Медикаментозное лечение ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ

Фармакотерапия является основным лечебным подходом при ХСН. С учетом прогрессирующего характера последней медикаментозное лечение пациентов должно осуществляться в течение всей их жизни и контролироваться (то есть оцениваться и надлежащим образом корригироваться) врачом.

Учитывая вышеприведенные цели лечения при ХСН (улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больных) соответствующие фармакологические средства можно условно разделить на симптоматические и улучшающие выживание пациентов. Первые улучшают гемодинамику и клиническое состояние больных, хотя их способность улучшать долгосрочный прогноз выживания не является строго доказанной (петлевые и тиазидные диуретики, сердечные гликозиды). Вторые, а именно нейрогуморальные антагонисты, блокируют на разных уровнях активность ключевых нейрогуморальных систем — «проводников» прогрессирования ХСН и таким образом способствуют увеличению продолжительности жизни пациентов (ингибиторы АПФ, блокаторы р-адренорецепторов, антагонисты рецепторов альдостерона и блокаторы рецепторов ангиотензина II). Кроме того, комбинированное применение нейрогуморальных антагонистов, благодаря улучшению кровообращения и угнетению механизмов аритмогенеза, уменьшает частоту госпитализаций таких больных в связи с ухудшением их клинического состояния (схема 2.4).

Схема 2.4

Роль препаратов разных групп в улучшении клинического течения ХСН и увеличении продолжительности жизни больных

Таким образом, именно нейрогуморальные антагонисты выполняют роль краеугольного камня в современном лечении при ХСН.

ДИУРЕТИКИ

Диуретики (салуретики) показаны всем больным с ХСН (табл.

Таблица 2.17

Диуретики для перорального приема в лечении пациентов с ХСН

Первостепенная роль диуретиков как симптоматических средств терапии при ХСН мотивирована тремя ключевыми положениями. Во-первых, их клинико-гемодинамический эффект наступает раньше (на протяжении нескольких часов), чем других средств. Во-вторых, диуретики являются единственной группой препаратов, способных обеспечивать полный контроль над задержкой жидкости в организме, то есть достижение и поддержку эуволемического состояния. Кроме того, адекватное применение диуретиков является необходимой предпосылкой для реализации у больных с ХСН ожидаемых эффектов других препаратов и прежде всего нейрогуморальных антагонистов.

Влияние диуретиков на долгосрочный прогноз выживания пациентов с ХСН в специально спланированных клинических исследованиях не изучен, поскольку в этом случае невозможно формирование группы плацебо (исходя из этических соображений). Вместе с тем вполне очевидно, что применение диуретиков у больных с проявлениями легочного застоя снижает риск возникновения у них острого альвеолярного отека легких.

Механизмы и особенности действия

Универсальным механизмом действия мочегонных препаратов является стимуляция натрийуреза и диуреза за счет угнетения канальцевой реабсорбции №+.

Петлевые диуретики, являющиеся наиболее мощными мочегонными средствами, блокируют реабсорбцию ионов №+ на всем участке восходящего отдела петли Генле и, соответственно, угнетают процесс концентрирования мочи.

Тиазидные диуретики угнетают реабсорбцию №+ в дистальных канальцах и в кортикальном сегменте восходящей части петли Генле. Снижают экскрецию №+ на 5—10% и неэффективны у больных со значительно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<30 мл/мин).

Метолазон (тиазидоподобный диуретик, в Украине не зарегистрирован) блокирует реабсорбцию №+ как в дистальных, так и проксимальных канальцах и сохраняет эффективность при значительном нарушении почечной функции (снижение скорости клубочковой фильтрации в пределах 10—30 мл/мин).

По данным клинических исследований, адекватное применение диуретиков у больных с застойной СН достаточно быстро уменьшает или устраняет одышку, признаки легочного застоя, периферические отеки, снижает венозное давление и давление наполнения ЛЖ. Тем не менее диуретики при длительном применении в качестве монотерапии недостаточно эффективны для поддержки больных в клинически стабильном состоянии. Это связывают с активированием ими РААС (контррегуляторный ответ организма на уменьшение ОЦК), что вызывает необходимость постепенного повышения доз мочегонных средств по принципу порочного круга.

Данное обстоятельство обусловливает необходимость обязательного комбинированного применения диуретиков и антагонистов РААС (ингибиторов АПФ или антагонистов ангиотензина II) у больных с клинически манифестированной ХСН.

Тактика применения

Дозирование и некоторые фармакологические характеристики современных диуретиков, применяющихся в лечении ХСН, приведены выше (см. табл. 2.17).

Различают активную и поддерживающую фазы диуретической терапии.

Активную терапию мочегонными средствами применяют у больных с клиническими признаками задержки жидкости в организме, добиваясь их полного устранения. Для этого применяют диуретики в дозах, обеспечивающих повышение диуреза, приводящих к ежесуточной потере массы тела приблизительно на 1 кг при соответствующей отрицательной разности между количеством введенной и количеством выделенной жидкости (желательно измерять).

Активная фаза лечения мочегонными средствами длится до тех пор, пока не будут достигнуты указанные выше целевые эффекты. У большинства стационарных больных с ХСН (III—IV ФК), как правило, применяют петлевые диуретики в связи с их мощным эффектом и относительной независимостью последнего от почечной дисфункции. Петлевые диуретики можно применять в комбинации с тиазидными для усиления диуретического ответа у рефрактерных к лечению больных.

В активную фазу лечения мочегонными средствами ограничивают употребление с пищей хлорида натрия (<1,5 г/сут) и общего количества жидкости (не более 1,0—1,2 л/сут). Оптимальная модель активной диуретической терапии предусматривает также регулярный контроль АД, электролитов (№+ и К+; желательно М§2+), а также креатинина плазмы крови и гематокрита с целью предотвращения возникновения и своевременной коррекции вероятных осложнений (см. ниже) такого лечения.

Поддерживающая фаза терапии мочегонными средствами состоит в регулярном приеме диуретика (при необходимости — комбинации диуретиков) в режиме, обеспечивающем поддержание эуволемического состояния, достигнутого в течение активной фазы лечения (основной критерий поддержания такого состояния — отсутствие увеличения массы тела). Оптимальный для амбулаторных условий подход предусматривает определение самым больным своей массы тела и в случае необходимости консультирование с врачом относительно коррекции доз мочегонных средств.

Проблемы, возникающие при лечении диуретиками больных с ХСН и пути их решения

Рефрактерность.

1. Применение петлевого диуретика внутривенно (при выраженной гиперволемии отмечают нарушение абсорбции пероральных диуретических средств вследствие отека слизистой оболочки кишечника). Имеются данные о достижении большего эффекта при инфузионном введении фуросемида по сравнению со струйным.

2. Комбинирование петлевого диуретика с гидрохлоротиазидом.

3. Назначение петлевого диуретика 2 раза в сутки.

4. Включение в схему мочегонной терапии метолазона как мощного диуретика резерва (необходим тщательный контроль уровня электролитов и креатинина плазмы крови в связи с риском возникновения «профузного» диуреза).

5. Добавление продолжительных (в течение нескольких суток в интермиттирующем режиме) инфузий допамина в так называемых диуретических (стимулирующих допаминергические рецепторы почек) дозах, то есть 1-2 мкг-кг'-мин-1.

Дизэлектролитемия. Поскольку салуретики увеличивают экскрецию ионов не только №+, а также К+ и Мg2+, они могут вызвать гипокалиемию и гипомагниемию, на фоне которых существенно возрастает риск развития опасных для жизни желудочковых аритмий. Риск указанных электролитных нарушений повышается при комбинировании петлевых и тиазидных диуретиков. С целью их предупреждения салуретик комбинируют с ингибитором АПФ и антагонистом альдостерона (обычно — спиронолактон 50-100 мг/ сут), угнетающими экскрецию К+ и Мg2+. При значительно выраженном диуретическом ответе (выделение больным нескольких литров мочи ежедневно в течение нескольких суток) для корригирования электролитных нарушений возможно временное применение под соответствующим лабораторным контролем спиронолактона в максимальных дозах (до 200 мг/сут) и/или внутривенных инфузий препаратов калия, калия/магния (глюкоза-инсулино-калиевая смесь, К+, Мg2+-аспарагинат).

Артериальная гипотензия и азотемия.

Кроме электролитных нарушений, гипотензии и азотемии, проявлением побочного действия петлевых и тиазидных мочегонных средств могут быть метаболические сдвиги (гиперурикемия, гипергликемия), кожная сыпь, ототоксический эффект (петлевые диуретики, кроме торасемида), а также метаболический алкалоз. Последний может быть устранен применением ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламид 1,0-1,5 г/ сут на протяжении нескольких суток).

Калийсберегающие диуретики

Побочное действие. Наиболее существенными возможными проявлениями побочного действия калийсберегающих диуретиков являются гиперкалиемия и гинекомастия (последняя - при применении спиронолактона). С целью профилактики гиперкалиемии рекомендуют:

а) не назначать калийсберегающие диуретики при уровнях К+ плазмы крови >5,0 ммоль/л и креатинина плазмы крови >220 мкмоль/л;

б) сразу не назначать калийсберегающие диуретики в высоких дозах (например спиронолактона >100 мг /сут) ;

в) регулярно проводить контроль уровня электролитов плазмы крови;

г) быть внимательным при комбинировании калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ, даже при сопутствующем приеме салуретика.

Калийсберегающие диуретики применяют в активной фазе диуретической терапии для предотвращения и профилактики гипокалиемии и гипомагниемии и усиления диуретического ответа. Независимо от особенностей механизма действия (спиронолактон является антагонистом альдостерона, а триамтерен и амилорид прямо влияют на дистальные канальцы), калийсберегающие диуретики угнетают активную реабсорбцию №+ и одновременно экскрецию калия и магния. В отличие от амилорида и триамтерена с их быстрым началом действия (3 ч), эффект спиронолактона развивается более медленно, но и длится дольше за счет длительно существующих активных метаболитов (табл. 2.18).

Таблица 2.18

Калийсберегающие диуретики в лечении ХСН

Гинекомастию, часто с болевыми ощущениями, отмечают приблизительно в 10% случаев применения спиронолактона. Ее причиной является неселективный характер связывания им тканевых рецепторов к кортикоидным гормонам. Кроме минералокортикоидных, спиронолактон в определенной степени блокирует андрогенные, прогестероновые и глюкокортикоидные рецепторы). Появление гинекомастии требует отмены спиронолактона.

Длительное применение антагонистов альдостерона (спиронолактон или эплеренон) с целью улучшения клинического прогноза ХСН рассматривается в соответствующем разделе.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Ингибиторы АПФ необходимо обязательно (кроме случаев наличия противопоказаний к их применению или непереносимости) назначать всем больным с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <45%), обусловленной ИБС, АГ или ДКМП.

В связи с недостаточным количеством данных доказательной медицины относительно клинической эффективности и безопасности ингибиторов АПФ у пациентов с СН другого происхождения (клапанные регургитации, сог pulmonale и т.п.) их применение в качестве обязательной терапии у указанных категорий пациентов нельзя считать достаточно обоснованным.

Механизм действия ингибиторов АПФ

Состоит в угнетении АПФ, который катализирует образование ангиотензина II и вместе с тем стимулирует распад брадикинина на неактивные фрагменты. Следствием снижения концентрации ангиотензина II в циркуляторном русле и тканях является угнетение ряда вызываемых им эффектов, тесно связанных с прогрессированием и плохим прогнозом ХСН, таких как:

• периферическая и ренальная вазоконстрикция;

• задержка №+ и воды с одновременным повышением экскреции К+;

• гипертрофия и формирование фиброза миокарда;

• увеличение образования супероксидного аниона — важного фактора и проводника оксидантного повреждения тканей;

• стимуляция синтеза альдостерона, экспрессии эндотелина-1, секреции вазопрессина и норадреналина, угнетение фибринолиза (посредством увеличения выработки ингибитора тканевого активатора плазминогена).

Следствием блокирования процесса деградации брадикинина является повышение его концентрации в тканях и рост продукции брадикинин-зависимых эндотелиальных контррегуляторных факторов — оксида азота и вазодилататорных простагландинов (схема 2.5). Помимо периферической вазодилатации, стимуляция эндотелиальных контррегуляторных факторов под влиянием ингибитора АПФ предопределяет их эндотелийпротекторное и антитромбоцитарное действие, лежащее в основе способности этой группы препаратов снижать риск развития связанных с поражением сосудов клинических катастроф, в частности риск возникновения дестабилизации ИБС и реинфаркта (см. ниже).

Схема 2.5

Схематизированный механизм действия ингибиторов АПФ

Многочисленные плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали, что у больных с ХСН ингибиторы АПФ при длительном применении обусловливают улучшение клинической симптоматики, повышение толерантности к физическим нагрузкам и предотвращают прогрессирование дилатации и систолической дисфункции ЛЖ, снижая соответственно риск повторных госпитализаций. В отличие от традиционных периферических вазодилататоров, гемодинамическая разгрузка декомпенсированного сердца под влиянием ингибиторов АПФ не только не сопровождается активацией САС, но и сопровождается патогенетически благоприятным повышением парасимпатической составляющей регуляции ритма сердца.

Важным клиническим свойством ингибиторов АПФ является их способность улучшать клинический прогноз больных с ХСН. Речь идет о таких доказанных в многоцентровых исследованиях эффектах, как:

а) улучшение под их влиянием долгосрочной выживаемости больных с ХСН (как за счет снижения риска смерти от прогрессирующей насосной недостаточности сердца, так и внезапной смерти вследствие аритмии);

б) снижение на фоне приема ингибиторов АПФ риска повторных коронарных событий (реинфаркт, нестабильная стенокардия) у больных с ХСН, обусловленной ИБС (табл. 2.19).

Тактика применения ингибиторов АПФ

Абсолютными противопоказаниями к применению ингибиторов АПФ являются период беременности и кормления грудью; билатеральный стеноз почечных артерий; данные об аллергии (ангионевротический отек) при применении любого препарата данной группы в анамнезе.

Принципиальный алгоритм назначения ингибиторов АПФ состоит в применении в начале лечения его в минимальных дозах и дальнейшем постепенном (в течение нескольких недель) их повышении (титровании) до максимально переносимых под контролем клинико-лабораторных показателей. В идеальном случае в результате титрования следует достигать так называемых целевых доз ингибиторов АПФ (табл. 2.20), поскольку именно при применении в таких дозах были получены указанные положительные, относительно улучшения клинического прогноза больных, результаты соответствующих многоцентровых исследований.

Перед началом лечения ингибиторами АПФ следует оценить степень риска их применения у конкретного больного с точки зрения возможности возникновения таких проявлений побочного действия, как выраженная симптомная гипотензия, азотемия и гиперкалиемия. Ингибиторы АПФ не следует назначать больным с ХСН и уровнем САД <90 мм рт.ст. и уровне К+ плазмы крови >5,4 ммоль/л.

Не следует также назначать ингибиторы АПФ больным с тяжелой СН и низким сердечным выбросом, которые получают внутривенные инотропные средства (симпатомиметики или ингибиторы ФДЭ). Больным со склонностью к артериальной гипотензии следует пересмотреть схему предшествующей терапии с точки зрения возможной отмены вазодилататоров или/и снижения дозы диуретика перед назначением ингибитора АПФ.

Таблица 2.19

Многоцентровые исследования ингибиторов АПФ при ХСН и у больных после ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ

Начальную дозу ингибитора АПФ назначают при условии отмены или снижения дозы диуретика в течение последних 24 ч. После приема первой дозы ингибитора АПФ следует рекомендовать больному оставаться в кровати (сидя или лежа) в течение 2-4 ч, на протяжении которых желательно каждый час измерять АД и контролировать состояние пациента.?

Таблица 2.20

Ингибиторы АПФ при ХСН и/или систолической дисфункции ЛЖ

Дальнейшее измерение АД, наряду с оценкой уровня К+ и креатинина плазмы крови, может осуществляться после каждого последующего повышения дозы ингибитора АПФ, то есть каждые 1—2 нед. Во время поддерживающей терапии больного стабильной, достигнутой путем титрования, дозой ингибитора АПФ указанные лабораторные тесты сначала следует проводить каждые 3 мес, а в дальнейшем при условии нормальных показателей — с интервалом в 6 мес.

При правильном назначении и адекватно контролируемой поддерживающей терапии (о чем свидетельствуют данные современных многоцентровых исследований) ингибиторы АПФ хорошо переносят >90% больных с ХСН.

Проблемы, которые могут возникать при клиническом применении ингибиторов АПФ

Гипотензия. Практически у всех больных с ХСН при лечении ингибиторами АПФ отмечают снижение уровня АД по отношению к исходному, а у части больных — гипотензию (САД <100 мм рт. ст.). В большинстве случаев гипотензия является бессимптомной и не достигает значительной (<85 мм рт. ст.) степени. Риск выраженной, сопровождающейся головокружением и даже синкопальными эпизодами, гипотензии имеется преимущественно в начале лечения ингибиторами АПФ. Факторами ее риска являются начальное САД <100 мм рт. ст., гипонатриемия <135 ммоль/л; тяжелая СН; значительный объем диуреза; сопутствующее лечение нитратами. Большинство из указанных факторов могут быть устранены (отмена или снижение дозы нитратов, временное увеличение потребления соли), что обычно дает возможность начать лечение ингибиторами АПФ.

Ухудшение азотовыделительной функции почек регистрируют у 15—30% больных с тяжелой ХСН и у 5—10% других пациентов. Его механизм состоит в преобладающей дилатации эфферентных почечных артериол под влиянием ингибиторов АПФ, поскольку ангиотензин II оказывает вазоконстрикторный эффект преимущественно именно на них. В результате снижается клубочковое фильтрационное давление и соответственно — клиренс креатинина (так называемая постренальная азотемия). Факторами риска последней являются IV ФК больного по NYНА, гипонатриемия, сопутствующие заболевания почек, форсированный диурез. Клиническое значение индуцированной приемом ингибиторов АПФ азотемии не следует преувеличивать. В большинстве случаев она уменьшается или исчезает после снижения дозы диуретиков и/или ингибиторов АПФ. Уровень креатинина плазмы крови до 200 мкмоль/л не является мотивом для отмены ингибиторов АПФ. В многоцентровых исследованиях повышение креатинина ограничивало продолжение терапии ингибиторами АПФ лишь у 1—3% пациентов.

Гиперкалиемия. В случае возникновения последней мероприятием первой линии является отмена антагонистов альдостерона. При необходимости следующим шагом является снижение дозы ингибиторов АПФ. Полная отмена ингибиторов АПФ в связи с возникновением гиперкалиемии требуется достаточно редко.

Кашель. Непродуктивный кашель, связанный с повышением концентрации брадикинина и некоторых других вазоактивных субстанций в бронхах, отмечают у 5—10% больных. Следует помнить, что: а) наличие бронхообструктивных заболеваний не является фактором риска появления такого кашля; б) его выраженность дозозависима. Учитывая исключительно важное (с позиции влияния на клинический прогноз ХСН) значение лечения ингибиторами АПФ, следует рекомендовать больным продолжать их прием в случаях, если кашель умеренный и не слишком беспокоит пациента. При ощутимом дискомфорте, вызванном этим кашлем, ингибитор АПФ необходимо заменить антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Ангионевротический отек возникает в <1% случаев применения ингибиторов АПФ, не зависит от дозы препарата и представляет потенциальную опасность для жизни пациента. Развитие ангионевротического отека требует полного отказа от применения в будущем любого другого препарата этого класса.

К спорадическим проявлениям побочного действия ингибиторов АПФ относятся изменение вкусовых ощущений и нейтропения (риск последней выше при приеме каптоприла).

БЛОКАТОРЫ B-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Блокаторы p-адренорецепторов следует назначать всем больным (кроме случаев противопоказаний и непереносимости) с ХСН II—IV ФК и систолической дисфункцией ЛЖ (обусловленной ИБС, АГ или ДКМП), находящимся на поддерживающей терапии ингибиторами АПФ и диуретиками и имеющим стабильную гемодинамику.

Мотивы для применения блокаторов

B-адренорецепторов при ХСН

Современная доктрина использования блокаторов p-адренорецепторов при ХСН основывается на почти 30-летнем опыте соответствующих экспериментальных и клинических пилотных исследований и мотивирована результатами широко известных многоцентровых исследований — US СагуеШМ НеаЛ Failure Program (USCP, 1996), CIBIS-II (1999), MERIT- HF (1999) и COPERNICUS (2001), охвативших в общем >10 тыс. больных. Принципиальная схема их проведения была однотипной: пациентам с клинически манифестированной ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, которые принимали стандартное на то время лечение (ингибитор АПФ и диуретик, а также во многих случаях — дигоксин), назначали дополнительно блокаторы p-адренорецепторов (так называемая группа активного лечения) или плацебо. Согласно принципам доказательной медицины группы активного лечения и плацебо существенным образом не отличались по количеству участников и основным демографическим, клиническим и гемодинамическим показателям. Продолжительность наблюдения пациентов колебалась от 6 (USCP) до 21 мес (MERIT-HF, COPERNICUS) .

Прием блокаторов B-адренорецепторов, изучавшихся в указанных исследованиях (а именно карведилола, бизопролола, а также метопролола сукцината в лекарственной форме с замедленным высвобождением (CR/XL)), приводил к снижению (статистически высокодостоверному) частоты летальных исходов за период наблюдения на 34—65%, случаев внезапной смерти на 41—56% по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (табл. 2.21). Об улучшении клинического течения ХСН также свидетельствовало снижение риска госпитализации больных на 20—35%.

В отличие от ингибиторов АПФ с их унитарным механизмом действия (угнетение АПФ), различные блокаторы p-адренорецепторов существенно отличаются по фармакологическим характеристикам (селективность, внутренняя симпатомиметическая активность, дополнительные свойства) и поэтому, по мнению экспертов, данные относительно влияния на клиническое течение конкретного блокатора p-адренорецепторов не могут автоматически переноситься на другие препараты этого класса.

Как показано выше, на сегодня существуют убедительные доказательства благоприятного влияния на долгосрочную выживаемость больных с ХСН лишь трех указанных блокаторов p-адренорецепторов. В законченном в 2004 г. многоцентровом исследовании SENIORS получены результаты, свидетельствующие об улучшении клинического течения ХСН у больных в возрасте старше 70 лет (а именно, снижение комбинированного показателя риска кардиоваскулярной смертности и госпитализации независимо от исходной величины ФВ ЛЖ) под влиянием селективного блокатора p-адренорецепторов небиволола, что позволило включить данный препарат в действующие Европейские рекомендации по лечению ХСН (2005).

Относительно других блокаторов р-адренорецепторов, то соответствующим образом спланированные многоцентровые исследования их влияния на прогноз жизни больных с ХСН или не проводились (пропранолол, атенолол, бетаксолол, соталол), или не продемонстрировали достоверного положительного результата (буциндолол).

Кроме увеличения продолжительности жизни пациентов с ХСН и снижения риска их повторных госпитализаций, указанные блокаторы p-адренорецепторов способны улучшать при длительном применении клиническое состояние больных (снижать ФК заболевания), уменьшать дилатацию и повышать ФВ ЛЖ. Данные метаанализа показали, что по расчетному показателю «количество летальных случаев, предотвращенных среди 1000 больных, получавших лечение в течение года», карведилол существенно опережает бизопролол и метопролол CR/XL (соответственно 71; 41 и 38), а по способности улучшать ФВ ЛЖ — метопролол CR/XL. Такое преимущество карведилола связывают с неселективным характером p-адреноблокады и наличием у него дополнительных фармакологических свойств (см. ниже). Кроме этого, карведилол можно рассматривать как блокатор B-адренорецепторов

Таблица 2.21

Обоснование применения блокаторов B-адренорецепторов при ХСН: данные доказательной медицины

выбора у больных с ФВ ЛЖ <25%, поскольку является единственным представителем этого класса препаратов, продемонстрировавшим в специально спланированном большом исследовании (СОРЕRNIСUS, 2001) способность улучшать прогноз жизни этой категории пациентов (рис. 2.9).

Рис. 2.9

Кривые выживаемости больных с тяжелой ХСН в исследовании COPERNICUS

Необходимо учитывать, что все основные данные относительно благоприятного влияния блокаторов B-адренорецепторов на прогноз выживания больных с ХСН получены в результате применения тактики, при которой блокаторы B-адренорецепторов присоединяли к ингибиторам АПФ и в дальнейшем препараты обоих классов постоянно принимали сочетанно. В такой ситуации вполне справедливо говорить о синергетическом терапевтическом действии двух указанных групп нейрогуморальных антагонистов. Таким образом, исходя из данных доказательной медицины, врач может рассчитывать на реализацию ожидаемых терапевтических эффектов блокаторов р-адренорецепторов у больных с ХСН именно при их комбинированном применении с ингибиторами АПФ.

Механизмы терапевтического эффекта блокаторов B-адренорецепторов при ХСН

У больных с ХСН блокаторы р-адренорецепторов оказывают терапевтическое действие путем нейтрализации ряда патогенных эффектов, обусловленных перманентно существующей гипернорадреналинемией.

Ключевыми механизмами влияния блокаторов р-адренорецепторов на кардиомиоциты декомпенсированного миокарда является устранение перегрузки кардиомиоцитов Са2+ и увеличение продолжительности диастолы.

Это обусловливает:

а) восстановление энергетического потенциала кардиомиоцитов (то есть устранение дефицита макроэргических соединений);

б) устранение ишемии;

в) предотвращение некроза кардиомиоцитов;

г) регресс так называемой фетальной (свойственной эмбриональному периоду) трансформации миокардиального фенотипа;

д) улучшение сократительной функции кардиомиоцитов;

е) снижение электрической нестабильности миокарда и соответственно риска развития фатальной желудочковой аритмии;

ж) предотвращение апоптоза кардиомиоцитов.

С другой стороны, действие блокаторов

р-адренорецепторов у пациентов с ХСН состоит в том, что при этом синдроме они выступают как системные нейрогуморальные антагонисты, поскольку угнетают РААС на начальном этапе ее активации (блокада р1-опосредованной секреции ренина) и путем снижения образования ангиотензина II — гиперсекрецию норадреналина.

Под влиянием блокаторов р-адренорецепторов у больных с систолической дисфункцией ЛЖ также улучшается барорефлекторный ответ и вегетативная регуляция сердца, степень нарушения которых прямо сопряжена с уровнем смертности таких пациентов.

Терапевтическое действие карведилола при ХСН, кроме эффектов, обусловленных р-адреноблокадой, связано также с его: а) а1- антагонистической активностью (периферическая вазодилатация, угнетение стимулов к гипертрофии и аритмогенной активации миокарда, опосредованных через а1-адренорецепторы) и б) со способностью препарата угнетать активированный у больных с ХСН процесс образования в тканях свободных радикалов за счет специфического химического связывания последних. Карведилол пока остается единственным блокатором р-адренорецепторов, который продемонстрировал способность повышать ФВ ЛЖ у пациентов с ИБС и его систолической дисфункцией за счет восстановления функционирования гибернированных («отключенных» вследствие выраженной перманентной гипоперфузии) зон миокарда (исследование СHRISТМAS, 2002).

Тактика и особенности применения

Тактика назначения блокаторов р- адренорецепторов у больных с систолической ХСН отличается от той, которая применяется у кардиологических больных других категорий. Она базируется на понимании принципиальных отличий между «острыми» гемодинамическими эффектами этого класса препаратов, с одной стороны, и длительным защитным действием по отношению к декомпенсованному миокарду — с другой. В первом случае речь идет об относительно быстром замедлении ЧСС и угнетении сократимости миокарда в ответ на одноразовое введение блокатора р-адренорецепторов, что закономерно предопределяет снижение МОК и для больных с систолической дисфункцией ЛЖ является неблагоприятным и даже потенциально опасным. Во втором случае речь идет о постепенной перестройке, на фоне хронической блокады B-адренорецепторов, метаболизма, функции и ультраструктуры кардиомиоцитов декомпенсированного сердца, что обеспечивает их более продолжительное выживание и адекватное функционирование. Клиническими эквивалентами такой перестройки являются улучшение систолической функции ЛЖ (так называемый парадокс длительной B-адреноблокады при ХСН), редукция симптоматики и увеличение продолжительности жизни больных.

Эмпирически разработанная и проверенная временем специальная технология назначения блокаторов B-адренорецепторов при ХСН (с очень низких доз с дальнейшим постепенным их повышением на протяжении нескольких месяцев до поддерживающей) направлена на профилактику отрицательных «острых» гемодинамических эффектов B-адреноблокады (снижение систолического выброса крови) до тех пор, пока не начнут проявляться благоприятные длительные клинико-гемодинамические эффекты последней.

Блокаторы B-адренорецепторов не следует назначать пациентам с ХСН с явными признаками задержки жидкости в организме, нуждающимся в активной диуретической терапии, а также лицам, получающим внутривенную терапию по поводу декомпенсации ХСН. Лечебные мероприятия по устраненю клинических признаков легочного застоя и отечного синдрома следует проводить до тех пор, пока не будут соблюдены вышеуказанные условия для начала лечения блокаторами B-адренорецепторов.

Противопоказаниями для назначения блокаторов B-адренорецепторов при ХСН являются: бронхообструктивный синдром; ЧСС <60 уд./мин; синдром слабости синусного узла; AV- блокада II—III степени (если не имплантирован водитель ритма); облитерирующее поражение артерий конечностей с соответствующими симптомами в состоянии покоя; выраженная артериальная гипотензия (САД <85 мм рт. ст.).

Поскольку отсутствуют доказательства клинической полезности применения блокаторов B-адренорецепторов у больных с ХСН, обусловленной клапанными или врожденными пороками сердца и легочным сердцем, назначение препаратов этой группы в качестве обязательной терапии указанным категориям пациентов не показано.

Согласно вышеупомянутой технологии назначения блокаторов B-адренорецепторов пациентам с ХСН лечение данными препаратами следует начинать с минимальных доз с дальнейшим повышением последних каждые 1—3 нед до достижения максимально клинически переносимой дозы, с учетом целевой (табл. 2.22, схема 2.6).

Схема 2.6.

Схема амбулаторного визита на очередном этапе титрования блокатора B-адренорецепторов

Повышение дозы блокатора р-адренорецепторов на этапах ее клинического титрования (см. табл. 2.22) возможно лишь в случае, если пациент адекватно переносил предыдущую. Необходимо отложить любое запланированное повышение дозы блокатора р-адренорецепторов до тех пор, пока побочные эффекты (гипотензия, признаки задержки жидкости, брадикардия), связанные с предыдущей, более низкой дозой препарата, не исчезнут.

С целью устранения артериальной гипотензии как фактора, препятствующего плановому повышению дозы блокатора р-адренорецепторов, рекомендуется: а) снижение дозы диуретика и/или ингибитора АПФ (в дальнейшем постепенное восстановление дозы ингибитора АПФ крайне желательно, в то время как необходимость восстановления дозы диуретика следует определять клинически); б) назначение разовых доз блокатора р-адренорецепторов, ингибитора АПФ, диуретика в разные часы в течение дня.

На протяжении первых 1—2 нед после назначения блокатора р-адренорецепторов у некоторых больных могут несколько усиливаться признаки декомпенсации кровообращения (появление ортопноэ, увеличение массы тела). Это не является поводом для отмены блокатора р-адренорецепторов, а указанные признаки должны быть устранены временным повышением поддерживающей дозы диуретика (табл. 2.23).

При замедлении ритма сердца <55 сокращений в 1 мин дозу блокатора р-адренорецепторов необходимо снизить в 2 раза, а если это наблюдается при приеме начальной дозы, врачу следует пересмотреть назначения относительно возможности отмены других препаратов с отрицательным хронотропным действием или же отменить блокатор р-адренорецепторов.

Следует придерживаться схемы титрования блокаторов B-адренорецепторов (см. табл. 2.22), однако длительность периодов между повышением доз препарата (этапами титрования) может быть увеличена врачом по клиническим мотивам (например устранение артериальной гипотензии, интеркуррентное заболевание). В последних случаях доза блокатора Р-адренорецепторов может быть временно снижена.

Желательным является достижение целевой дозы соответствующего блокатора р-адренорецепторов. Лечение блокатором р-адренорецепторов, если не возникает признаков его непереносимости, должно быть постоянным; в случае резкой отмены препарата возможно клиническое ухудшение, вплоть до острой декомпенсации кровообращения.

Таблица 2.22

Ориентировочная* схема титрования блокаторов Р-адренорецепторов у больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ

*В зависимости от индивидуального клинического состояния больного возможен более медленный режим титрования доз указанных блокаторов в-адренорецепторов. Эта возможность состоит в повышении суточной дозы препарата на очередном этапе титрования не в 2, а в 1,5 раза и увеличении интервалов между очередными этапами титрования.

Таблица 2.23

Возможные проблемы, связанные с титрованием блокаторов B-адренорецепторов и пути их преодоления

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АЛЬДОСТЕРОНА

Целесообразность применения антагонистов альдостерона как нейрогуморальных антагонистов, способных улучшать прогноз больных с ХСН, имеет серьезное патофизиологическое обоснование.

Во-первых, установлено, что снижение уровня циркулирующего альдостерона под влиянием ингибиторов АПФ у значительной части больных с ХСН не достигается или утрачивается со временем (так называемый эффект выскальзывания альдостерона). Это связано с тем, что, кроме ангиотензина II, синтез альдостерона стимулируется и другими физиологическими факторами (АКТГ, повышение уровня циркулирующего К+ и др.).

Во-вторых, альдостерон — самостоятельный мощный фактор формирования миокардиального фиброза и развития дисэлектролитемии (гипокалиемии, гипомагниемии), которые играют важную роль в возникновении опасных для жизни желудочковых аритмий. Кроме того, альдостерон оказывает самостоятельное вазоконстрикторное действие и угнетающее действие на барорефлекс (последнее обстоятельство является дополнительным фактором активации САС).

Клиническая целесообразность применения при ХСН антагонистов альдостерона как нейрогуморальных антагонистов подтверждена в двух известных многоцентровых исследованиях — RALES (1999) и EPHESUS (2003), результаты которых позволили рекомендовать применение данной группы препаратов с целью улучшения долгосрочного клинического прогноза определенных категорий больных с ХСН.

В исследовании RALES, в которое вошли 1663 пациента с ХСН III—IV ФК и ФВ ЛЖ <35%, постоянно получавших диуретик и ингибитор АПФ (часть больных — также блокатор p-адренорецепторов), дополнительное назначение спиронолактона в дозе 25 мг/сут и его прием на протяжении 2 лет сопровождались достоверным снижением, по сравнению с плацебо, смертности на 30% (рис. 2.10), внезапной смерти — на 29%, количества госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН — на 35% при небольшом риске развития гиперкалиемии (2%).

Рис. 2.1(

Снижение риска смерти пациентов с тяжелой ХСН

Исследование EPHESUS охватило больных, у которых в острый период ИМ была выявлена систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ <40%) в сочетании с клиническими признаками застойной СН или сахарным диабетом. Присоединение в промежутке между 3-14-ми сутками после ИМ к базисной терапии (ингибиторы АПФ — у 87%, блокаторы B-адренорецепторов — у 75% больных) селективного антагониста альдостерона эплеренона (25 мг, с повышением до 50 мг/сут) и дальнейший его прием в течение 3 лет способствовал снижению, по сравнению с плацебо, смертности от любых причин на 15%, внезапной сердечной смерти — на 21% при относительно небольшом риске развития гиперкалиемии (5,5%).

Таким образом, длительное применение спиронолактона в дозе 25 мг/сут показано как средство стандартной терапии у больных с выраженной ХСН (ГГГ-ГУ ФК). Эплеренон может быть рекомендован с целью улучшения долгосрочного прогноза у пациентов после ИМ с систолической дисфункцией ЛЖ, имеющих признаки СН или сопутствующий сахарный диабет.

Назначение антагонистов альдостерона противопоказано пациентам с концентрацией К+ в плазме крови >5,0 ммоль/л и креатинина >200 мкмоль/л.

Начальная суточная доза спиронолактона составляет 12,5 мг, эплеренона — 25 мг. В случае, если в течение 1 мес уровень К+ плазмы крови остается <5,0 ммоль/л и не наблюдается значительного ухудшения азотовыделительной функции почек, дозу препаратов повышают до максимальной поддерживающей — 25 мг для спиронолактона, 50 мг — для эплеренона.

Рекомендованные сроки контроля уровня К+ и креатинина плазмы крови на фоне приема антагонистов альдостерона: через 3; 7 дней и через 1 мес после начала терапии, затем ежемесячно на протяжении первых 3 мес лечения. При уровне К+ 5,0-5,5 ммоль/л необходимо снизить дозу антагониста альдостерона в 2 раза, а при уровне К+ >5,5 ммоль/л — отменить препарат.

ДИГОКСИН

Ключевым механизмом действия гликозидов наперстянки является угнетение активности сопряженного с клеточной мембраной ионного насоса — №+К+-АТФазы.

Угнетение №+К+-АТФазы кардиомиоцитов приводит к росту концентрации ионов Са2+ в их цитозоле и соответственно — повышению сократительной способности миофиламентов (положительный инотропный эффект).

Угнетение №+К+-АТФазы в афферентных парасимпатических волокнах повышает чувствительность артериальных и предсердных барорецепторов и, соответственно, центральный парасимпатический тонус с одновременным снижением тонуса симпатического. Следствием этого является снижение секреции вазопрессина задней долей гипофиза и норадреналина симпатическими терминалями (выражено умеренно). Следствием роста активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы под влиянием дигиталиса является отрицательное хронотропное действие и замедление предсердно-желудочковой проводимости. Последнее обусловливает снижение частоты желудочковых сокращений у пациентов с фибрилляцией предсердий при применении препаратов этой группы.

Кроме того, посредством механизма, связанного с угнетением №+/К+-АТФазы почечных канальцев, дигиталис угнетает секрецию ренина.

Вопрос применения препаратов дигиталиса при ХСН следует рассматривать отдельно для больных с фибрилляцией предсердий и для пациентов с сохраненным синусовым ритмом.

В течение длительного времени препараты дигиталиса с успехом эмпирически применяют при мерцательной аритмии для нормализации и контроля частоты желудочковых сокращений. У больных с фибрилляцией предсердий и клиническими признаками ХСН такой контроль особенно важен, поскольку, как показано в ряде непродолжительных (1—3 мес) плацебо-контролируемых исследований, это способствует редукции симптоматики, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни больных. Хотя плацебо-контролируемых исследований влияния контроля ритма при фибрилляции предсердий с помощью дигиталиса на долгосрочный прогноз выживания больных с ХСН не проводили (из этических соображений), хорошо известно, что неконтролируемая тахисистолия при фибрилляции предсердий является серьезным фактором риска возникновения декомпенсации кровообращения и неудовлетворительного прогноза. Поэтому препараты дигиталиса следует обязательно (за исключением противопоказаний) назначать всем больным с ХСН и тахисистолической формой фибрилляции предсердий, независимо от наличия систолической дисфункции ЛЖ.

Современные рекомендации относительно применения дигоксина у больных с систолической ХСН и синусовым ритмом основываются на данных многоцентровых исследований PROVED (1991), RADIANCE (1992) и прежде всего DIG (1997). В первых двух из них установлено, что в группе больных, у которых в схеме постоянного поддерживающего лечения дигоксин был заменен на плацебо, количество госпитализаций по поводу декомпенсации СН при дальнейшем наблюдении было в 2 раза (PROVED) и почти в 6 раз (RADIANСE) больше, чем в когорте больных, продолжающих лечение дигоксином. Широко известное мега-исследование DIG, в которое вошли 7788 больных с ХСН и синусовым ритмом, продемонстрировало, что длительный (до 5 лет) прием дигоксина на фоне базисной терапии диуретиком и ингибитором АПФ в целом достоверно не влиял на выживаемость больных по сравнению с плацебо (рис. 2.11), однако на 28% снижал (по сравнению с той же группой плацебо) количество госпитализаций по поводу усугубления симптомов СН (рис. 2.12). Таким образом, был сделан вывод, что у больных с синусовым ритмом дигоксин влияет на клиническое течение ХСН, снижая риск декомпенсации, но при этом не увеличивает продолжительность жизни.

Рис. 2.11.

Кривые смертности больных с ХСН в группах дигоксина и плацебо в исследовании DIG

Рис. 2.12.

Кривые комбинированного показателя «смерть или госпитализация по поводу СН» в группе дигоксина и в группе плацебо в исследовании DIG

Выполненный впоследствии субанализ данных исследования DIG позволил установить, что вышеуказанное «нейтральное» влияние дигоксина на выживаемость пациентов с ХСН и синусовым ритмом явилось результатом двух противоположных тенденций: 1) статистически значимого возрастания смертности пациентов при концентрациях препарата в плазме крови >1,2 нг/мл (соответствует его дозам >0,25 мг/сут при сохраненной азотовыделительной функции почек) и 2) статистически значимого снижения риска смерти пациентов с концентрацией дигоксина в плазме крови <0,9 нг/мл, что соответствует его дозам <0,25 мг/сут) при отсутствии влияния на смертность концентрации препарата 0,9—1,1 нг/мл, примерно соответствующих его суточной дозе 0,25 мг.

Пациентам с ХСН, систолической дисфункцией ЛЖ и синусовым ритмом дигоксин показан с целью снижения риска госпитализаций в связи с декомпенсацией гемодинамики в тех случаях, когда, несмотря на применение ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов B-адренорецепторов, их клинико-функциональное состояние соответствует III—IV ФК по NYHA. Если на фоне указанной комбинированной терапии, включающей дигоксин, клиническое состояние больного удается улучшить до II ФК, поддерживающее применение дигоксина необходимо продолжить.

Дозы и особенности применения

Дигоксин занимает главное место среди препаратов дигиталиса при лечении пациентов с ХСН не только в связи с имеющимися данными доказательной медицины (см. выше), а и благодаря его сбалансированным фармакологическим свойствам (табл. 2.24).

Таблица 2.24

Фармакологические свойства дигоксина

Начало лечения дигоксином с внутривенного введения оправдано у пациентов с тахисистолической фибрилляцией предсердий и признаками декомпенсации кровообращения. Обычно вводят путем инфузии в течение 15—20 мин 0,25 или 0,5 мг препарата (в зависимости от частоты желудочковых сокращений, массы тела и возраста пациента). При необходимости 0,125—0,25 мг дигоксина могут быть дополнительно введены не ранее чем через 4 ч. В дальнейшем рекомендован переход на пероральный прием препарата.

Во всех других случаях при ХСН лечение дигоксином начинают перорально, сразу начиная с поддерживающей дозы (0,125 или 0,25 мг/сут в 1—2 приема; у лиц пожилого возраста соответственно 0,0625 или 0,125 мг/сут). Для длительного поддерживающего лечения больных с ХСН применение доз дигоксина >0,25 мг не рекомендуется, поскольку это может повышать риск возникновения смерти от желудочковых аритмий.

Следует помнить, что в отличие от больных с фибрилляцией предсердий, у пациентов с синусовым ритмом выраженность снижения ЧСС не следует расценивать как критерий клинической эффективности дигоксина.

Если у пациентов с фибрилляцией предсердий поддерживающая доза дигоксина 0,1250,25 мг/сут не обеспечивает надлежащего контроля ЧСС (нормосистолии), необходимо не повышать ее, а достигать указанной цели с помощью комбинирования дигоксина с блокаторами р-адренорецепторов после достижения эуволемического состояния больного. При комбинировании блокаторов р-адренорецепторов с дигоксином в большинстве случаев оптимальная доза последнего не превышает 0,125 мг/сут.

Дигиталисная интоксикация

При невозможности организма элиминировать препарат дигиталиса пропорционально его введению возникают признаки передозировки.

Кардиальные признаки дигиталисной интоксикации представляют потенциальную опасность для жизни и хорошо известны: желудочковая аритмия вплоть до стойкой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков, предсердная тахикардия с неполной АУ-блокадой, синусовая брадикардия, синоатриальные и АУ-блокады разной степени.

Возможны симптомы со стороны ЖКТ: анорексия (ранний признак), тошнота, рвота, диарея. Со стороны нервной системы возможны депрессия, нарушение ориентации, парестезии. Реже отмечают офтальмологические проявления (затуманенность или выпадание полей зрения, визуализация предметов в зеленых тонах). Казуистическими являются симптомы, связанные со стимуляцией эстрогенов (гинекомастия, галакторея).

Профилактика дигиталисной интоксикации

Основой ее является учет либо коррекция потенциальных факторов, обусловливающих снижение элиминации дигоксина. К ним относятся почечная недостаточность, преклонный возраст, гипотиреоз, а также сопутствующий прием таких препаратов, как амиодарон, хинидин, верапамил, пропафенон, флекаинид.

У больных с почечной недостаточностью дозу дигоксина необходимо снижать на 30-70% (в зависимости от степени нарушения азотовыделительной функции), а у пациентов пожилого возраста — в 2 раза (по 0,125 мг ежедневно или через день). При значительно выраженной азотемии вместо дигоксина можно назначать дигитоксин с его печеночным путем элиминации. Поддерживающая доза дигитоксина составляет 0,07-0,1 мг/сут и снижается при печеночной недостаточности.

Следует избегать комбинирования дигоксина с амиодароном, верапамилом, хинидином, флекаинидом и пропафеноном, а также не применять указанные средства для лечения аритмий, которые могут быть связаны с дигиталисной интоксикацией.

Гипокалиемия и гипомагниемия как факторы электрической нестабильности миокарда повышают риск кардиальных проявлений побочного действия дигиталиса (желудочковые аритмии).

Применение препаратов дигиталиса у больных с желудочковыми аритмиями высоких градаций (III-IV степени) является небезопасным и, следовательно, не показано.

Применение строфантина и препаратов ландыша не предусмотрено действующими международными и отечественными стандартами лечения ХСН, а значит, не имеет достаточного основания для применения в современной клинической практике.

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

Механизм их действия состоит в высокоселективной полной блокаде тканевых рецепторов к ангиотензину II первого типа (АТ1-рецепторы), посредством которых реализуются его основные патогенные эффекты при ХСН. С патофизиологической точки зрения имеется два основания для применения этой группы препаратов при ХСН. Во-первых, образование ангиотензина II в миокарде и стенке сосудов происходит не только посредством АПФ, а и посредством других (АПФ- независимых) путей, опосредованных рядом других энзимов. Именно с этим механизмом связывают феномен «выскальзывания» ангиотензина II, который состоит в постепенном возвращении его концентрации в плазме крови к начальным значениям в процессе продолжительного применения ингибиторов АПФ. Во-вторых, строго говоря, непреодолимые побочные эффекты ингибиторов АПФ — кашель и ангионевротический отек связаны не с блокадой ангиотензина II, а с брадикининпотенциирующей гранью их действия.

Таким образом, теоретическая почва для клинического применения антагонистов рецепторов ангиотензина II состоит в достижении полной блокады эффектов ангиотензина II при одновременном преодолении наиболее значимых проявлений их побочного действия.

Современный взгляд на применение антагонистов рецепторов ангиотензина II базируется на результатах трех больших многоцентровых исследований - ELITE-II (2000), УаШеРТ (2001) и CHARM (2003), в которых было продемонстрировано, что:

1) антагонисты рецепторов ангиотензина II подобно ингибиторам АПФ улучшают прогноз выживания больных с «систолической» ХСН по сравнению с плацебо (CHARM);

2) антагонисты рецепторов ангиотензина II не имеют преимущества перед ингибиторами АПФ относительно благоприятного влияния на выживаемость больных с «систолической» ХСН (ELITE-II);

3) комбинирование антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ не приводит к дополнительному снижению смертности больных, но достоверно уменьшает количество повторных гоститализаций по поводу СН (УаШеБТ, CHARM).

Не до конца выясненным на сегодня остается вопрос клинической оправданности присоединения антагонистов рецепторов ангиотензина II к комбинированному лечению ингибиторами АПФ и блокаторами р-адренорецепторов, поскольку в одном из исследований (Уа1НБТ) такая тройная комбинация даже ухудшала прогноз выживания больных, в другом же (CHARM) не влияла на него.

Таким образом, антагонисты рецепторов ангиотензина II:

а) следует назначать в тех случаях, когда клиническая непереносимость ингибиторов АПФ проявляется кашлем или идиосинкразией (ангионевротический отек);

б) могут присоединяться к ингибиторам АПФ с целью улучшения клинического течения ХСН в случаях непереносимости блокаторов р-адренорецепторов;

в) кандесартан можно назначать больным с ХСН II—III ФК по NYHA, которые уже принимают ингибиторы АПФ и блокаторы р-адренорецепторов, с целью дальнейшего снижения риска сердечно-сосудистой смерти и повторных госпитализаций.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует назначать при ХСН раньше, чем ингибиторы АПФ, и заменять ими последние у пациентов, которые нормально переносят ингибиторы АПФ.

Противопоказания к назначению и контроль таких возможных побочных эффектов блокады ангиотензина II, как гипотензия, азотемия и гиперкалиемия, при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II аналогичны тем, что и при приеме ингибиторов АПФ. Комбинирование ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II целесообразно лишь при возможности регулярного мониторирования уровней К+, креатинина плазмы крови и АД.

Учитывая то, что данные доказательной медицины, заложенные в основу рекомендаций по применению антагонистов рецепторов ангиотензина II при ХСН, получены прежде всего в результате соответствующих исследований вальзартана и кандесартана, именно эти антагонисты рецепторов ангиотензина II желательно применять у таких больных. Начальная доза вальзартана — 20—40 мг 2 раза в сутки, кандесартана — 4—8 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем при адекватной переносимости дозу повышают в 2 раза каждые 2 нед до достижения целевой (для вальзартана — 160 мг 2 раза в сутки, кандесартана — 32 мг 1 раз в сутки).

Алгоритм применения основных средств патогенетической терапии ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ приведен в табл. 2.25.

Стандартные средства медикаментозного лечения ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ: алгоритм применения