Патогенез
Рис. 1.1
Современные представления о патогенезе ЛГ (адаптировано по S. Stewart, 2005). ФРО — факторы роста опухолей
Ключевым моментом патогенеза ЛГ является дисфункция эндотелия легочных сосудов. Она может возникнуть из-за наследственных меха-низмов и под влиянием факторов внешней среды, изменяющих естественный баланс метаболизма оксида азота, с одной стороны, и эндотелина и тромбоксана — с другой. Это приводит к нару-шениям вазореактивности легочных сосудов и их вазоконстрикции. Вследствие такого дисбаланса активируются внутриклеточные механизмы, за-пускающие гиперплазию и гипертрофию гладкомышечных элементов, апоптоз, пролиферацию фибробластов, воспаление и ангиогенез.
Одним из ключевых моментов патогенеза АГ является активация рецепторов к эндотелину. Эта активация может иметь острые и хронические по-следствия. К острым относят вазоконстрикцию и воспаление, к хроническим — пролиферацию фибробластов, чрезмерный синтез компонентов экстрацеллюлярного матрикса, ремоделирование легочных сосудов, повышение секреции ренина и альдостерона, образование ангиотензина II, гипертрофию кардиомиоцитов. Причиной роста концентрации эндотелина может быть как увели-чение его продукции, так и уменьшение его утили-зации в легких.
Значительное повышение содер-жания эндотелина отмечают при идиопатической форме ЛГ, врожденных пороках сердца, заболе-ваниях соединительной ткани. Эффекты эндотелина реализуются посредством эндотелиновых рецепторов А- и В-типов. А-тип локализуется на клетках гладких мышц, а В-тип — на клетках эндотелия. Блокада эффектов эндотелина может включать как уменьшение его образования (ингибиция эндотелин-конвертирующего фермента), так и блокаду его рецепторов (селективную или неселективную).Другим важным механизмом в патогенезе является нарушение синтеза и/или доступности N0. Проявлением нарушения функции эндотелия при ЛГ является снижение синтеза оксида азота. С одной стороны, это следствие снижения активности эндотелиальной N0-синтазы. С другой — отмечают снижение биодоступности оксида азота в связи с гипоксией, оксидантным стрессом и снижением содержания L-аргинина вследствие роста активности аргиназы в клетках эндотелия и эритроцитах. У больных с ЛГ ингаляции N0 приводят к снижению давления в ЛА и клиническому улучшению. Вторым клинически значимым механизмом повышения концентрации оксида азота в легочных сосудах является снижение его распада под влиянием ФДЭ, осо-бенно ее изоэнзима-5. В легочном сосудистом бассейне выявляют значительное количество этого типа ФДЭ и соответственно влияние на нее является важным терапевтическим механизмом.
Весомый элемент в патогенезе заболевания — нарушение или снижение нормальной функции вольтажзависимых калиевых каналов гладкомышечных клеток легочных сосудов. В результате таких нарушений дополнительно выводится калий и увеличивается внутриклеточное содержание кальция, что приводит к вазоконстрикции. Активация тромбоцитов сопровождается освобождением целого ряда биологически ак-тивных субстанций: тромбоцитарного фактора роста, серотонина, факторов свертываемости крови и проагрегации. Следствием этого является прокоагулянтное состояние в системе ЛА и возникновение тромботических осложнений. Указанные изменения приводят к тому, что дис-функция эндотелия легочных сосудов прогрес-сирует.
Еще один важный компонент в патогенезе ЛГ — снижение синтеза простациклина.
При ЛГ отмечают снижение экспрессии простациклинсинтетазы в ЛА малого и среднего диаметра. Соответственно повышается концентрация ан-тагониста простациклина — тромбоксана. Опи-санные нарушения чаще выявляют у больных с идиопатической ЛГ и с ЛГ при заболеваниях соединительной ткани.Поражение миокарда ЛЖ и его структурно- функциональная перестройка (ремоделирование) являются основными компонентами развития СН. Ведущее участие в формировании СН принимают нейрогуморальные системы регуляции кровообращения: РААС, альдостерон, симпатоадреналовая система, эндотелиновая, кининовая, оксида азота, простагландиновая и прочие. Взаимодействие систем нейрогуморальной регуляции запускает определенные механизмы, которые приводят к дополнительному нарушению регуляции сосудистого тонуса в системе ЛА. Следствием этого каскада реакций является формирование стойкой ЛГ с ремоделированием легочных сосудов, гипертрофией и ремоделированием ПЖ: порочный круг замыкается. При врожденных пороках сердца ремоделирование легочных сосудов является следствием влияния сил стресса растяжения (shear-stress) под действием высокого давления в ЛА. На поздних стадиях процесса, по мере его хронизации, ЛГ идиопатического генеза патофизиологически не будет отличаться от ЛГ вследствие коллагеновых заболеваний, врожденных пороков или левожелудочковой СН.