Классификация

- феохромоцитома;

- первичный минералокортицизм, в том числе:

а) первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона);

б) дезоксикортикостеронпродуцирующие опухоли надпочечников;

в) адреногенитальный синдром/врожденная адреналовая гиперплазия;

- гиперкотицизм (синдром Кушинга);

- акромегалия;

- гиперпаратиреоз;

- гипер- и гипотиреоз;

- первичный гиперренинизм;

- эндотелинпродуцирующие опухоли.

Феохромоцитома

Феохромоцитома представляет собой катехоламинпродуцирующую опухоль из нейроэктодермальной ткани, которая в 85% случаев локализуется в мозговой части надпочечников и у 15% больных — экстраадренально, преимущественно в грудном или брюшном отделе симпатического ствола.

Распространенность феохромоцитомы среди больных с АГ, по данным разных исследователей, варьирует от 0,04 до 2% (в среднем около 0,1%).

Часто основным симптомом заболевания является пароксизмальная и/или устойчивая АГ и связанная с ней клиническая симптоматика. Потоотделение, головная боль, тахикардия, ортостатические нарушения, тремор, нарушение зрения, внезапная бледность или гиперемия кожи, тошнота/рвота, ощущение страха и другие симптомы могут возникать пароксизмально или присутствовать постоянно. В редких случаях АГ может протекать бессимптомно, при этом основными жалобами становятся симптомы роста опухоли: боль в животе или грудной клетке, ощущение наполнения или распирания, признаки сдавливания других органов. Приблизительно у У3 пациентов отмечают пароксизмальное или стойкое повышение концентрации глюкозы в крови и моче. Нередко выявляют уменьшение массы тела. В редких случаях на фоне катехоламинового поражения сердца (токсическая кардиомиопатия) развиваются симптомы СН. Частота выявления основных симптомов при феохромоцитоме представлена в табл. 2.13. Основанием для подозрения на феохромоцитому является выявление характерной «гипертензивной триады»: АГ, гипергликемии и гиперметаболизма (без гипертиреоза).

Таблица 2.13

Частота основных клинических симптомов при феохромоцитоме

Ввиду мозаичности клинической картины при феохромоцитоме диагноз не может быть установлен только на основании клинических проявлений болезни. Важным шагом в постановке диагноза является выявление биохимических признаков гиперпродукции катехоламинов.

Если определение содержания катехоламинов не позволяет установить диагноз, используют функциональные тесты с угнетением или стимуляцией секреции катехоламинов. Секреция катехоламинов в физиологических условиях угнетается под влиянием клонидина. На практике можно использовать тест с определением содержания катехоламинов в плазме крови до и на протяжении 3 ч после приема клонидина в дозе 0,15-0,3 мг. Более прост в использовании тест с определением ночной супрессии секреции катехоламинов под влиянием клонидина. У здоровых лиц или у больных с эссенциальной АГ под влиянием клонидина отмечают значительное снижение содержания катехоламинов в моче, собранной за ночной период.

В редких случаях с большой осторожностью применяют стимуляционные тесты с гистамином, тирамином или лучше всего — с глюкагоном. При их проведении у больных с феохромоцитомой отмечают значительное повышение уровня АД и уровня катехоламинов (в несколько раз). Для предупреждения критического повышения АД пациенту предварительно дают блокаторы а-адренорецепторов или антагонисты кальция. Их назначение не влияет на повышение секреции катехоламинов.

Важным этапом подтверждения диагноза «феохромоцитома» является проведение визуализирующих процедур: КТ и/или ядерномагнитнорезонансной томографии (ЯМРТ). Визуализация опухолей при их локализации в надпочечниках, как правило, сложностей не вызывает. Зачастую даже с помощью УЗИ надпочечников можно выявить определенные структурные изменения и затем подтвердить наличие опухоли при КТ или ЯМРТ. Выявление опухолей экстраадреналовой локализации в значительной степени зависит от опыта врача, а часто происходит случайно. С помощью визуализирующих процедур выявляют до 95% феохромоцитом размером более 1 см при их локализации в надпочечниках и менее 2 см — при абдоминальной локализации.

Для дополнительного выявления феохромоцитомы может быть рекомендована сцинтиграфия с меченным 13Ч-метайодбензилгуанидином после предварительной блокады щитовидной железы. Некоторые исследователи даже при выявлении феохромоцитомы методами визуализации (КТ, ЯМРТ) рекомендуют проведение сцинтиграфии других областей тела для исключения наличия других катехоламинпродуцирующих опухолей в организме.

Высокоспецифическим методом подтверждения наличия феохромоцитомы является определение повышенного уровня катехоламинов в крови из соответствующих ветвей нижней полой вены. При наличии опухоли концентрация катехоламинов в вытекающей с места локализации опухоли крови в несколько раз выше, чем в других местах. Несмотря на достаточно высокую диагностическую точность метода, он применяется лишь в редких сложных случаях из-за инвазивности, сложности выполнения и возможного риска для больного.

Рис. 2.8.

Диагностический алгоритм при феохромоцитоме

Хирургическое лечение обязательно при отсутствии противопоказаний для проведения операции. В последние годы чаще применяют лапароскопический доступ, который уменьшает травматичность операции для больного и сокращает сроки госпитализации. Эффективность хирургического вмешательства при феохромоцитоме очень высокая: у более 90% больных отмечают нормализацию или стойкое снижение АД. В редких случаях выявляют рецидивы опухоли или феохромоцитомы иной локализации. Лечение их должно проводиться также хирургическим путем. Если опухоль невозможно удалить хирургическим путем, то применяют лучевую и химиотерапию, особенно при метастазировании. Облучение и применение цитостатиков приводит к уменьшению размера и активности опухолей, что, соответственно, сопровождается улучшением состояния больных.

Для медикаментозного контроля АД применяют блокаторы а-адренорецепторов (празозин, доксазозин и другие), при необходимости и кризах — внутривенно (фентоламин). Возможно, лучший эффект будут отмечать при применении комбинации или комбинированных блокаторов а-и ?-адренорецепторов (лабеталол, карведилол). Использование чистых неселективных блокаторов ?-адренорецепторов нецелесообразно, поскольку может привести к повышению АД. Среди других антигипертензивных препаратов следует отметить антагонисты кальция и препараты центрального действия (клонидин, агонисты имидазолиновых рецепторов). В последние годы появились сообщения об успешном применении блокатора синтеза допамина — метилтирозина. Препарат на ранних стадиях синтеза блокирует образование катехоламинов, что позволяет успешно контролировать АД и надлежащим образом подготовить больного к операции.

При проведении анестезии следует избегать фентанила и дроперидола, которые могут стимулировать дополнительную секрецию катехоламинов. Рекомендуют тщательное мониторирование функции сердечно-сосудистой системы во время введения в наркоз, операции и первых суток после операции: возможно развитие как гипертензивных, так и гипотензивных состояний, тяжелых аритмий. Важное значение придают замещению объема жидкости для предотвращения гиповолемии. Через 2 нед после операции рекомендуется проверить уровень катехоламинов в моче.

Первичный минералокортицизм

Первичный минералокортицизм — термин, под которым объединяют ряд эндокринных нарушений, ассоциированных с АГ и эндогенной гиперпродукцией альдостерона или минералокортикоидов и продуктов их биосинтеза. К первичному минералокортицизму относят: первичный альдостеронизм, дезоксикортикостеронпродуцирующие опухоли надпочечников и адреногенитальный синдром/врожденную адреналовую гиперплазию. Общим признаком для минералокортикоидассоциированной АГ является гипокалиемия различной степени выраженности.

Первичный альдостеронизм характеризуется автономной (независимой от других причин) гиперпродукцией альдостерона железистой зоной надпочечников. Его следует отличать от вторичных альдостеронизмов, которые являются следствием повышения уровня ренина, часто реактивного характера. Около 75% всех случаев первичного альдостеронизма составляет аденома надпочечников (синдром Кона), редко выявляют карциному надпочечника, а также первичную одно- и двустороннюю гиперплазию надпочечников и дексаметазон-супрессивную (поддающуюся лечению ГКС) гиперплазию.

Впервые клинические проявления первичного минералокортицизма описал американский эндокринолог J.W. Conn в 1955 г. у 34-летней женщины с высоким АД. По данным литературы, синдром Кона выявляют у 0,5—1% больных с АГ. У женщин отмечают почти вдвое чаще, чем у мужчин. По данным отделения симптоматических артериальных гипертензий Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско», среди 3495 первичных больных, которые находились в отделении на протяжении 1994—2003 гг., диагноз «первичный альдостеронизм», подтвержденный гистологическим исследованием после операции, был установлен у 0,3% больных.

В течение последнего десятилетия благодаря широкому использованию порогового значения соотношения альдостерон/активность ренина плазмы крови >30 в качестве дагностического критерия первичного альдостеронизма частота выявления заболевания по данным разных исследователей достигает 5—10% в популяции пациентов с повышенным АД и до 25% среди больных с рефрактерной АГ.

Патогенез заболевания включает повышение реабсорбции натрия в дистальных канальцах и замену им калия и ионов водорода. Считают, что одной из причин АГ при этом является увеличение внутрисосудистого объема крови. Среди других причин рассматривают центральные механизмы, связанные с влиянием альдостерона на мозговые центры регуляции сердечно-сосудистой системы, секрецию вазоконстрикторных субстанций, а также ряд периферических: прямой вазоконстрикторный эффект альдостерона, накопление натрия в стенке резистивных артерий с повышением чувствительности к прессорным агентам и т.п. Потеря калия носит постепенно прогрессирующий характер, при этом гипернатриемию практически не отмечают.

Клинические симптомы не носят специфического характера и практически не имеют значения для дифференциальной диагностики (табл. 2.14).

Таблица 2.14

Частота симптомов при первичном гиперальдостеронизме

Симптоматика первичного альдостеронизма включает: АГ, гипокалиемию, метаболический алкалоз и гипоренинемию. Важным этапом дифференциальной диагностики первичного гиперальдостеронизма является исключение состояний, при которых существует другая (вторичная) причина активации РААС: нерациональное применение салуретиков, кортикоидных гормонов, слабительных средств, болезни ЖКТ и т.п. Наличие первичного гиперальдостеронизма следует всегда исключать при рефрактерной АГ, причем нормокалиемия автоматически не исключает гиперпродукцию альдостерона: приблизительно у 20% больных первичным гиперальдостеронизмом гипокалиемия проявляется только через несколько дней солевой нагрузки (смотри ниже).

Среди лабораторных тестов наиболее значимым является определение уровня гормонов РААС. Важной предпосылкой для проведения такого исследования должна стать тщательная подготовка больного: желательно за 14 дней отменить все антигипертензивные средства, сбалансировать диету, обеспечить определенный режим покоя, тщательно выполнять необходимые условия забора проб. На этот период больных лучше госпитализировать. Определение содержания альдостерона и калия в плазме крови, а также активности ренина плазмы крови являются стандартными процедурами диагностики. Можно дополнить эти исследования определением концентрации или активности ренина плазмы крови до и при необходимости после приема 40 мг фуросемида.

Особое значение для диагноза имеет определение соотношения содержания альдостерона (нг/дл) и активности ренина плазмы крови (нг/мл/ч). Нормальное значение этого соотношения должно быть <20, диагностическим порогом является величина >30, а значение >50 имеет наиболее высокую чувствительность и специфичность. Повышение диагностического порога соотношения позволило обеспечить специфичность до 94% без существенного снижения чувствительности. Соответственно Рекомендациям Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003) следует использовать величину соотношения >50 как абсолютный диагностический критерий этой патологии независимо от наличия других симптомов, включая гипокалиемию.

При сомнительном результате исследование дополняют тестами с нагрузкой солью или приемом каптоприла. Нагрузка солью (150—200 ммоль натрия или 6—9 г соли в сутки) приводит к повышению почечного калий/натриевого обмена, который демаскирует латентную гипокалиемию. Нагрузка солью повышает специфичность определения содержания альдостерона в плазме крови: только при вторичном гиперальдостеронизме дополнительное поступление натрия угнетает секрецию альдостерона. Тест с приемом 25 мг каптоприла основан на угнетении синтеза А II, вследствие чего снижается АД, а также уровень альдостерона у больных с эссенциальной и ренальной формами АГ. При первичном гиперальдостеронизме изменений уровня альдостерона не отмечают. Проба имеет высокую чувствительность и специфичность.

Присутствие опухоли в области надпочечников можно определить с помощью УЗИ, но отрицательный его результат не может полностью исключить наличие аденомы или гиперплазии. Приблизительно 20% опухолей имеют размер <1 см. Более точные методы КТ или ЯМРТ являются наиболее важными методами визуализации при первичном гиперальдостеронизме. Проведение одной из этих диагностических методик необходимо даже при ультразвуковом выявлении изменений структуры надпочечников. Наиболее информативным методом для дифференциальной диагностики при первичном гиперальдостеронизме является селективное определение уровня альдостерона в крови из надпочечных вен. Одностороннее повышение будет означать наличие односторонней аденомы, а двустороннее — чаще всего диффузную гиперплазию обеих надпочечников.

Дексаметазон-супрессивная гиперплазия или поддающаяся лечению ГКС форма первичного гиперальдостеронизма является редкой формой наследственного заболевания с аутосомно-доминантным типом передачи и характеризуется состоянием, когда симптомы альдостеронизма исчезают при применении ГКС в низких дозах, например дексаметазона. У больных отмечают повышенную чувствительность к альдостеронстимулирующему действию АКТГ. Показано, что причиной заболевания является аномальный ген, который возникает при неравномерном делении хромосомы 8д, в результате чего нарушается порядок кодирования альдостеронсинтазы. В организме это приводит к повышению продукции альдостерона, а также конверсии кортизола в гидрокси- и оксикортизол. Заболевание может быть диагностировано с помощью молекулярно генетической техники, и при повышении доступности технологий в будущем тестирование следует проводить всем больным с семейной формой первичного гиперальдостеронизма.

Очень редкой формой первичного гиперальдостеронизма является так называемый адреногенитальный синдром или врожденная гиперплазия надпочечников, составляющая группу заболеваний, для которых характерен дефект энзимов стероидного синтеза. АГ возникает при дефиците 11р- или 17а-гидроксилазы, при наличии которых отмечают накопление активных промежуточных продуктов минералокортикоидиного синтеза. Первый тип сопровождается вирилизацией, при этом часто отмечают врожденные изменения половых органов: у мальчиков — макрогенитосомия, у девочек — урогенитальный синус или гипертрофия клитора. Второй тип, наоборот, — задержкой развития половых органов и вторичных половых признаков (псевдогермафродитизм).

Еще одним редким заболеванием из этой группы АГ является синдром Лиддла, описанный как наследственное заболевание с аутосомнодоминантным типом наследования в 1963 г. У больных отмечают все признаки гиперпродукции минералокортикоидов, но уровень альдостерона остается нормальным. В крови не выявлено повышения ни одной из известных минералокортикоидактивных субстанций, а так-же назначение антагонистов или блокаторов синтеза альдостерона не приводит к снижению АД. Наблюдения показали, что применение диуретиков, которые угнетают реабсорбцию натрия в дистальных канальцах (амилорид, триамтерен), может нормализовать АД и гипокалиемию. В настоящее время считают, что заболевание является следствием генетического дефекта b-или у-субъединицы натриевого канала эпителия, который приводит к активации канала, повышению реабсорбции натрия (повышение АД) и экскреции калия (гипокалиемия).

Лечение первичного альдостеронизма зависит от его причины (табл. 2.15). Методом выбора для пациентов с односторонней аденомой или карциномой надпочечников является хирургическое удаление опухоли. Консервативное лечение в таких случаях применяют только при наличии противопоказаний для операции. Хирургическое лечение также рекомендуют больным с односторонней гиперплазией. Применяют боковой разрез или лапароскопическую технику. После адреналэктомии, по данным различных авторов, нормализацию АД отмечают у 40-70% больных. Применение хирургических подходов при двусторонних поражениях способствует нормализации АД менее чем у 20% больных.

Таблица 2.15

Лечение первичного гиперальдостеронизма

Медикаментозное лечение включает назначение специфического блокатора альдостерона — спиронолактона, а также калийсберегающих диуретиков (амилорида, триамтерена). Лечение спиронолактоном начинают с высоких доз (200-400 мг/сут), но после стабилизации АД и коррекции гипокалиемии дозу можно значительно снизить. Калийсберегающие диуретики назначают в обычных дозах. При стабильном уровне калия можно применять тиазидовые диуретики в низких дозах.

Недостаточный контроль АД требует назначения другого класса антигипертензивных средств: антагонистов кальция продолжительного действия. Лучший эффект дают дигидропиридиновые препараты (нифедипин, амлодипин). У больных с двусторонней гиперплазией надпочечников хороший эффект дают ингибиторы АПФ.

В последние годы во многих странах зарегистрирован новый селективный блокатор альдостероновых рецепторов — эплеренон. Его эффективность была доказана в клинических испытаниях при лечении больных с СН. В то же время опыт его применения для лечения первичного альдостеронизма ограничен. Считается рациональным использование этого препарата для лечения больных, у которых отмечают побочные эффекты при применении спиронолактона.

У пациентов с формой заболевания, которая поддается лечению ГКС, отмечают неудовлетворительный ответ на прием обычных антигипертензивных средств, однако назначение ГКС даже низких дозах (лучше дексаметазона в дозе 0,5-2 мг/сут) дает значительный эффект уже в течение первых 2-4 дней. Для полной коррекции АД необходим больший срок — несколько недель. Для предотвращения побочных эффектов ГКС рекомендуют их комбинировать с калийсберегающими диуретиками.

Гиперкортицизм

Гиперкортицизм может быть как зависимым от гиперпродукции АКТГ, так и АКТГ-независимым. Приблизительно 65-80% случаев составляют больные с повышенной секрецией АКТГ и вторичной гиперплазией надпочечников. При таком типе (центральном или болезни Кушинга) повышение выделения АКТГ является следствием или нарушений на уровне гипоталамуса с повышением выделения кортикотропинрилизинг-гормона, или наличия аденомы гипофиза.

По данным некоторых исследователей, концепция болезни Иценко — Кушинга включает первичную патологию лимбической системы и ретикулярной формации, которая приводит к нарушению нейронально-медиаторного контроля секреции рилизинг-факторов, в том числе кортикотропин-рилизинг-гормона. В очень редких случаях продукция АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормона может быть вызвана эктопически расположенной опухолью (например мелкоклеточная бронхиальная карцинома, опухоли вилочковой железы, матки). Почти в 20% случаев гиперсекреция ГКС связана с первичным процессом в надпочечниках (синдром Кушинга). Односторонний процесс — это чаще всего или аденома, или карцинома. Двусторонний процесс — двусторонняя микро- или макроузловая гиперплазия. Однако описаны случаи двусторонней аденомы. Современная классификация гиперкортицизма представлена в табл. 2.16.?

Таблица 2.16

Классификация гиперкортицизма

В Украине болезнь и синдром Кушинга называют Иценко — Кушинга в честь Н.М. Иценко, который впервые описал клиническую картину этой патологии в 1924 г. По данным литературы, болезнь отмечают в 0,1% среди всего населения, причем в 75—80% из них выявить опухоль крайне тяжело. Заболевания отмечают чаще у женщин, наиболее часто в возрасте 20—40 лет. Среди 3495 первичных больных с синдромом АГ, которые были госпитализированы в отделение симптоматических артериальных гипертензий Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» с 1994 по 2003 г., различные формы гиперкортицизма, подтвержденные гистологически после оперативного лечения, было выявлено в 0,17% случаев.

АГ возникает приблизительно у 80% больных гиперкортицизмом. Патогенез АГ у больных гиперкортицизмом мультифакториальный:

- минералокортикоидные эффекты высокого уровня кортизола с задержкой натрия и воды;

- повышенная секреция субстанций с минералокортикоидной активностью;

- вызванная кортизолом активация РААС;

- вызванная кортизолом активация САС;

- повышенная чувствительность гладкомышечных клеток сосудов к вазопрессорам;

- снижение продукции простаноидов-вазодилататоров.

Хроническое влияние гиперсекреции ГКС приводит к типичным изменениям внешности больных — кушингоидный тип ожирения. Характерными признаками являются луноподобное лицо с багрово-синим цветом щек, отложение жира в области шеи (шея бизона), туловища, плеч, живота и бедер, при этом голени и предплечья остаются худыми и тонкими. На бедрах, на животе, под подмышками появляются характерные атрофические полосы краснофиолетового цвета длиной 15—20 см (striae rubra). На коже лица, спины, груди возникает много угрей, петехий. Постепенно уменьшается мышечная масса, больные сутулятся, теряют осанку, выглядят очень немощными. Часто отмечают гипокалиемию. Прогрессирует остеопороз с болью и возможными переломами костей. У мужчин появляются признаки демаскулинизации: нарушается потенция, возникает гипотрофия яичек, уменьшается рост бороды и т.д. У женщин выявляют аменорею, атрофию молочных желез, признаки маскулинизации (борода, усы, рост волос на лобке и груди).

Изменения касаются и психического состояния: теряется интерес к внешним факторам, возникает апатия, сонливость, снижение интеллектуальных способностей. Иногда возникают маниакальные или параноидальные состояния, галлюцинации. Известны случаи самоубийств.

Наиболее часто дифференциальный диагноз проводят с обычным ожирением, которое нередко сопровождает эссенциальную АГ. Кроме возможности влияния диеты и регулярных физических упражнений при алиментарном ожирении, значительная роль в диагностике принадлежит лабораторным тестам. К вторичным лабораторным изменениям при гиперкортицизме относят: гипокалиемию, метаболический алкалоз, гиперлипидемию, гипергликемию, эозинопению.

Наиболее точным является определение повышенного уровня кортизола в крови или в суточной моче. Разовое определение в крови с отрицательным результатом не исключает диагноза «гиперкотицизм» вследствие значительных физиологических колебаний уровня гормона. В моче рекомендуют определять свободный кортизол, а не уровень 17-кетостероидов и 17-гидроксикетостероидов. Исследование необходимо провести минимум в двух последовательных пробах мочи, что не является сложным даже для амбулаторных пациентов.

Кроме простого определения кортизола, рекомендуют пробы с дексаметазоном. Назначение 1 мг дексаметазона на ночь угнетает экскрецию кортизола даже у больных с ожирением. При синдроме Кушинга экзогенные ГКС не влияют на выделение кортизола.

Низкий уровень АКТГ в плазме крови означает наличие первичного процесса в надпочечниках. Нормальный или несколько повышенный уровень АКТГ при отрицательном дексаметазоновом тесте будет означать, что причиной является АКТГ-зависимый механизм (болезнь Кушинга, или активация кортикотропин-зависимых механизмов). В таких случаях можно применить тест с введением 2—8 мг дексаметазона. АКТГ- зависимая активация секреции угнетается введением высоких доз ГКС, тогда как эктопическая — не изменяется. По данным литературы, чувствительность и специфичность дексаметазонового теста для разделения АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого типов гиперкортицизма составляла около 81 и 67% соответственно.

Также для дифференциации центрального и эктопического очагов применяют тест со стимуляцией кортикотропин-рилизинг-гормоном. После введения 100 мкг гормона при болезни Кушинга отмечают повышение содержания АКТГ и кортизола. При эктопической опухоли их уровень не изменяется. Некоторые авторы предлагают проводить этот тест с забором крови из нижнего каменистого синуса (sinus petrosus inferior). Если концентрация АКТГ в крови с синуса будет как минимум в 3 раза выше, чем в периферической вене, то гипофизарная локализация опухоли не вызывает сомнения. Проведение такого билатерального теста может помочь определить сторону локализации опухоли. Необходимо подчеркнуть, что подобные манипуляции следует выполнять в специальных центрах опытными врачами.

Четкая визуализация опухоли и ее структуры являются основой для проведения хирургического лечения. Диагноз «первичный гиперкортицизм» (синдрома Кушинга) подтверждают с помощью визуализирующих процедур КТ или ЯМРТ. При болезни Кушинга считают, что наличие микроаденомы диаметром 5 мм и более в гипофизе, является неопровержимым доказательством ее наличия. Наиболее чувствительным методом в таких случаях является ЯМРТ. В случаях эктопической локализации рекомендуют очень тщательно, пошагово с помощью визуализирующих методов изучить состояние грудной и брюшной полости. Следует помнить, что такие опухоли могут быть очень малы по размеру, несмотря на их высокую гормональную активность.

Прогноз заболевания при отсутствии лечения, как правило, крайне неблагоприятный — 5-летняя выживаемость составляет 50%. Основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые осложнения. Особенно неблагоприятный прогноз при злокачественных формах опухоли.

Радикальным лечением как болезни, так и синдрома Кушинга, которое гарантирует продолжительный эффект, является хирургическое удаление гормонально активной опухоли. Даже односторонняя адреналэктомия при билатеральной гиперплазии надпочечников улучшает течение заболевания. Радикальное хирургическое лечение необходимо и при эктопически расположенных гормонально активных опухолях. Для улучшения результатов хирургическое лечение комбинируют с лучевой терапией.

Развитие хирургической техники селективного удаления аденом гипофиза радикально изменило результаты лечения таких пациентов. Обычно используют транссфеноидальный доступ, который позволяет минимизировать травматичность операции. Оперативное лечение в таких случаях проводится в нейрохирургических отделениях. Частота полного излечения по данным лучших мировых клиник составляет >80%.

Фармакологическое лечение гиперкотицизма очень ограничено и может включать 3 направления:

- модуляция секреции АКТГ;

- модуляция секреции ГКС;

- модуляция клеточных эффектов ГКС.

Для модуляции секреции АКТГ можно применять ципрогептадин, бромокриптин, соматостатин.

Для угнетения секреции ГКС: кетоконазол, митотан, аминоглутетимид, метирапон. Для блокирования ГКС-рецепторов предложен мифепристон. Некоторые исследователи в случае положительного ответа организма предлагают назначать дексаметазон в низких дозах — 0,25-0,75 мг/сут. Эффективность большинства из перечисленных лекарственных средств, к сожалению, не выходит за рамки ограниченных исследований и не нашла широкой поддержки медицинской общественности.

Для лечения АГ при гиперкортицизме предлагают спиронолактон в обычных терапевтических дозах, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, селективные блокаторы ?-адренорецепторов в обычных дозах. Необходимо избегать применения препаратов, которые могут спровоцировать метаболические и электролитные расстройства. Следует помнить, что медикаментозная терапия в данном случае является только временным этапом перед радикальным хирургическим вмешательством.

Акромегалия

Гиперпродукция гормона роста перед закрытием эпифизарных пластинок (зон роста) приводит к гигантизму, а после окончания периода роста — к акромегалии. Почти во всех случаях причиной гиперпродукции гормона роста является аденома гипофиза. АГ среди больных акромегалией выявляют приблизительно у 40—50%, что чаще, чем в общей популяции. Причиной АГ считают задержку натрия под влиянием высокой концентрации гормона роста. При этом не существует прямой зависимости между степенью повышения АД и уровнем гормона роста. Значительная ГЛЖ, которую часто выявляют при акромегалии, объясняется в большей мере гормональным влиянием, чем степенью повышения АД.

Внешние клинические признаки акромегалии очень характерные, что позволяет заподозрить наличие болезни даже врачу-новичку: массивная нижняя челюсть, надбровные дуги, нос, уши, значительно увеличенные кисти и стопы, кости. В случаях с менее выраженной симптоматикой целесообразно сравнить фотографии пациента в более молодом возрасте или фото близких родственников. Для установления окончательного диагноза необходимо провести определение уровня гормона роста в плазме крови, а также ИФР. Содержание гормона роста в крови значительно колеблется, но у здоровых лиц никогда не превышает 10 мкг/л. Для акромегалии также характерно, что высокий уровень гормона роста не снижается после приема 100 г глюкозы (супрессивный тест).

Уровень сердечно-сосудистых осложнений у больных акромегалией остается очень высоким — смертность достигает 100% на протяжении 15 лет. Агрессивная антигипертензивная терапия является главным фактором, положительно влияющим на продолжительность жизни таких пациентов. Принципы медикаментозной терапии АГ при акромегалии не отличаются от общепринятых рекомендаций: применяют любые препараты первого ряда или их комбинации. Успешное радикальное лечение основного заболевания (удаление опухоли гипофиза) приводит к снижению или нормализации АД у большинства больных. После удаления опухоли содержание гормона роста снижается на 50—90%. По данным литературы, 10-летняя смертность после успешной операции составляла 7%, относительный риск в сравнении с общей популяцией — 1,17.

Показано, что кратковременное применение аналога соматостатина — октреотида угнетает секрецию гормона роста и снижает АД. На фоне такого лечения отмечают уменьшение размеров опухоли и значительное уменьшение выраженности клинических симптомов. Но продолжительные результаты такого лечения в настоящее время остаются неизученными. По данным некоторых исследователей, применение бромокриптина может привести к нормализации уровня гормона роста приблизительно у 20% больных акромегалией. Такое лечение также сопровождается снижением уровня АД.

Гиперпаратиреоз

Первичный гиперпаратиреоз — заболевание, которое характеризуется первичным повышением секреции паратгормона. Чаще всего причиной заболевания является аденома или гиперплазия паращитовидной железы. АГ отмечают приблизительно у 70% больных первичным гиперпаратиреозом. Вторичный гиперпаратиреоз возникает при ХПН, чрезмерном потреблении витамина D, кальция, снижении уровня фосфатов и т.п. Наличие АГ в сочетании с гиперкальциемией всегда должно приводить врача к мысли о гиперпаратиреозе — заболевании, которое отмечают у больных с АГ приблизительно в 10 раз чаще, чем в популяции в целом, и которое остается в большинстве случаев недиагностированным. В ряде случаев гиперпаратиреоз является одним из синдромов множественной эндокринной неоплазмы.

Патогенез гиперпаратиреоза определяется нарушением обмена кальция и фосфора вследствие чрезмерной продукции паратиреоидного гормона. При этом заболевании отмечают усиленное вымывание кальция из костей, повышение содержание кальция в крови и его выделение с мочой; снижение содержания фосфора вследствие снижения его реабсорбции из первичной мочи. Повышенное содержание кальция и фосфора в моче приводит к образованию конкрементов в мочевыводящих путях. В костях вследствие вымывания кальция отмечают замещение костной ткани соединительной.

Ситуация с патогенезом АГ выглядит несколько парадоксальной, потому что при введении паратгормона в острую фазу заболевания отмечают вазодилататорный и антигипертензивный эффект. Формирование АГ при этом связывают с несколькими факторами: гиперкальциемией, нарушением функции почек при продолжительном течении заболевания, возможной дополнительной продукцией так называемого паратиреоидного гипертензивного фактора — гормона, который продуцируется паратиреоидной железой одновременно с паратгормоном, активацией РААС. Еще одним механизмом, доказанным экспериментально, считают потерю чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к внутренним вазодилататорным агентам на фоне продолжительного воздействия высоких концентраций паратгормона. Насколько эти механизмы реализуются через изменения трансмембранного транспорта и внутриклеточной концентрации кальция в настоящее время не известно. Кроме того, экспериментально доказано, что хроническое введение паратгормона приводит к повышению секреции АКТГ и соответственно глюко- и минералокортикоидов.

Симптомы заболевания неспецифичны. Клиническими проявлениями заболевания часто становятся симптомы со стороны почек (мочекаменная болезнь, вторичный пиелонефрит, почечная недостаточность) и костей (болевой синдром, переломы). По преимуществу симптомов выделяют 2 формы заболевания: почечную и костную. Как следствие ренального эффекта высокой концентрации паратгормона могут отмечать нарушения электролитного баланса: гиперфосфатемию, гиперфосфатурию, гиперкальцийурию, гипохлоремию, гипокалиемию. При рентгенологическом исследовании отмечают симптомы генерализованного остеопороза. Повышение АД выявляют уже на начальных стадиях заболевания. Поражение органов-мишеней отмечают раньше, чем при эссенциальной АГ.

Диагноз «гиперпаратиреоз» считают достоверным при наличии повышенной концентрации паратиреоидного гормона в крови в сочетании с гиперкальциемией. Нормальный уровень паратгормона — 10-70 пг/мл, причем верхняя граница повышается с возрастом.

Обычно паращидовидная железа может быть визуализирована с помощью УЗИ. При сомнительной картине используют томографию и сцинтиграфию.

Хирургическое лечение является безопасным и эффективным: полное выздоровление отмечают более чем в 90% случаев. Нормализуетса АД после операции по различным данным, у 20-100% больных. Медикаментозное лечение АГ у больных гиперпаратиреозом проводят согласно общим принципам лечения АГ.

Гипер- и гипотиреоз

Гипертиреоз или тиреотоксикоз является следствием гиперпродукции тиреоидных гормонов, что приводит к повышению сердечного выброса, ЧСС, показателей сократительной способности миокарда. Следствиями тиреотоксикоза также являются увеличение ОЦК, снижение ОПСС. Частота АГ при тиреотоксикозе составляет около 40%. Доминирует систолическая АГ вследствие вышеупомянутых гемодинамических изменений. Большинство сердечно-сосудистых симптомов при тиреотоксикозе — проявления активации САС, хотя содержание адреналина нормальное или несколько снижено, что объясняют увеличением плотности и чувствительности р-адренорецепторов под влиянием тиреоидных гормонов.

По данным отделения симптоматических артериальных гипертензий Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско», среди 3495 первичных больных, которые находились в отделении на протяжении 1994-2003 гг., поражение щитовидной железы было диагностировано у 5,2%, при этом у большинства из них — у 4% был выявлен гипертиреоз. Безусловно, эпидемиологические данные будут различными как в различных географических регионах, так и в различных по профилю медицинских учреждениях.

Диагноз заболевания подтверждают определением уровня гормонов щитовидной железы в крови — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Методом выявления пациентов с нарушением функции щитовидной железы является определение содержания тиреотропного гормона в крови. При его нормальном содержании, как правило, функция щитовидной железы нормальная, при повышенном — функция снижена, а при сниженном — функция повышена. В табл. 2.17 приведены основные изменения сердечно-сосудистой и эндокринной систем при гипер- и гипотиреозе.

Выбор тактики лечения тиреотоксикоза зависит от его причины и его детализация может стать предметом другой монографии. В контексте антигипертензивной терапии следует отметить, что лечение гипертиреоза и восстановление эутиреоидного состояния, как правило, приводит к нормализации АД. Приведенные патогенетические механизмы АГ определяют наиболее эффективную симптоматическую антигипертензивную терапию у таких больных — прием блокаторов Р-адренорецепторов. Применяют как селективные, так и неселективные препараты. В ряде исследований было показано, что неселективные блокаторы Р-адренорецепторов могут снижать синтез Т3 и Т Важно, что при назначении блокаторов р-адренорецепторов уменьшается количество аритмий, а при постоянной форме фибрилляции предсердий достигается эффективный контроль ЧСС, а иногда восстанавливается синусовый ритм.

Таблица 2.17

Эндокринные и сердечно-сосудистые изменения при заболеваниях щитовидной железы

Для контроля АД можно применять недигидропиридиновые антагонисты кальция, которые замедляют ЧСС. Назначение диуретиков хорошо потенцирует эффект обеих указанных групп препаратов. В ряде случаев хороший эффект отмечают при применении препаратов центрального действия вследствие их седативного эффекта. Нежелательно использовать дигидропиридиновые антагонисты кальция и блокаторы а-адренорецепторов, так как возможно усиление тахикардии. При выраженной ГЛЖ назначают ингибиторы АПФ или БРА II.

Гипотиреоз или микседема является следствием снижения секреции или доступности тиреоидных гормонов для тканей организма. Гемодинамически гипотиреоз характеризуется низким сердечным выбросом, снижением ЧСС, повышением ОПСС, уменьшением ОЦК. Повышение АД отмечают у 30—50% больных гипотиреозом.

Возникновение АГ связывают со значительной активацией САС. Уровень адреналина и норадреналина в крови повышен, особенно при наличии АГ. Определенную патогенетическую роль в формировании АГ связывают со снижением плотности Р-адренорецепторов, что способствует дополнительной относительной стимуляции а-адренорецепторов и приводит к периферической вазоконстрикции. Некоторые исследователи считают повышение ОПСС элементом компенсации: повышение перфузионного давления в ответ на снижение сердечного выброса.

Клинические симптомы гипотиреоза у взрослых включают: сонливость, общую и мышечную слабость, сухость кожи и слизистых оболочек, повышение массы тела, облысение, снижение ментальных функций, появление характерных отеков. Синдром АГ у большинства больных гипотиреозом характеризуется повышением ДАД. САД повышается в значительно меньшей мере. Считают, что тяжесть гипотиреоза коррелирует со степенью повышения ДАД. Часто отмечается синусовая брадикардия. Считают, что вследствие сопутствующих нарушений липидного обмена при гипотиреозе существуют дополнительные условия для быстрого прогрессирования атеросклероза.

Подтверждением гипотиреоза является определение низкого уровня тиреоидных гормонов в крови. Важно определять общее содержание гормонов, их свободной формы и их соотношение. У 10—15% больных могут диагностировать нормальный или субнормальный уровень гормонов в крови. В таких случаях дополнительной мерой является определение тиреотропного гормона. При микседеме его концентрация значительно повышена.

Лечение гипотиреоза включает заместительную терапию гормонами щитовидной железы (их синтетическими аналогами). Достижение эутиреоидного состояния в большинстве случаев приводит к нормализации АД. У больных преклонного возраста и при значительной продолжительности АГ динамика АД менее положительная, и возникает необходимость в дополнительном назначении антигипертензивных препаратов. Лечение АГ рекомендуют начинать с препаратов в низких дозах. Преимущество отдают средствам с периферическим вазодилататорным эффектом: ингибиторам АПФ, дигидропиридиновым антагонистам кальция и блокаторам а-адренорецепторов в обычных дозах. Диуретики можно назначать для усиления эффекта других средств.

Первичный ренинизм

Изолированную гиперпродукцию ренина со вторичным гиперальдостеронизмом как причину АГ отмечают очень редко: в мире описано не более 50 случаев этого заболевания. Большинство из них представляли собой гормонально активные опухоли внутри почек. Гистологической основой являются юкстагломерулярные опухоли, гемангиоперицитомы, гамартомы, опухоли Вильмса и рак почек. Эктопическую продукцию ренина могут отмечать при раковых заболеваниях печени, поджелудочной железы, яичников, бронхов.

Основой диагноза является исключение других состояний, которые могут сопровождаться значительным повышением уровня ренина в крови. Дифференциальный диагноз «первичный ренинизм» следует проводить при вторичном гиперальдостеронизме с признаками гипокалиемии и АГ, который часто объясняют терапией диуретиками, стенозом почечной артерии, феохромоцитомой, поликистозом почек. Основным методом лечения является хирургическое удаление гормонально активной опухоли. Эффективный контроль АД может быть достигнут при назначении препаратов, которые блокируют активность РААС — ингибиторов АПФ и БРА. В последнее время в клиническую практику внедряют селективный блокатор ренина — алискирен. Есть сведения о его успешном назначении при эссенциальной АГ. В то же время, сведений о его эффективном применении при первичном ренинизме в доступной литературе не встречалось.

Эндотелинпродуцирующие опухоли

Эндотелин-1 представляет собой полипептид с очень сильным вазоконстрикторным эффектом, который в нормальных условиях вырабатывается и выделяется эндотелиальными клетками. Эндотелин-1 при взаимодействии с его антагонистом оксидом азота играет важную роль в процессах локальной ауторегуляции кровообращения, сосудистых процессов и т.п. Значительная доля эффектов эндотелина-1 и его участие в физиологических и патологических реакциях является предметом наиболее современных экспериментальных и клинических исследований. В настоящий момент достоверно известно о возможности возникновения специфической формы АГ, связанной с наличием эндотелинпродуцирующих опухолей. Описано несколько случаев гемангиоэндотелиомы, которая вырабатывала эндотелин-1, что сопровождалось значительным стойким повышением АД. После удаления опухоли отмечали нормализацию АД и содержания эндотелина-1 в плазме крови.

ВЫВОД

Таким образом, своевременная диагностика и правильное лечение эндокринных форм АГ могут привести к стойкой нормализации АД без регулярного приема антигипертензивных препаратов, что зачастую может быть расценено как полное выздоровление.