwin, 1975) и, по нашим наблюдениям, составляет 4,4 %. В то же время распространенность этого заболевания среди рожениц в странах Африки довольно высока и достигает 1% (I. Brockington и G. Edington, 1972).

Высказываются предположения о том, что развитию послеродовой КМП способствуют такие факторы, как алиментарная недостаточность (J. Perloff, 1980, и др.), в частности, бери-бери (S. Blegen, 1965), токсикоз беременных (К. Stuart, 1968; J. Demakis с соавт., 1971), объемная перегрузка сердца вследствие задержки натрия и воды и артериальная гипертензия беременных (М. Davidsson и Е. Parry, 1979; J. Sanderson с соавт., 1979). Однако поскольку вызываемые беременностью нарушения гемодинамики как у ранее здоровых женщин, так и у рожениц с патологией сердечно-сосудистой системы исчезают обычно сразу после родов, то есть в большинстве случаев до появления признаков ДКМП, эти гипотезы не получили дальнейшего развития.

Интересные данные были получены в последние годы с помощью ЭМБ, которая позволила обнаружить признаки "заживающего" миокардита у 9 % (М. Rizeq с соавт., 1994) до 20-40 % (К. Melvin с соавт., 1982; J. Sanderson с соавт., 1986) больных послеродовой КМП. В части таких случаев, причем не обязательно при наличии воспалительных инфильтратов в миокарде, отмечены также серологические признаки перенесенной вирусной инфекции (G. Sainani с соавт., 1975) и изменения со стороны иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, в частности, увеличение коэффициента "хелперы/супрессоры" в крови (J. Sanderson с соавт., 1986). У трех больных, описанных К. Melvin с соавторами (1982), зарегистрирован заметный клинический эффект иммуносупрессивной терапии с исчезновением признаков хронического воспаления в миокарде при ЭМБ. Таким образом, есть основания предполагать связь части случаев послеродовой КМП с протекающей субклинически вирусной инфекцией и развитием миокардита. При этом вызываемая беременностью повышенная нагрузка на сердце способствует более глубокому, чем можно было бы ожидать при иных обстоятельствах, поражению миокарда, имеющему, вероятно, аутоиммунный патогенез. Необходимо отметить, однако, что у большинства больных послеродовой КМП не удается обнаружить связь заболевания с миокардитом, и характер повреждающего сердечную мышцу фактора (или факторов) остается неясным.

Токсические вещества

О возможном участии токсических факторов в возникновении ДКМП может свидетельствовать поражение миокарда, развивающееся у части больных при длительном приеме больших доз противоопухолевых препаратов, в частности, адриамицина. Превышение кумулятивной дозы этого антрациклинового антибиотика сверх критической, равной 450-550 мг/м2, сопровождается развитием заболевания, идентичного ДКМП по клинической и морфологической картине (S. Palmeri с соавт., 1986; G. Hausdorf с соавт., 1988). Повреждение миокарда при этом вызывается непосредственным токсическим воздействием адриамицина путем его связывания с мембранами кардиомиоцитов (К. Nikolay с соавт., 1984), а также косвенно - через повышение активности симпатической нервной системы (L. Arnold с соавт., 1985).

Хорошо известно так называемое пивное сердце, связанное с избыточным поступлением в организм хлорида кобальта, который использовался в качестве стабилизатора пены в одной из технологий изготовления пива в Западной Европе и США в 60-е годы. Глубокие дистрофические изменения в миокарде таких больных, вплоть до некроза, сопровождавшиеся признаками миокардиальной недостаточности, развивались сравнительно остро вследствие угнетения ионами кобальта поглощения кислорода митохондриями кардиомиоцитов и, тем самым, нарушения их энергообеспечения (Н. Kesteloot с соавт., 1968).

Получены данные о значительном (в среднем в 2 раза) повышении уровня кадмия в крови больных идиопатической ДКМП, которое, однако, не коррелировало с выраженностью нарушений гемодинамики и не сопровождалось изменениями суточной экскреции этого металла с мочой (R. Smetana и D. Glogar, 1976). Источник повышения содержания кадмия остается неясным. Согласно экспериментальным данным, добавка небольших количеств кадмия в рацион крыс в течение длительного времени приводит к уменьшению содержания в миокарде макроэргических фосфатов, по-видимому, в результате соединения ионов металла с ферментами, участвующими в обмене энергии, и/или структурными белками мембран (S. Корр с соавт., 1978).

При ДКМП отмечено также увеличение сывороточного содержания меди, выраженность которого обратно пропорциональна величине ФВ и сердечного индекса таких больных, и снижение уровня цинка по сравнению со здоровыми и больными другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, ИБС (О. Oster, 1993). Значение этих изменений в возникновении заболевания остается, однако, пока неясным.

Приведенные наблюдения дают основания предположить возможную этиологическую роль пестицидов и других ксенобиотиков в возникновении ДКМП. Подобная экспериментальная модель ДКМП у крыс создана В. И. Капелько с соавторами (1990). Авторы показали, что введение в организм животных пестицидов вызывало развитие заболевания, сходного с ДКМП по клиническим проявлениям, нарушениям кардиогемодинамики, а также характеру и выраженности морфологических изменений в миокарде. По мнению Д. Д. Зербино с соавторами (1996), о патогенетической роли ксенобиотиков при ДКМП может свидетельствовать преобладание среди больных лиц мужского пола, занимающихся физическим трудом, связанным с контактом с этими веществами. Так, среди 78 больных, наблюдавшихся нами (Е. Н. Амосова, 1988), профессиональный контакт со смазочными веществами имел место у 27%, с токсическими металлами и их соединениями (свинцом, тетраэтилсвинцом, цинком и хромом) — у 17 %, с промышленными аэрозолями — у 14%, с бензином и дизтопливом — у 13%, с промышленной пылью — у 5%, фармакологическими веществами у 5%, фенолами, формальдегидом, ацетоном — у 4%, неорганическими кислотами и щелочами — у 4%, ненасыщенными углеводородами — у 3%, пестицидами и минеральными удобрениями — у2 %. Только 23% больных не контактировали с токсическими веществами в процессе своей профессиональной деятельности. Предполагают, что ксенобиотики могут оказывать кардиодепрессивный эффект путем повреждения мембран и митохондрий кардиомиоцитов, что способно приводить к угнетению окислительно-восстановительных процессов, гипоксии и снижению сократительной способности миокарда.

Алкоголь. Предположение о том, что хроническое злоупотребление алкоголем вызывает поражение сердца было впервые высказано W. Walshe (1873). С тех пор в результате многочисленных исследований установлено, что у части таких больных развивается заболевание, неотличимое от ДКМП по характеру морфологических изменений в миокарде на светооптическом и ультраструктурном уровнях, направленности и выраженности нарушений гемодинамики и клиническим проявлениям (V. Fuster с соавт., 1981, М. Teregaki с соавт., 1993, и др.).

Как было показано в эксперименте и клинике, ухудшение функции миокарда, сопровождающееся изменением ультраструктуры митохондрий и дилатацией саркоплазматического ретикулума, происходит не только в результате длительного злоупотребления алкоголем, но и после его однократного приема (Е. Rubine с соавт., 1981; A. Wilke с соавт., 1996). Это позволяет предполагать, что этиловый спирт или его метаболиты, в частности, ацетальдегид, оказывают прямое токсическое действие на сердце.

Механизм кардиодепрессивного эффекта алкоголя и развития алкогольной КМП остается, однако, неясным, а многочисленные попытки создания экспериментальной модели ДКМП оказались безуспешными. В эксперименте отмечено значительное угнетение захвата ионов Са2+ митохондриями и саркоплазматическим ретикулумом (A. Hastillo с соавт., 1980, и др.), по-видимому, в результате угнетения активности Са2+-зависимой АТФ-азы. При электронно-микроскопическом исследовании миокарда таких животных, а также больных, наблюдается набухание саркоплазматического ретикулума и канальцев Т-системы клеточной мембраны (G. Burch и Т. Giles, 1971, и др.). Эти биохимические и ультраструктурные изменения, однако, неспецифичны для алкогольного поражения миокарда и имеют место при застойной сердечной недостаточности любой этиологии.

Поражение миокарда, развивающееся вследствие злоупотребления алкоголем, по-видимому, неоднородно. Подавляющее большинство таких случаев характеризуются субклиническими признаками дисфункции миокарда и аритмиями, исчезающими при абстиненции, что соответствует известным критериям миокардиодистрофии. Вместе с тем, у меньшей части больных без четкой зависимости от давности и тяжести алкоголизма и при отсутствии специфических признаков токсического поражения других так называемых органов-мишеней (А. И. Вихерт и В. Г. Цыпленкова, 1984; М. Kino с соавт., 1981) развивается заболевание, полностью соответствующее критериям диагноза ДКМП. Эти факты позволяют ряду авторитетных исследователей (J. Goodwin, 1978; Е. Braunwald, 1984; М. Webb-Peploe, 1984, и др.) относить алкоголь к числу вероятных этиологических факторов ДКМП. При этом злоупотребление алкоголем рассматривается как предрасполагающий или способствующий фактор, способный приводить к развитию ДКМП лишь при наличии каких-то определенных, пока неизвестных, условий. Высказывается предположение, что регулярный прием этилового спирта, даже в умеренных количествах, приводит к снижению резистентности миокарда к другим повреждающим факторам или усугубляет его субклиническую патологию. Так, например, Y. Koga с соавторами (1987) обнаружили, что относительно небольшие дозы алкоголя (менее 125 мл этилового спирта в сутки) регулярно употребляли 52 % обследованных ими больных идиопатической ДКМП, что значительно превышает распространенность этой вредной привычки среди других категорий больных, сопоставимых по возрасту и полу. Сходные данные получены С. Gillet с соавторами (1992), которые отметили значительно большее среднее суточное потребление алкоголя больными идиопатической ДКМП мужчинами по сравнению с сопоставимыми по полу и возрасту больными ИБС (соответственно, 82 г и 30 г). Большими были и длительность регулярного употребления алкоголя у таких больных, а также содержание в крови его биологического маркера — Ig A (3,7 г/л и 2,7 г/л, соответственно). Обсуждается возможная роль сопутствующей хроническому алкоголизму алиментарной белковой и витаминной недостаточности, в частности, субклинического дефицита тиамина (см. ниже), а также иммуносупрессии, способствующей усугублению тяжести вирусного поражения миокарда. Так, примерно, у 30 % таких больных в ЭМБ обнаруживаются признаки миокардита (A. Wilke с соавт., 1996).

Недостаточное поступление в организм различных веществ

Большинство попыток установить связь ДКМП с алиментарной белковокалорийной недостаточностью (I. Obeyeseken, 1968, и др.) и, в частности, дефицитом триптофана (V. Reid и Р. Berjak, 1966) предпринимались еще в самом начале изучения этого заболевания и в настоящее время представляют лишь исторический интерес.

Дискуссионным остается вопрос о возможной этиологической роли недостаточного поступления в организм тиамина. Как показали результаты исследований последних лет (Н. Ikram с соавт., 1987), субклинический дефицит этого витамина, по данным транскетолазного теста, отмечен у 20 % больных ДКМП и связан с более тяжелым течением заболевания и неблагоприятным прогнозом. В то же время, как известно, гемодинамический профиль больных бери-бери с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения характеризуется гиперкинетическим синдромом, то есть коренным образом отличается от застойной сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом у больных ДКМП.

К настоящему времени наиболее полно изучена связь поражения миокарда с дефицитом селена. Установлено, что недостаточное поступление этого металла с пищей приводит к развитию заболевания, весьма сходного по морфологии и клинике с ДКМП. Это заболевание получило название "болезнь Кешана" от названия одной из китайских провинций, где отмечено низкое содержание селена в почве и жители которой подвержены тяжелому некоронарогенному поражению миокарда с дилатацией полостей сердца и синдромом застойной сердечной недостаточности (Disease Research Group, 1979). Единичные спорадические случаи связи развития ДКМП с дефицитом селена описаны относительно недавно в США вне эндемического очага у некитайского населения (Р. Collip и S. Chen, 1981; R. Johnson с соавт., 1981). Существенный интерес представляют также данные исследователей из Новой Зеландии, обнаруживших снижение содержания селена в крови больных идиопатической ДКМП — жителей этой страны (Н. Ikram с соавт., 1987).

Артериальная гипертензия

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований указывают на связь ДКМП с мягкой артериальной гипертензией, о чем свидетельствует ее обнаружение у 20-40 % таких больных, то есть значительно чаще, чем в популяции в целом (G. Shugoll с соавт., 1972; S. Coughlin с соавт., 1996; S. Rakar с соавт., 1997). В пользу этого могут свидетельствовать единичные случаи повышения артериального давления у больных с типичной картиной ДКМП после успешного лечения у них сердечной недостаточности. Как показали исследования Y. Koga с соавторами (1983), у большинства больных ДКМП с мягкой артериальной гипертензией в анамнезе отмечались начальные признаки гипертонической ретинопатии и больший прирост артериального давления при нагрузочном тестировании по сравнению со стойко нормотензивными пациентами.

Роль артериальной гипертензии в развитии ДКМП остается неясной. Поскольку мягкая артериальная гипертензия у больных наблюдается, как правило, лишь на ранних стадиях заболевания и ко времени развития развернутой клинической картины ДКМП обычно исчезает, очевидно, что повышение артериального давления не является основной причиной сердечной недостаточности. С другой стороны, артериальная гипертензия у больных ДКМП может быть следствием застойной сердечной недостаточности. Как и в случаях недостаточности кровообращения иной этиологии, она может возникать как результат избыточной стимуляции барорецепторов при снижении пульсового давления и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Возможно, артериальная гипертензия, как и инсулинонезависимый сахарный диабет легкой степени (S. Coughlin с соавт., 1994), относится к предрасполагающим факторам развития ДКМП, способствующим возникновению или прогрессированию поражения миокарда, вызываемого основным этиологическим фактором.

Таким образом, есть основания предполагать существование при ДКМП нескольких возможных причинных и предрасполагающих факторов, которые в ряде случаев могут вызывать развитие заболевания лишь в сочетании друг с другом. Так, например, необходимым условием развития ДКМП после перенесенного вирусного миокардита, который в большинстве своем имеет доброкачественное течение, является генетическая предрасположенность и, вероятно, определенный эндокринный фон. Изменения эндокринного статуса, несомненно, способствуют также возникновению послеродовой КМП. В некоторых таких случаях доказана связь заболевания с вирусным миокардитом. Поражения сердечной мышцы могут усугублять токсическое действие на нее алкоголя, ксенобиотиков, нарушений метаболизма при недостаточности витаминов и микроэлементов, а также повышение постнагрузки в результате артериальной гипертензии. Большинство рассматриваемых факторов, безусловно, не являются первопричиной ДКМП, а играют, вероятно, лишь второстепенную роль, усугубляя поражение миокарда, вызываемое какими-то другими этиологическими воздействиями, в том числе пока не известными нам. Отражением неоднородности ДКМП в этиологическом отношении могут служить вариабельность иммунного статуса, выраженности морфологических изменений в миокарде, а также клинического течения и прогноза у таких больных.

<< | >>
Источник: Е.Н. Амосова. Кардиомиопатии. 1999

Еще по теме Современные представления об этиологии идиопатической дилатационной кардиомиопатии:

  1. Миокардит
  2. МИОКАРДИТЫ
  3. Терминология и классификация кардиомиопатий, их место среди других заболеваний миокарда
  4. Современные представления об этиологии идиопатической дилатационной кардиомиопатии
  5. Дифференциальная диагностика идиопатической дилатационной кардиомиопатии
  6. Течение и прогноз дилатационной кардиомиопатии
  7. Литература