Лечение больных с дислипидемией

Поведенческие факторы риска

Изменение образа жизни (ЗОЖ — здоровый образ жизни) необходим большинству пациентов с диагностированным ССЗ и лицам с высоким риском развития данной патологии.

Многим пациентам довольно тяжело изменить образ жизни только по совету врача. Это свойственно лицам социально и экономически дезадаптированным, одиноким, находящимся в хроническом стрессовом состоянии.

Кроме того, отрицательные эмоции, включая депрессию, гнев и агрессивное настроениие, могут быть барьером для профилактических мероприятий у данной группы лиц. Терапевт может преодолеть эти барьеры с помощью простого набора вопросов. Однако, хотя беседа и понимание врача могут быть полезными, а в некоторых случаях и достаточными для устранения риск-факторов, для того чтобы справиться с постоянными отрицательными эмоциями и стрессовым состоянием пациенту может требоваться психологическая помощь или проведение соответствующей медикаментозной терапии. Поскольку психосоциальные факторы независимы от стандартных факторов риска, по возможности необходимо стремиться к их нормализации.

Стратегические шаги для повышения эффективности рекомендаций включают:

• развитие доверительных отношений между терапевтом и пациентом;

• понимание пациентом связи между образом жизни, здоровьем и болезнью;

• помощь пациентам в изменении поведения;

• заинтересованность пациентов в данной модификации поведения;

• привлечение пациентов к идентификации и анализу факторов риска;

• использование комбинированных стратегий для укрепления самосознания пациента;

• проектирование плана модификации образа жизни;

• контроль эффективности при последующем наблюдении;

• привлечение к решению данного вопроса других подразделений органов здравоохранения.

Прекращение курения

Все курильщики должны поощряться в стремлении прекратить курение.

1A) — «ask» (спросить): систематически идентифицировать курильщиков;

2А) — «assess» (оценить): степень готовности к прекращению курения;

3A) — «advise» (советовать): убедительно советовать отказаться от курения;

4A) — «assist» (принимать участие): рекомендовать никотинзаместительную терапию и/или фармакологическое воздействие;

5A) — «arrange» (упорядочивать): упорядочить график последующих посещений.

Повышение физической активности Физическая активность должна повышаться у пациентов всех возрастных групп — от детского до взрослого населения. Особое внимание следует уделить группе повышенного риска, в которой физическая активность должна приводить к снижению риска возникновения ССЗ. Цель, к которой необходимо стремиться, — это как минимум пол-часа физической активности каждый день, хотя более умеренная активность также приносит пользу. Здоровым людям необходимо советовать выбрать наиболее приемлемые физические нагрузки, которые вписываются в их распорядок дня, преимущественно 30—45 мин 4—5 раз в неделю, достигая 60—75% максимальной нагрузки на сердце.

Для пациентов с установленным ССЗ рекомендации по расширению физической активности должны базироваться на всестороннем клиническом обследовании с привлечением результатов нагрузочных тестов.

Для оценки допустимых физических нагрузок пациента полезно применять следующее распределение физической активности (табл. 2.8).

Таблица 2.8

Сопоставление градаций физической активности

Избыточная масса тела и ожирение

Нормализация массы тела или снижение имеющейся избыточной массы важны как для пациентов с ИБС, так и для лиц с высокой степенью риска. Наличие ожирения верифицируется в соответствии с критерием ВОЗ (1998) — ИМТ при его величине >30 кг/м2.

Липидоснижающая терапия у пациентов с дислипидемиями

Диета

Формирование здоровой диеты является неотъемлемой частью лечения пациентов с дислипидемиями. В каждом отдельном случае необходима профессиональная консультация относительно выбора диеты, максимально снижающей риск ССЗ. Правильно подобранная диета способствует нормализации массы, АД, липидного обмена, контролирует уровень глюкозы крови и снижает вероятность возникновения тромбоза.

Общие рекомендации необходимо адаптировать в соответствии с национальными особенностями:

• необходимо разнообразить рацион питания; потребление энергии должно быть отрегулировано соответственно энерготратам с целью поддержки идеальной массы тела;

• приоритет необходимо отдавать таким продуктам, как овощи и фрукты, неочищенные злаки и хлеб грубого помола, молочные продукты с низким содержанием жира, обезжиренные диетические продукты, постное мясо и рыба;

• желательно преимущественное потребление жирных сортов рыбы, которые содержат омега-3- полиненасыщенные жирные кислоты, обладающие специфическими защитными свойствами;

• общее потребление жира не должно превышать 30% потребляемой энергии, часть насыщенных жиров не должна превышать И общего потребления жира. Потребление ХС должно быть <300 мг/день;

• в низкокалорийной диете насыщенные жиры могут частично замещаться сложными углеводами, моно- и полиненасыщенными жирами овощей и морепродуктов.

• увеличение потребления углеводов, содержащихся в свежих фруктах, злаках и овощах.

Для людей с избыточной массой тела необходимо ограничение калорийности пищи. Рекомендуемые продукты питания обычно содержат мало жиров и/или много клетчатки. Эти продукты должны быть основой рациона (табл. 2.9). Некоторые пациенты с выраженной гипертриглицеридемией нуждаются в диете, строго ограничивающей содержание длинноцепочечных жирных кислот в продуктах животного и растительного происхождения. Целью этой диеты является предотвращение панкреатита. Эта рекомендация существенно отличается от общих диетических рекомендаций, большинство пациентов будет нуждаться в помощи хорошего диетолога.

Пациенты с АГ, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией или другими дислипидемиями должны консультироваться с диетологом.

Таблица 2.9

Пищевой состав антиатерогенной диеты

*Потребляемые жирные кислоты способствуют увеличению ХС ЛПНП, их потребление следует ограничить.

**Углеводы необходимо получать преимущественно из пищевых продуктов, богатых сложными углеводами, включая зерновые, особенно цельное зерно, а также из фруктов и овощей.

***Ежедневные энергозатраты должны включать хотя бы умеренную физическую активность (приблизительно 200 ккал/сут).

Липидоснижающие препараты

Эффективность применения липидоснижающих препаратов связана с улучшением функции эндотелия, стабилизацией атеросклеротической бляшки, торможением или регрессией атеросклероза. Медикаментозное лечение дислипидемий предусматривает использование 4 групп препаратов: ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, статинов (ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин); секвестрантов желчных кислот (колестирамин, колестипол); никотиновой кислоты, ниацинамида, фибратов (гемфиброзил, безофибрат, фенофибрат).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Статины — основной класс препаратов в лечении дислипидемий.

В данное время применяют следующие препараты: ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин и наиболее активный в отношении блокады ГМГ-КоА-редуктазы, новый препарат розувастатин. В основе механизма действия статинов — частичная обратимая блокада фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ответственного за внутриклеточный синтез ХС. Снижение внутриклеточной концентрации ХС приводит к восстановлению/повышению функции клеточных рецепторов к ЛПНП, что обеспечивает увеличение сывороточного клиренса и снижение сывороточного уровня ХС ЛПНП в среднем на 25—40%. На фоне терапии статинами отмечают умеренное повышение ХС ЛПВП (на 5—15%) и снижение уровня ТГ на 10—40%. Эффекты статинов дозозависимы. Так, например, симвастатин в дозе 40 мг/сут снижает уровень ХС ЛПНП в среднем на 41%, а в дозе 80 мг — на 47%. Вместе с тем кривая зависимости эффекта симвастатина от дозы, как и других статинов, имеет вид экспоненты: каждое удвоение дозы приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП в среднем на 6% («правило шестерки»).

Влияние статинов на организм больного — многоступенчатый процесс проявления эффектов препарата во времени, в связи с чем можно говорить о терапевтическом каскаде эффектов статинов. Наиболее раннее действие этих средств реализуется через несколько недель/месяцев после начала терапии и проявляется в улучшении функции эндотелия, уменьшении процессов сосудистого воспаления (снижение СРБ), стабилизации атероматозной бляшки, что в результате приводит к улучшению перфузии миокарда, уменьшению ишемии. Важным на этом этапе является также более раннее (после 1 года терапии — в исследовании HPS) расхождение кривых выживания по сравнению с ожидаемыми результатами, которые могли бы быть обусловлены исключительно иполипидемическим влиянием статинов.

Основными эффектами статинов на втором уровне терапевтического каскада является предотвращение прогрессирования старых бляшек и появления новых, а также частичное уменьшение (регресс) объема уже существующих. Так, в исследовании MAAS после 2-летнего лечения симвастатином прогрессирование атеросклероза отмечали на 30% реже, чем в контрольной группе, а регресс атером — на 30% чаще.

Третий уровень каскада действия статинов достигается через 4 года и более от начала лечения. При этом достигаются основные стратегические цели: снижение кардиальной и общей смертности (на 18-30%); предотвращение серьезных сердечно-сосудистых осложнений, уменьшение потребности в реваскуляризации. Наиболее высокую эффективность статины демонстрируют в группах высокого риска: у пациентов пожилого возраста, с сопутствующим сахарным диабетом, атеросклерозом мозговых и периферических артерий.

Четвертый уровень действия статинов — положительное влияние на некардиальную патологию. Так, в данное время имеются сведения о положительном влиянии статинов не только на количество сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом, но и на течение самого заболевания. Установлено, что среди лиц, принимающих статины, частота развития сахарного диабета на 30% ниже. Перспективной является информация о снижении на фоне терапии статинами риска развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Результаты недавно проведенных исследований показали, что применение статинов приводит к двукратному уменьшению остеопороза и частоты переломов костей, особенно в группе пациентов пожилого возраста. Эти эффекты статинов не связаны с липидоснижающим действием, параллельный анализ не выявил указанных эффектов ни для никотиновой кислоты, ни для фибратов.

Различные статины отличаются по фармакологическим свойствам. Первые статины (ловастатин, симвастатин и правастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Aspergillus terreus, в то же время флувастатин, аторвастатин и розувастатин — синтетические препараты. Отличаются статины и по другим свойствам: так, ловастатин и симвастатин — липофильные соединения, правастатин и флувастатин — в большей степени гидрофильные. Ловастатин и симвастатин поступают в организм в неактивной форме (prodrugs/пролекарства) и превращаются в активные метаболиты в печени. Сущетвенное преимущество естественных статинов заключается в том, что активные формы препарата действуют только в печени и не достигают периферических тканей, что снижает риск серьезных побочных эффектов, таких как миопатия. Период полувыведения естественных статинов из плазмы крови составляет 0,5—3 ч, что также важно для снижения риска побочных явлений. Период полувыведения синтетического препарата аторвастатина (в виде активного метаболита) составляет 14 ч. Статины метаболизируются системой цитохромов, в том числе Р450, в связи с чем лекарственные препараты, влияющие на активность печеночных цитохромов, могут значительно изменять их свойства (биодоступность, продолжительность действия и т.д.). Наиболее выраженный гиполипидемический эффект характерен длярозувастатина (табл. 2.10).

Таблица 2.10

Сопоставление эффективности статинов по способности снижения ХС ЛПНП

В данное время для проведения первичной и вторичной профилактики ИБС наиболее обоснованным следует считать применение статинов, для которых доказано положительное влияние на долгосрочный прогноз (снижение сердечно-сосудистой смертности на 30—40%). Как показали результаты исследований (АЕСАР TexCAPS, WOSCOPS, 4S, CARE, LIPID, MIRAQ AVERT), применение статинов приводит к снижению на 25—40% коронарной смертности, на 26—30% снижает риск развития ишемических событий. Назначение больным с ИБС правастатина (CARE, 1996) и симвастатина (HPS, 2001) сопровождалось уменьшением общей и сердечно-сосудистой смертности, как у пациентов с повышенным, так и нормальным или несколько сниженным уровнем ХС.

Результаты повторных коронароангиографий в серии исследований с применением разных гиполипидемических препаратов подтвердили их способность приводить к торможению и регрессии коронарного атеросклероза. Клинический эффект снижения ХС ЛПНП по принципу «чем ниже, тем лучше» был неоднократно подтвержден в серии клинических исследований, проведенных в 80-90-х годах с применением повторных ангиографий, которые доказали регрессию атеросклероза. Был установлен гипотетический диапазон, при котором снижение ХС ЛПНП имело анатомический и клинический эффект — А % ХС ЛПНП = 25—45%. Клинические данные по безопасности и снижению сердечно-сосудистой смертности, полученные в регрессивных исследованиях, а также данные длительной хорошей переносимости и безопасности применения статинов послужили научным обоснованием для проведения многоцентровых клинических исследований с «твердыми» конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность).

Однако выраженные клинические эффекты при применении липидоснижающих средств, особенно статинов, не всегда соответствовали результатам ангиографического исследования. Как оказалось, кроме торможения прогрессирования атеросклероза путем уменьшения накопления липидов в месте атеросклеротического поражения, статины также реализуют свое действие путем нормализации функции эндотелия и стабилизации атеросклеротической бляшки, которая становится более плотной и стойкой к механическим влияниям. Соответственно снижается вероятность разрыва бляшки и развития тромбоза и тем самым обеспечивается предупреждение острого коронарного синдрома. Эти дополнительные эффекты статинов, связанные с улучшением функции эндотелия, высвобождением и биодоступностью оксида азота, уменьшением процесса воспаления в атеросклеротической бляшке, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, агрегации тромбоцитов, повышением фибринолитической активности крови и другие, хорошо изучены в экспериментальных и клинических исследованиях и получили название плейотропных, липидонезависимых эффектов. Именно с этими механизмами многие исследователи связывают более высокую клиническую эффективность статинов по сравнению с другими группами липидоснижающих препаратов. Недавно установлено, что статины в низких дозах вызывают неоангиогенез мелких сосудов миокарда, чем улучшают его перфузию.

В подходах к назначению гиполипидемических средств был сделан переворот, когда выяснилось, что даже нормальный уровень ХС может быть потенциально опасным в отношении развития и прогрессирования атеросклероза коронарных сосудов. Как оказалось, 35% больных с ИБС имеют нормальный уровень общего ХС и ХС ЛПНП. Однако у таких пациентов могут отмечать дислипопротеинемию с повышенным содержанием в крови наиболее атерогенной субфракции ЛПНП, так называемых маленьких плотных частиц ЛПНП, что сочетается с повышением ТГ и низким уровнем ХС ЛПВП. Особенно часто такие нарушения отмечают у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом II типа. В исследовании CARE (The Cholesterol and Recurrent Events Trial) впервые показан эффект липидоснижающей терапии (правастатин) у пациентов, перенесших сердечную атаку со средним уровнем ХС 209 мг/дл. В большом исследовании HPS (Heart Protection Study), в котором принимали участие 20 536 пациентов, оценивали влияние симвастатина (40 мг/сут) и витаминов (600 мг витамина Е; 250 мг витамина С; 20 мг p-каротина ежедневно) на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых причин у больных с ИБС из группы высокого риска. По результатам исследования сделаны следующие выводы:

• применение витаминов было безопасным, однако не снижало риск развития сердечно-сосудистых событий на протяжении 5 лет, несмотря на повышение уровня витаминов в крови;

• применение симвастатина 40 мг/сут также безопасно, но при этом снижался риск развития неблагоприятных сосудистых событий на 24% ГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ во всех возрастных группах независимо от пола. В старшей возрастной группе (у лиц старше 75 лет) лечение оказало наиболее выраженный эффект и привело к снижению риска смерти на 32%;

• применение симвастатина не сопровождалось повышением частоты онкологических заболеваний, суммарный показатель смертности от всех причин уменьшился на 12%.

Применение симвастатина сопровождалось снижением риска развития сосудистых событий у пациентов с исходно нормальным уровнем ЛПНП и ТГ, так же эффективно, как и для пациентов с высоким уровнем указанных показателей. Таким образом, назначение статинов рекомендуется всем пациентам с доказанной ИБС и высоким риском сосудистых осложнений независимо от пола, возраста и исходного уровня ХС. Врачебной ошибкой является неназначение статинов таким больным.

Прием статинов как минимум на треть снижал риск развития ИМ, мозгового инсульта, необходимости в реваскуляризации и предотвращал сосудистые осложнения также вне зависимости от исходного уровня ХС. В исследовании защиты сердца — HPS (Heart Protection Study) продемонстрировано, что снижение уровня ХС под влиянием симвастатина уменьшает риск частоты ишемических инсультов. Установлено, что эффект липидоснижающей терапии зависит от исходного уровня риска: чем выше риск, тем больше эффект, то есть абсолютное сокращение риска было наиболее высоким у пациентов наиболее высокого риска. Главная находка HPS заключается в том, что лечение больных с цереброваскулярной патологией, заболеваниями периферических артерий и сахарным диабетом настолько же эффективно, как и терапия пациентов с коронарной болезнью сердца.

Следует отметить, что в данное время проведен ряд многоцентровых исследований по сравнению эффективности и безопасности липидоснижающих препаратов. Показательными оказались результаты анализа сравнимых доз статинов в исследовании CURVES (Comparative study of HMG-Co Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins) — рандомизированном открытом изучении статинов в параллельных группах сравнения. В нем аторвастатин продемонстрировал более выраженное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП в дозе 10 мг по сравнению с дозами 20 мг симвастатина и 40 мг правастатина и церивастатина. Побочные эффекты на фоне использования аторвастатина отмечали только у 2% больных.

Следующим необходимо вспомнить исследование ACCESS (The Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy and Safety Study), в котором по сравнению с другим статинами (симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин) лечение аторвастатином привело к максимальному снижению ХС ЛПНП как через 6 нед (—36%), так и через 54 нед терапии (-42%).

Следующая группа доказательств получена в многоцентровых исследованиях по достижению клинических точек. Так, в исследовании ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid-Lowering Arm), в котором липидоснижающая ветвь наблюдения была закончена досрочно в связи с явным преимуществом липидоснижающей терапии против плацебо. Аторвастатин снижал уровень общего ХС на 1,3 ммоль/л в 1-й год и на 1,1 ммоль/л через 3 года. В группе аторвастатина было зарегистрировано снижение относительного риска первичных конечных точек (нефатальный ИМ и фатальные случаи ИБС) по сравнению с группой плацебо на 36%. В группе аторвастатина было также отмечено снижение относительного риска для фатального и нефатального инсульта на 27%, всех сердечно-сосудистых событий на 21%, а коронарных — на 29%. По результатам исследования MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) — рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого сравнения применения 80 мг/ сут аторвастатина или плацебо с соблюдением диеты - отмечали редукцию миокардиальной ишемии на фоне агрессивной холестеринснижающей терапии. При этом суммарную первичную конечную точку (смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимационными мероприятиями, рецидив симптомов ишемии миокарда с объективным подтверждением, нуждающийся в неотложной повторной госпитализации) отмечали в 14,8% случаев в группе аторвастатина и в 17,4% в группе плацебо. По сравнению с плацебо аторвастатин снизил риск ишемии с объективными признаками, требующей неотложной повторной госпитализации. Применение препарата достоверно снизило риск развития фатальных и нефатальных инсультов у больных с высоким риском на 50%. В группе пациентов, которые принимали аторвастатин, ХС ЛПНП снизился с 3,2 до 1,9 ммоль/л. Одним из основных выводов данного исследования было то, что у пациентов с острым коронарным синдромом лечение аторвастатином, которое было начато в острый период коронарных событий, помогло предотвратить повторение миокардиальнои ишемии на протяжении последующих 4 мес.

Следующим решением актуальных задач терапии статинами было исследование оптимального уровня, до которого необходимо снижать ХС ЛПНП с целью получения максимального клинического эффекта. ЭтоИ цели соответствовало исследование PROV-IT, согласно которому сопоставляли лечение высокоинтенсивнои липидоснижающей терапией, в качестве которой применялся аторвастатин в дозе 80 мг/сут, и стандартной липидоснижающей терапии правастатином в дозе 40 мг/сут. Преимущество интенсивной терапии выявлено уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего исследования. Как и предполагалось, у пациентов с ХС ЛПНП >3,23 ммоль/л наибольший эффект лечения (—34% по достижению первичной конечной точки) отмечен в группе интенсивной липидоснижающей терапии аторвастатином.

Гипотеза относительно преимущества снижения ХС ЛПНП ниже упомянутого целевого уровня в рекомендациях ATP-III (2001), а именно — 2,6 ммоль/л нашло свое подтверждение в исследовании TNT (Treating to New Targets — «Лечение к новым целям»), в котором сопоставлена эффективность двух доз одного препарата — аторвастатина 10 и 80 мг. В течение 5 лет получены убедительные результаты при интенсивной липидоснижающей терапии аторвастатином в дозе 80 мг, позволившие снизить риск сердечно-сосудистых осложнений на 22% (р<0,001). Тем не менее отмечен рост побочных реакций в виде роста гиперферментемии на фоне интенсивного режима лечения от 0,1—0,3 до 1,2%.

Дополнительный результат преимущества своевременной липидоснижающей терапии даже невысокими дозами статинов у групп с высоким риском получен в соответствии с результатами многоцентрового рандомизированного исследования CARDS, посвященного наблюдению больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (больные сахарным диабетом), у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний на момент включения в исследование. Согласно полученным результатам аторвастатин в дозе 10 мг/сут обеспечил на 37% снижение частоты развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, на 48% — частоты развития инсультов, на 27% — смертности от всех причин. А дебаты относительно того, всем ли больным сахарным диабетом II типа следует назначать статины, отныне должны трансформироваться в вопрос: существуют ли в настоящее время больные с довольно низким риском осложнений, которым статины можно не назначать, то есть их нужно обязательно назначать больным сахарным диабетом II типа.

Проведенный недавно метаанализ длительных многоцентровых исследований (опубликован в журнале «Lancet», 2005), в котором проанализированы наблюдения 90 056 пациентов, получавших терапию статинами, продемонстрировал, что снижение ХС ЛПНП на 1,0 ммоль/л/год привело к снижению на 12% общей смертности от всех причин и на 19% — коронарной смертности. Эти закономерности появляются уже в конце 1-го года наблюдения и имеют дальнейший достоверный рост. На протяжении 5 лет снижение ХС ЛПНП на 20% приводит к уменьшению на 48 случаев из каждой 1000 пролеченных по поводу основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт, инсульт), на 27 — коронарной реваскуляризации, при этом не отмечен достоверный рост побочных реакций, в том числе случаев онкозаболеваний. Данные результаты подтверждены убедительными доказательствами больших метаанализов, проведенных другими исследователями, в которых получены сведения о преимуществах более интенсивного снижения ХС ЛПНП — <70 мг/дл (1,8 ммоль/л), что нашло отражение в новой редакции американских рекомендаций ATP-III, откорректированных в 2004 г., где вышеуказанные уровни ХС ЛПНП обозначены как целевые для групп высокого риска, прежде всего больных с сочетанием ИБС и сахарного диабета. Тем не менее, следует отметить, что данные целевые уровни для ХС ЛПНП, не принятые еще к широкому использованию у больных с ИБС Европейским кардиологическим обществом в соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2006), указаны как «целевые» для больных сахарным диабетом в соответствии с Рекомендациями Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению диабета, предиабета и кардиоваскулярным заболеваниям (2007).

Последними убедительными доказательствами эффективности липидоснижающей терапии являются результаты двух исследований — REVERSAL, 2004 и ASTEROID, 2006. При анализе итогов отмечается возможность регресса атеросклеротической бляшки вследствие интенсивной терапии статинами с объективизацией полученных данных путем проведения внутрисосудистого УЗИ (IVUS). Согласно полученным результатам снижение ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП привело к регрессу атеросклеротических бляшек относительно проведенных параметров исследования, что позволило рекомендовать дальнейшую интенсивную терапию статинами всем больным с диагностированными атеросклеротическими поражениями коронарных сосудов.

Дальнейшее повышение эффективности гиполипидемической терапии статинами возможно 3 путями: 1 — повышение дозы статинов, но данный путь, безусловно, приводит к росту количества побочных реакций; 2 — применение новых синтетических статинов, однако следует принимать во внимание побочные эффекты церивастатина, который значительно превышал по гиполипидемической эффективности другие статины, но был снят с производства в связи с большим процентом развития побочных реакций; 3 — применение комбинации статинов с другими липидоснижающими средствами. Наибольшие перспективы на сегодня у комбинации статинов с эзитимибом, который препятствует всасыванию ХС в кишечнике. Положительный клинический опыт зарегистрирован на фоне комбинации эзетимиба с симвастатином, что привело к значительному усилению гиполипидемического эффекта липидоснижающих средств.

Секвестранты желчных кислот

Препараты этой группы (колестирамин, колестипол) используют в клинической практике более 3 десятилетий. Препараты отличаются по химической структуре, но подобны по механизму действия, которое заключается в прерывании естественной рециркуляции пула желчных кислот, обогащенных ХС. Желчные кислоты синтезируются в печени. В норме около 3% желчных кислот удаляется из организма, оставшаяся часть рециркулирует после абсорбции в дистальных отделах кишечника. Препараты связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая их реабсорбцию и повышая экскрецию в 2-10 раз. Повышенное выведение желчных кислот приводит к усилению их печеночного синтеза, что в свою очередь вызывает снижение внутрипеченочного ХС. Дополнительно препараты снижают абсорбцию ХС, который поступает с пищей, и влияют на рецепторы к ЛПНП. Основным недостатком длительной терапии секвестрантами желчных кислот является снижение их эффективности, что обусловлено вторичной стимуляцией печеночного фермента ГМГ-КоА-редуктазы и в свою очередь приводит к повышению синтеза ХС. В связи с этим колестирамин и колестипол часто назначают в комбинации со статинами, блокируя этим активность ГМГ-КоА-редуктазы. Назначение секвестрантов желчных кислот приводит к снижению общего ХС и ХС ЛПНП, последнего на 15-30%, повышению ХС ЛПВП в среднем на 5%, показатели ТГ могут варьировать, незначительно может повышаться ХС ЛПОНП. Положительной стороной терапии секвестрантами желчных кислот является отсутствие у них системного действия. Однако в целом они вызывают большое количество побочных реакций со стороны ЖКТ: боль, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс. Применение указанных препаратов приводит к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, Е). Для секвестрантов желчных кислот характерны взаимодействия с тироксином, дигоксином, блокаторами р-адренорецепторов, диуретиками, варфарином, различными антибиотиками. В связи с чем назначение перечисленных препаратов рекомендуется за 1 ч до или через 4-6 ч после приема колестирамина/колестипола.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота представляет собой витамин группы В, однако дозы, которые используются для коррекции липидных нарушений, намного превышают естественную потребность организма собственно в витамине. Никотиновая кислота выявляет положительное действие практически при всех нарушениях липидного обмена, за исключением дислипидемий I типа по Фридериксону (увеличение количества ХМ). Никотиновая кислота влияет на печеночный синтез и высвобождение ЛПОНП. Формация ЛПОНП — первая ступень в эндогенном липидном каскаде, снижение синтеза и высвобождение липопротеинов-предшественников приводит к снижению концентрации всех следующих липопротеинов. Механизм влияния никотиновой кислоты на липидный обмен может также быть связан с влиянием на рецепторы ЛПНП. Никотиновая кислота оказывает положительный эффект на содержание ХС ЛПВП. Повышение ХС ЛПВП наиболее значительное у лиц с исходно повышенным уровнем ТГ. В отличие от всех других гиполипидемических средств никотиновая кислота снижает концентрацию липопротеина (а). Терапия никотиновой кислотой также снижает концентрацию наиболее атерогенных мелких плотных частиц ЛПНП. Дозы никотиновой кислоты для обеспечения суточной витаминной потребности составляют 1-5 мг/сут. Доза 1 г/сут повышает уровень ХС ЛПВП. Для влияния на ХС ЛПНП необходимо 2-6 г никотиновой кислоты в сутки. Назначение никотиновой кислоты приводит к снижению ХС ЛПНП на 20-30%, ТГ — на 20-50%.?

Изменения ХС ЛПВП, зависимые от исходного уровня ТГ, составляют 15—35%. Использование никотиновой кислоты ограничивают побочные реакции. Наиболее часто отмечают гиперемию и зуд кожных покровов, гипотензию, обусловленные простагландин-зависимыми механизмами. Назначение более низких доз (50 мг/сут) никотиновой кислоты в начале лечения, постепенное их увеличение и комбинация с ацетилсалициловой кислотой, оказывающей противоположное, антипростагландиновое действие, помогают устранить или существенно уменьшить выраженность указанных реакций. Более важные побочные реакции никотиновой кислоты связаны с нарушением функции печени. Патологическое повышение печеночных трансаминаз отмечают приблизительно у 5% больных, получающих никотиновую кислоту в дозе 3 г/сут. Внезапное немотивированное «падение» уровня ХС может быть предвестником угрожающей тяжелой печеночной дисфункции. Это осложнение более часто отмечали при замене кристаллической никотиновой кислоты на формы пролонгированного действия. Терапия никотиновой кислотой может способствовать развитию периферической инсулинорезистентности. У 10% пациентов на фоне терапии выявляли нарушения углеводного обмена. Миопатия не является характерным осложнением для монотерапии никотиновой кислотой, однако риск ее развития возрастает при назначении комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы и фибратами. Кроме перечисленных побочных реакций, никотиновая кислота может провоцировать гиперурикемию (у 5—10% больных), приступы подагрического артрита, гастроинтестинальные нарушения, тошноту, дискомфорт приблизительно у 20% пациентов (вплоть до развития пептической язвы).

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Фибраты очень многочисленны, однако наибольшее распространение получили клофибрат, гемфиброзил и фенофибрат. У фибратов сложный механизм действия, характеризующийся влиянием и на синтез, и на распад липидных частиц, обогащенных ТГ. Фибраты осуществляют триггерное влияние на а-рецепторы пролифератов пероксисом. Это подгруппа нуклеарных рецепторов, контролирующих разные клеточные функции, в частности липидный метаболизм, окисление жирных кислот, обмен глюкозы, адипогенез и клеточную дифференциацию. Активированные РРАRа регулируют генную экспрессию синтеза апо-А1, транспортного протеина, принимают участие в апо-А1-зависимом процессе удаления ХС. Кроме того, PPARa влияют на атерогенез на уровне сосудистой стенки. Фибраты повышают катаболизм липидных частиц, обогащенных ТГ за счет активации энзима протеинлипазы, что в свою очередь катализирует гидролиз ХМ и ЛПОНП. Влияние фибратов на обмен ЛПНП многогранный и функционально зависит от относительной активности ЛПНП-рецепторов и исходного уровня ТГ. У пациентов с гипертриглицеридемией часто возрастает концентрация атерогенных мелких плотных частиц ЛПНП. Фибраты уменьшают долю мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных, с меньшей плотностью и поэтому потенциально менее атерогенных, обладающих большим сродством к клеточным рецепторам ЛПНП.

Фибраты, как правило, назначают в случаях дислипидемии с повышением ТГ и снижением ЛПВП. Терапия фибратами позволяет добиться снижения ТГ на 20-50%, что сопровождается повышением ЛПВП на 5-20%. Влияние на ЛПНП менее предвиденное, отмечено снижение концентрации ЛПНП на 10-20%. Фибраты также влияют на синтез фибриногена, плазменный активатор фибриногена, адреналин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Из побочных эффектов чаще всего отмечают гастроинтестинальные симптомы у 5% больных. Не исключена провоцирующая роль фибратов (в частности клофибрата) в развитии желчекаменной болезни. Нарушение функции печени и миопатия не характерны для монотерапии фибратами, но риск их развития повышается в случае комбинации с другими препаратами, особенно статинами. Фибраты потенцируют действие варфарина.

Последние сведения о гиполипидемическом влиянии фибратов получены после завершения большого международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования FIELD (2006), согласно которому в группе больных, принимающих фенофибрат в дозе 200 мг/сут, уровень общего ХС снизился на 11%, ХС ЛПНП — на 12%, ТГ — на 29%, а ХС ЛПВП возрос на 5%. Сложность сравнительной характеристики групп фенофибрата по сравнению с плацебо обусловлена разрешением принимать дополнительную гиполипидемическую терапию наряду с исследуемой, хотя потребность в липидоснижающих средствах в группе фенофибрата была достоверно ниже — 8% против 17% (р<0,0001) в течение 5 лет наблюдения. Также в группе плацебо чаще отмечено назначение ингибиторов АПФ, блокаторов p-адренорецепторов и диуретиков, что не могло не повлиять на конечные точки наблюдения. В результате в соответствии с выводами FIELD основные коронарные события в группе фенофибрата отмечали на 11% меньше, чем в группе плацебо, тем не менее эти результаты не были достоверными, хотя количество нефатальных инфарктов снизилось на 24% в группе фенофибрата (р<0,01) и на 21% уменьшилась потребность в коронарной реваскуляризации (р<0,05). Также преимуществами терапии фенофибратом было уменьшение прогрессирования альбуминурии (р<0,05) и случаев ретинопатии, требующей применения лазеротерапии (р<0,001).

Основной вывод исследования заключался в том, что хотя фенофибрат достоверно не снизил риск развития первичной конечной точки (основных коронарных событий), однако отмечено достоверное снижение развития нефатальных ИМ и необходимости в реваскуляризации у больных сахарным диабетом. Более частое назначение статинов больным, рандомизованным в группу плацебо, могло маскировать положительное влияние фенофибрата. Таким образом, сделан вывод о положительном влиянии фенофибрата на течение сахарного диабета II типа на ранних этапах заболевания без манифестации ИБС; фенофибрат применяют в качестве монотерапии, в комбинации со статинами, а также фенофибрат является альтернативой статинам при их непереносимости больными; способствует сокращению микрососудистых осложнений диабета; отмечена хорошая переносимость при назначении в комбинации со статинами.

Краткий анализ всех классов гиполипидемических средств представлен в табл. 2.11.

Таблица 2.11

Липидоснижающие препараты

Целевые уровни гиполипидемической терапии

Целевыми уровнями общего ХС и фракций липопротеинов в плазме крови принято считать те уровни, достижение которых в результате липидоснижающих мероприятий (диета, повышение физической активности, медикаментозная терапия, в ряде случаев — плазмоферез) позволяет благоприятно влиять на клиническое течение заболевания и прогноз жизни больного.

Физиологические концентрации ХС ЛПНП, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, находятся в диапазоне 1—2 ммоль/л (40—80 мг/дл), но есть ли клиническая необходимость в снижении ХС ЛПНП у пациентов до таких низких уровней? Этот вопрос продолжает оставаться предметом дискуссии. Анализ результатов исследований CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study) позволил предположить, что снижение уровня ХС ЛПНП <3 ммоль/л (115 мг/дл) не имеет клинического значения, в то время как исследования 4S и LIPID (Longterm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) продемонстрировали, что нет того уровня ХС ЛПНП, при котором дальнейшее его снижение будет нецелесообразным. В то же время исследования HPS продемонстрировали подобные результаты вследствие снижения ХС ЛПНП как в диапазоне от 3 до 2 ммоль/л, так и при снижении его от 4 до 3 ммоль/л, однако авторы высказывают предположение, что снижение ХС ЛПНП до 2 ммоль/л имеет определенные клинические преимущества. Это утверждение также подтверждается результатами исследования АSСОLLA, в которых продемонстрированы клинические эффекты при снижении ХС ЛПНП от 3,4 ммоль/л до 1,2 ммоль/л. В исследовании HPS все пациенты получали умеренные дозы симвастатина (40 мг/сут) и было отмечено, что снижение уровня ХС ЛПНП приблизительно на 1 ммоль/л сопровождалось сравнимым положительным влиянием на риск развития ССЗ независимо от того, был ли уровень ХС ЛПНП 3, 4 или 5 ммоль/л в начале исследования. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, целевой уровень ХС плазмы в общей популяции должен быть <5 ммоль/л (190 мг/дл), а уровень ХС ЛПНП <3 ммоль/л (115 мг/дл). Для пациентов с клиническими проявлениями ССЗ и сахарным диабетом целевые уровни липидоснижающих мероприятий должны быть ниже: общий ХС <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), при возможности <4,0 ммоль/л (155 мг/дл) и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл), при возможности <2,0 ммоль/л (80 мг/дл). Для ХС ЛПВП и ТГ целевые уровни не определены, но концентрации ХС ЛПВП и ТГ могут использоваться как маркеры повышенного риска ССЗ. Уровни ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл) у мужчин и <1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у женщин, уровни ТГ, определенные натощак >1,7 ммоль/л (150 мг/дл), служат маркерами повышенного сердечно-сосудистого риска и должны учитываться при выборе медикаментозной терапии. У пациентов с бессимптомным течением заболевания при высоком многофакторном риске развития сердечно-сосудистой патологии, у которых уровни общего ХС и ХС ЛПНП близки к 5 и 3 ммоль/л, необходимо проводить дальнейшее снижение общего ХС до уровня <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП до уровня <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) умеренными дозами липидоснижающих препаратов.

У данной категории пациентов (схема 2.1), согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов по профилактике ССЗ (2003), первым шагом должна быть оценка общего сердечно-сосудистого риска и идентификация факторов риска, которые необходимо устранить. Если у пациента 10-летний риск сердечнососудистой смерти <5% и не будет превышать 5% при проекции сочетания факторов риска на 60-летний возраст, пациенту необходимо дать рекомендации по соблюдению сбалансированной диеты, расширению физической активности и прекращению курения с целью сохранения сердечно-сосудистого риска на низком уровне. Оценка риска должна быть повторена через 5 лет. Следует обратить внимание, что подобная оценка общего риска не подходит пациентам с семейной гиперхолестеринемией, так как начиная с величины общего ХС >8 ммоль/л (320 мг/дл) и ХС ЛПНП >6 ммоль/л (240 мг/дл) пациентов следует отнести к категории высокого общего риска ССЗ.?

В случае, если 10-летний риск сердечно-сосудистой смерти >5% или может быть >5% при проектировании сочетания факторов риска на 60-летний возраст, необходимо провести анализ липопротеинов плазмы крови и дать рекомендации по модификации образа жизни, особенно относительно диетотерапии. Оценку риска общей сердечно-сосудистой смертности следует проводить с использованием шкалы SCORE. Для оценки риска необходимо учитывать первичный уровень общего ХС (или соотношение общего ХС к ХС ЛПВП). Если через 3 мес уровни общего ХС и ХС ЛПНП будут <5 ммоль/л (190 мг/дл) и 3 ммоль/л (115 мг/дл) соответственно, сердечно-сосудистый риск составит <5%, таким пациентам следует ежегодно проходить повторное обследование для подтверждения низкого уровня сердечно-сосудистого риска.

При сохранении сердечно-сосудистого риска >5% следует применять липидоснижающую терапию для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Целевые уровни у таких пациентов составляют для общего ХС <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Необходимо вспомнить, что вначале клинические исследования, документировавшие клиническое улучшение в результате использования липидоснижающей терапии статинами, были ограничены, — в них участвовали пациенты в возрасте <70 лет и при уровне общего ХС >5 ммоль/л. Последние разработки продемонстрировали, что данная терапия может также быть эффективной и в более пожилом возрасте, а также у лиц с более низким уровнем ХС.

Следует также упомянуть о пациентах с семейной гиперхолестеринемией или другими серьезными, генетически обусловленными нарушениями метаболизма липидов. В этом случае снижение ХС ЛПНП даже ниже уровня 3 ммоль/л (115 мг/дл) с присоединением комбинированной липидоснижающей терапии с двойным или тройным режимом препаратов является трудновыполнимой задачей и врач должен подготовить пациента к этой ситуации. Исследования с применением статинов показали, что уменьшение общего ХС по крайней мере на 20% и ХС ЛПНП на 30% сопровождается выраженным клиническим эффектом.

Метаболический синдром как вторичная цель терапии (результат, не зависящий от липидоснижающей терапии)

Существуют доказательства того, что риск ИБС может быть снижен без липидоснижающей терапии модификацией других факторов риска. Одна из потенциальных вторичных целей терапии — устранение метаболического синдрома, представляющего собой сочетание липидных и нелипидных факторов риска метаболического происхождения. Этот синдром тесно связан с генерализованным метаболическим нарушением, названным инсулинорезистентностью. Дополнительный висцеральный жир (особенно при абдоминальном типе ожирения) и низкая физическая активность способствуют развитию инсулинорезистентности, которая у некоторых лиц может быть наследственно детерминированной.

Схема 2.1.

Рекомендации по коррекции уровня липидов у пациентов с бессимптомным течением заболевания

Избыточная масса тела и ожирение тесно связаны с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. Однако выявление именно абдоминального ожирения более тесно коррелировало с выраженностью других компонентов метаболического синдрома, чем повышение индекса массы тела. Поэтому простое измерение окружности талии рекомендуется для выявления абдоминального типа ожирения как компонента метаболического синдрома. *Уровни ХС ЛПВП, которые были ниже согласно IDF (2005), в 2006 г. адаптированы в соответствии с АТР-Ш (2001).

Факторы риска формирования метаболического синдрома способны взаимно потенцироваться; в сочетании повышают риск ИБС независимо от уровня ХС ЛПНП. Диагноз метаболического синдрома устанавливают при наличии 3 и более факторов риска, приведенных в табл. 2.12, которые можно легко определить в клинической практике.

Таблица 2.12

Определение метаболического синдрома

Лечение метаболического синдрома осуществляется 2 путями: 1 — уменьшением основных причин (ожирение и низкая физическая активность) и 2 — устранением сочетающихся липидных и нелипидных факторов риска. Следует отметить, что в последнее время концепция метаболического синдрома привлекает повышенное внимание кардиологов, эндокринологов и других специалистов в связи с чрезвычайно прогрессирующим характером распространения ожирения, сахарного диабета и проявлений всего кластера сопредельных факторов риска. До 2005 г. метаболический синдром верифицировался в соответствии с критериями, изложенными в 2001 г. в документах программы АТР-Ш. Однако с целью унификации всех подходов диагностики метаболического синдрома в 2005 г. введены новые критерии метаболического синдрома в соответствии с консенсусом Международной противодиабетической ассоциации (IDF).

Существенным отличием последних было утверждение абдоминального ожирения в качестве основного критерия и уменьшение нормативных критериев окружности талии (<94 см для мужчин и <80 см для женщин), гипергликемии натощак (>5,6 ммоль/л). При этом еще раз было подчеркнуто, что макрососудистые осложнения (ИМ, инсульт) являются основной причиной смерти больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Диагноз метаболического синдрома в соответствии с IDF (2005) устанавливается при наличии абдоминального ожирения как основного критерия и двух любых критериев из нижеперечисленных.

Устранение основных причин метаболического синдрома

Первичные меры по устранению всех липидных и нелипидных факторов риска, связанных с метаболическим синдромом — это уменьшение массы тела и повышение физической активности.

Снижение массы тела. Избыточная масса и ожирение признаны основными факторами риска ИБС при метаболическом синдроме и являются основной точкой приложения терапевтических вмешательств. Снижение массы способствует снижению ХС ЛПНП и уменьшает выраженность других компонентов метаболического синдрома.

Физическая активность. Низкая физическая активность — также один из главных факторов риска ИБС при метаболическом синдроме. Потенцирует выраженность липидных и нелипидных факторов риска. В противовес этому рациональное повышение физической активности снижает уровни ХС ЛПОНП, повышает ХС ЛПВП, а у некоторых лиц снижает уровни ХС ЛПНП. Это сочетается со снижением АД, уменьшением инсулинорезистентности и благоприятно влияет на всю сердечно-сосудистую систему.

Устранение других факторов риска при метаболическом синдроме, то есть нормализацию повышенного АД, лечение дислипидемий и выявленных нарушений углеводного обмена, необходимо проводить в соответствии с принятыми Рекомендациями Европейского и Украинского обществ кардиологов.