Фармакотерапия для улучшения прогноза у больных стабильной стенокардией

Применение антитромбоцитарной терапии предупреждает развитие тромботических осложнений и является обязательным для всех больных стабильной стенокардией при отсутствии противопоказаний.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

АСК остается препаратом выбора для большинства пациентов с ИБС.

Среди побочных эффектов, связанных с приемом АСК, наибольшее практическое значение имеют желудочно-кишечные расстройства (ульцерогенное действие и геморрагические осложнения). Следует отметить, что риск развития желудочно-кишечных кровотечений возрастает при применении любых антитромботических средств, причем точных сведений о частоте этого побочного эффекта при назначении, например, клопидогрела на сегодня нет. Возможным механизмом развития кровотечений при применении антитромботических средств считают нарушение нормального процесса восстановления слизистой оболочки ЖКТ, которое в свою очередь обусловлено блокадой высвобождения тромбоцитарных факторов роста. Не исключено, что АСК вызывает дозозависимое повреждение слизистой оболочки желудка, которого можно в значительной степени избежать при применении препарата в низких дозах. Противодействовать желудочно-кишечным эффектам АСК в определенной степени могут средства, блокирующие секрецию соляной кислоты, в частности ингибиторы протонного насоса. Положительные результаты отмечали при сочетанном применении АСК и ланзопразола, эзомепразола. Эрадикация Helicobacter pylory также снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений, в том числе и при использовании АСК.

Безопасность применения антитромботических препаратов затрагивает важный вопрос о риске развития внутричерепной геморрагии. Следует отметить, что абсолютный риск развития подобных осложнений для АСК в дозе >75 мг/сут низкий и составляет менее 1 случая на 1000 пациенто-лет. Нет доказательств и дозозависимого повышения риска возникновения внутричерепных кровоизлияний при применении АСК в обычных терапевтических дозах.

Резистентность к АСК. Феномен резистентности к АСК определяют при развитии сердечно-сосудистых осложнений, несмотря на прием препарата, а также с помощью лабораторных методов, подтверждающих снижение или отсутствие фармакологического эффекта АСК. Тем не менее, на сегодня нет общепринятых стандартных подходов как для выявления резистентности к АСК, так и для ее преодоления. Подобная проблема существует и для клопидогрела.

Взаимодействие с селективными ингибиторами ЦОГ-2 и прочими НПВП

Обсуждение указанной группы лекарственных средств в контексте лечения стабильной стенокардии обусловлено их вероятным отрицательным влиянием на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и возможностью взаимодействия с АСК. Предпосылкой отрицательного действия на сердечно-сосудистую систему является уменьшение под влиянием селективных ингибиторов ЦОГ-2 синтеза простациклина, вещества, обладающего вазодилататорным и антитромботическим эффектами. Снижение активности простациклина создает условия для повышения уровня АД, прогрессирования атеросклероза и тромбообразования.

Существенный рост риска развития серьезных коронарных осложнений, таких как фатальный и нефатальный ИМ, выявлен при проведении ряда клинических исследований с применением рофекоксиба. Повышениечастоты сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения рофекоксиба носило дозозависимый характер. В частности, этот показатель составлял 2,3 и 3,4% для суточных доз рофекоксиба 400 и 800 мг соответственно.

В плацебо-контролируемом исследовании с применением парекоксиба/вальдекоксиба для лечения пациентов с послеоперационным болевым синдромом после АКШ отмечали увеличение количества сердечно-сосудистых осложнений уже после 10 дней терапии.

По результатам клинических исследований с применением ряда селективных ингибиторов ЦОГ-2 был сделан вывод, что указанные лекарственные средства способны повышать риск развития коронарных осложнений в общей популяции больных.

Неселективные ингибиторы ЦОГ (НПВП), например напроксен, способны обратимо блокировать продукцию тромбоксана и агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, эффективность НПВП в отношении синтеза тромбоксана значительно уступает АСК. Кроме того, процесс блокирования ЦОГ-1/тромбоксана под влиянием НПВП имеет обратимый характер. Наряду с этим, известны свидетельства того, что неселективные НПВП также могут повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому при необходимости больным ИБС рекомендуется назначение НПВП в минимальных эффективных дозах, по возможности максимально короткими курсами. Препаратом выбора для начала терапии остается парацетамол. Назначение НПВП больным стабильной стенокардией необходимо сочетать с АСК в низких дозах (75 мг) для обеспечения адекватного антитромботического эффекта.

Ибупрофен и, возможно, напроксен способны уменьшать антиагрегантный эффект АСК за счет конкурентной блокады процесса ацетилирования ЦОГ-1. Комбинации указанных НПВП с АСК не рекомендуются.

Диклофенак является относительно селективным блокатором ЦОГ-2. Он практически не влияет на функцию тромбоцитов и не взаимодействует с АСК, поэтому при необходимости такое сочетание препаратов может быть использовано у пациентов с ИБС.

Клопидогрел и тиклопидин относятся к группе тиенопиридинов, по механизму действия являются неконкурентными антагонистами рецепторов АДФ. Их фармакодинамический эффект подобен эффекту АСК. Несмотря на достаточно продолжительное использование тиклопидина в клинической практике, его роль в лечении как хронических форм ИБС, так и ИМ окончательно не определена. По сравнению с клопидогрелом, тиклопидин характеризуется несколько худшей переносимостью и большим количеством побочных эффектов, в частности негативным влиянием на кроветворную функцию костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения).

Основным клиническим исследованием по изучению действия клопидогрела у пациентов с хронической ИБС было исследование САРЫЕ. В нем приняли участие больные с перенесенным ИМ, инсультом, атеросклерозом периферических артерий. По результатам исследования в группе пациентов высокого риска клопидогрел в дозе 75 мг/сут оказался несколько эффективнее в отношении предупреждения сердечно-сосудистых осложнений, чем АСК в дозе 325 мг/сут (р=0,043). Тем не менее, анализ результатов САРЫЕ в разных подгруппах больных свидетельствует, что возможные преимущества клопидогрела перед АСК по снижению количества сердечно-сосудистых осложнений были выявлены только в подгруппе пациентов с атеросклерозом периферических артерий. Очень незначительными были преимущества клопидогрела относительно частоты развития желудочно-кишечных кровотечений, несмотря на достаточно высокую дозу АСК. Следует также отметить несколько завышенную по данным литературы оценку преимуществ клопидогрела, учитывая, что доза АСК, которую назначали в исследовании (325 мг/сут), была не самой оптимальной. В исследование САРЫЕ не включали больных с непереносимостью АСК; нет сравнительных данных по частоте развития желудочно-кишечных кровотечений при применении клопидогрела и плацебо. Если к этому прибавить еще и значительную стоимость клопидогрела, то назначение этого препарата целесообразно лишь при непереносимости АСК и у пациентов с высоким риском возникновения артериального тромбоза. Вопрос относительно риска развития желудочно-кишечных кровотечений на фоне антитромбоцитарной терапии следует рассматривать отдельно для каждого конкретного клинического случая. После коронарного стентирования, при наличии острого коронарного синдрома, при ИМ с элевацией сегмента ST клопидогрел рекомендуется применять в сочетании с АСК, но в течение ограниченного промежутка времени (до 12 мес). Эффективность указанной комбинации при стабильной стенокардии не доказана. Клопидогрел повышает риск развития серьезных кровотечений после АКШ.

Нерешенным остается вопрос относительно потенциального взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными средствами, которые влияют или имеют общий путь метаболизма в системе печеночных трансаминаз CYP 3А4.

Следует отметить, что специальных проспективных рандомизированных исследований, посвященных вопросу влияния на конечные результаты комбинированной терапии с использованием клопидогрела и липофильных статинов, не проводили. Во всяком случае, по имеющимся данным продолжительное применение таких комбинаций не сказывалось на конечных результатах клинических исследований, включая показатели смертности и морбидности. По результатам регистра GRACE присоединение статинов к терапии клопидогрелом сопровождалось дополнительным положительным влиянием на прогноз. Таким образом, на сегодня данные относительно возможного взаимодействия клопидогрела и статинов довольно противоречивы, объективная значимость такого взаимодействия остается предметом дискуссии.

Дипиридамол и антикоагулянты

В настоящее время дипиридамол не рассматривают в качестве антитромботического средства для лечения при стабильной стенокардии. Считают, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и высоким риском развития синдрома «коронарного обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии. Антикоагулянты (варфарин, ингибиторы тромбина) при стабильной стенокардии не показаны, исключая особые обстоятельства, например наличие фибрилляции предсердий.

Гиполипидемические средства

Гиполипидемические средства — важнейшая составляющая лечения больных ИБС. Гиполипидемические препараты назначают в дополнение к диете и мероприятиям по модификации стиля жизни (отказ от курения, адекватная физическая активность и т.д.). Основной фармакологической группой лекарственных средств для коррекции нарушений липидного обмена являются статины. Кроме них в некоторых особых случаях используют эзетимиб, секвестранты желчных кислот (колестирамин, колестипол), никотиновую кислоту, фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), а также препараты омега-3 ПНЖК (рыбьего жира).

Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)

В Украине зарегистрированы следующие препаратыстатины: ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин. Статины снижают риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений в среднем на 30%. Положительные прогностические возможности статиновой терапии продемонстрированы в целом ряде клинических исследований по первичной (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA) и вторичной (4S, LIPID, CARE, HPS) профилактике атеросклероза и его осложнений (рис. 3.11).

Рис. 3.11.

Клинические исследования статинов и коронарный риск

Первым масштабным исследованием, которое радикально изменило отношение клиницистов к терапии дислипидемий, было скандинавское исследование 4S. В нем приняли участие 4444 больных ИБС с гиперхолестеринемией. Пациентов рандомизировали в две группы: плацебо и симвастатина. Начальная доза препарата составляла 20 мг/сут; у части больных под контролем показателей липидного обмена ее повышали до 40 мг/сут. Наблюдение больных осуществляли в среднем до 5,4 года. Основным результатом исследования стало снижение под влиянием терапии симвастатином показателя общей смертности на 30% и сердечно-сосудистой смертности на 42% (рис. 3.12).

Рис. 3.12.

Результаты исследования 4S

Через 10 лет после завершения скандинавского исследования его авторы представили дополнительные результаты дальнейшего наблюдения больных, принявших в нем участие. Дополнительный период после завершения основного исследования составил в среднем 2 года. Оказалось, что 82,2% больных, которые начали прием симвастатина во время 4S, в дальнейшем его продолжили. Свыше 70% пациентов группы плацебо после завершения основного исследования начали принимать симвастатин. Вместе с тем, показатель смертности у больных, изначально принимавших симвастатин, остался достоверно ниже по сравнению с группой плацебо: 3,6% против 4,9%, соответственно.

Несомненным достижением в изучении терапевтических свойств статинов стало исследование HPS (Heart Protection Study). Его результаты, кроме расширения доказательной базы для применения статинов в целом и симвастатина в частности и масштабности самого исследования (в нем участвовали 20 536 пациентов), дали основания к пересмотру современных стандартов лечения пациентов с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений. Существенной особенностью НРS было то, что данное исследование выполнялось под руководством Совета медицинских научных исследований Великобритании (МСЯ) и Британского кардиологического фонда (BHF) и имело независимые источники финансирования. В исследование привлекали больных в возрасте 40—80 лет с высоким риском осложнений ИБС: после перенесенного ИМ, с другими проявлениями ИБС или признаками атеросклеротического поражения некоронарных артерий, с сахарным диабетом II типа и АГ. Основным показанием для назначения симвастатина в НРS был высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а не гиперхолестеринемия, как в большинстве предыдущих исследований. Таким образом, среди участников НРS оказалось достаточно пациентов с относительно низким уровнем ХС — до 33%. Симвастатин назначали в дозе 40 мг/сут. Пациенты контрольной группы получали плацебо. Продолжительность терапии составила в среднем 5,5 года. Исследование продемонстрировало достоверную эффективность симвастатина в предупреждении основных осложнений (ИМ, инсульт, потребность в проведении операций по реваскуляризации). Интегральный показатель частоты сердечно-сосудистых осложнений под влиянием терапии снизился на 24%. Причем положительные результаты отмечали в разных подгруппах больных, независимо от пола, возраста, а также, что чрезвычайно важно, — от начальных показателей ХС и ХС ЛПНП (рис. 3.13).

Рис. 3.13.

Влияние терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут на смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных с низким исходным уровнем ХС

Нашла подтверждение гипотеза относительно положительного прогностического влияния симвастатина у больных с эквивалентами ИБС, включая сахарный диабет и заболевания некоронарных сосудов. Показательны результаты лечения больных сахарным диабетом, у которых в начале исследования не было симптомов ИБС. В этой подгруппе риск развития сердечно-сосудистых осложнений под влиянием терапии уменьшался на 1/3. На фоне приема симвастатина на 27% снижался риск развития ишемического инсульта. Под влиянием лечения выявляли статистически достоверную динамику показателей липидного обмена. Уровень ХС снижался в среднем на 1,2 ммоль/л, ЛПНП — на 1,0 ммоль/л. Вместе с тем, снижение количества сердечно-сосудистых осложнений не зависело как от начальных уровней ХС и ЛПНП, так и от чувствительности этих показателей к терапии статином. Различия в частоте осложнений стали статистически значимыми уже в течение 2-го года исследования и продолжали увеличиваться на продолжении всего периода исследования.

Исследования CARE и LIPID были посвящены изучению эффективности статинов (препарат правастатин) у больных, которые перенесли ИМ или имели в анамнезе нестабильную стенокардию. В первом из них (CARE) приняли участие 4159 больных в возрасте до 75 лет с постинфарктным кардиосклерозом. У всех пациентов отмечали умеренно выраженное повышение уровня общего ХС в крови — до 6,2 ммоль/л. В группе активного лечения больным назначали правастатин 40 мг/сут, в контрольной группе — плацебо, период наблюдения составил 5 лет. Основная конечная точка исследования — смерть от ИБС или нефатальный ИМ — отмечена у 13,2% больных в группе плацебо и у 10,2% — в группе, получавшей правастатин. То есть риск основных сердечно-сосудистых осложнений в группе активного лечения снизился на 24% (р<0,003), в основном за счет количества повторных инфарктов (25%; р<0,006). Пациенты основной группы реже нуждались в оперативном лечении, в частности в АКШ (разница составила 26%; р<0,005) и баллонной ангиопластике коронарных артерий (разница — 23%; р<0,03).

Цель LIPID — изучение прогностического влияния правастатина в суточной дозе 40 мг у больных, перенесших нестабильную стенокардию или ИМ и имеющих умеренное повышение уровня ХС в крови (в среднем — 5,6 ммоль/л). В исследование были включены 9014 пациентов, запланированная продолжительность наблюдения — 5 лет. Тем не менее, исследование было досрочно прекращено по этическим соображениям, поскольку в группе пациентов, которые принимали статин, уже в течение первых 2 лет отмечали снижение риска общей и коронарной смертности на 23 и 24% соответственно. Количество инфарктов, фатальных и нефатальных, достоверно сократилась на 29%.

Важным фактором, определяющим эффект статиновой терапии, является влияние на прогрессирование атеросклероза. По данным исследований разных статинов предупреждение прогрессирования атеросклероза требовало существенного снижения ХС ЛПНП, не менее чем на 45% от начального уровня. Например, «агрессивная» гиполипидемическая терапия с применением аторвастатина в максимальной суточной дозе (80 мг) оказалась более эффективной для предупреждения атеросклеротических изменений коронарных сосудов по сравнению с «мягким» снижением уровня липидов с помощью правастатина в дозе 40 мг/сут. Увеличение объема атеросклеротических бляшек было приостановлено у больных, которые принимали аторвастатин (—0,4%), в отличие от группы правастатина, в которой отмечали их прирост (+2,7%; р=0,02).

Положительное влияние на течение заболевания и преимущества применения аторвастатина в высоких дозах по сравнению с правастатином в стандартных дозах выявлено и у пациентов с острым коронарным синдромом в исследовании PROVE IT.

Прогностическое влияние аторвастатина у больных со стабильной стенокардией и гиперхолестеринемией изучали в исследовании AVERT. В исследование был включен 341 пациент. По данным коронарографии у всех больных были атеросклеротические поражения как минимум одной коронарной артерии (стеноз >50%). При этом клинические проявления заболевания (количество и интенсивность приступов стенокардии) были умеренными или отсутствовали. Половине больных назначали аторвастатин в дозе 80 мг/сут в течение 18 мес. В параллельной группе пациентам проводили ангиопластику с дальнейшим назначением обычного лечения. Результаты AVERT выявили преимущества активной гиполипидемической терапии у этих больных и четкую тенденцию к снижению количества сердечно-сосудистых осложнений в группе, принимавшей аторвастатин. Суммарное количество таких осложнений, как кардиальная смерть, нефатальный ИМ, цереброваскулярные осложнения, потребность в проведении повторной реваскуляризации, было зарегистрировано у 13% пациентов, которые принимали аторвастатин, и у 21% больных, получавших обычную терапию.

Розувастатин в максимальной дозе 40 мг/сут вызывал достоверную регрессию коронарного атеросклероза в исследовании ASTEROID. С помощью внутрисосудистого ультразвукового датчика у 349 пациентов определяли динамику объема атеромы до и после 24-месячного лечения розувастатином. Уменьшение объема атеросклеротической бляшки под влиянием терапии составило 3,15%; р<0,001, а разность объемов в максимально стенозированных сегментах артерий — 9,1%. Интегральный показатель уменьшения объема атеросклеротической бляшки под влиянием розувастатина составил 6,8%. Следует отметить, что розувастатин, один из наиболее мощных гиполипидемических препаратов, особенно по воздействию на уровень ХС ЛПНП. Кроме того, препарат вызывает повышение уровня ХС ЛПВП в среднем на 14,7%. По сравнению с другими статинами розувастатин оказывал на этот показатель наиболее значительное влияние. Однако розувастатин относительно новый препарат, и в настоящее время в рамках программы GALAXY, состоящей из 22 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, продолжается изучение его эффективности и безопасности, а также влияния на прогноз ИБС.

Снижение риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений отмечали в плацебо -контролируемом англо-скандинавском исследовании (ASCOT-LLA), в котором изучали результаты первичной профилактики ИБС у пациентов с АГ и умеренно выраженным повышением уровня ХС в крови (до 6,5 ммоль/л). В исследование включили >10 тыс. больных. Кроме АГ, у них было не менее 3 дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска. Такими факторами считали ГЛЖ сердца, изменения ЭКГ, сахарный диабет II типа, инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе, микроальбуминурию, протеинурию, курение. Пациенты получали адекватную антигипертензивную терапию и дополнительно — аторвастатин в дозе 10 мг/сут или плацебо. По результатам исследования относительный риск всех коронарных осложнений на фоне назначения аторвастатина снизился на 36%.

Общий показатель сердечно-сосудистых осложнений и потребность в проведении хирургических вмешательств по реваскуляризации миокарда составил 7,5% в группе атрорвастатина и 9,5% — в группе плацебо. По этическим соображениям комитет по надзору ASCOT-LLA принял решение о досрочном прекращении исследования уже через 1 год после его начала, считая недопустимым отказ от активного лечения больных, учитывая его явные преимущества.

Основной механизм действия статинов связан с обратимой блокадой фермента ГМГ-КоА- редуктазы, который обеспечивает синтез ХС. Снижение внутриклеточной концентрации ХС стимулирует функцию клеточных рецепторов и повышает плазменный клиренс ХС ЛПНП. Терапия статинами сопровождается существенным снижением уровня ХС ЛПНП (в среднем на 25—40%), умеренно выраженным повышением уровня ХС ЛПВП (на 5—15%) и снижением уровня ТГ на 15—50%. Основные фармакологические свойства препаратов группы статинов представлены в табл. 3.9.

Таблица 3.9

Фармакологические свойства препаратов группы статинов

Ттах — время достижению максимальной концентрации в плазме крови; Стах — максимальная концентрация в плазме крови; Тк — период полувыведения.

Существуют расчеты, по которым риск развития осложнений (смерть и количество случаев нефатального ИМ) уменьшается на 7% при снижении уровня общего ХС на каждые 0,6 ммоль/л в течение первых 2 лет терапии статинами и еще на 22% — в течение следующих 3—5 лет. Вместе с тем, результаты масштабных клинических исследований (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) свидетельствуют о расхождениях между гиполипидемической составляющей действия статинов и характером их влияния на прогноз. Например, в исследовании 4S снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений отмечали раньше, чем этого можно было ожидать с учетом только гиполипидемического действия симвастатина.

В исследовании MAAS (381 пациент, получавший симвастатин в дозе 20 мг/сут) отмечали не только достоверное снижение уровней ХС и ХС ЛПНП в крови, но и существенное влияние препарата на процесс прогрессирования атеросклероза по данным ангиографии. Так, у пациентов группы плацебо до конца 4-летнего периода наблюдения выявляли прогрессирование окклюзии коронарных артерий, а терапия симвастатином сопровождалась стабилизацией атеросклеротического процесса.

В исследовании HPS снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений под влиянием продолжительного лечения симвастатином отмечали у всех пациентов независимо от начального уровня ХС в крови, включая больных с практически нормальными показателями липидограммы.

По данным большинства клинических исследований применение статинов позволяет предупредить развитие ишемических инсультов; это действие, повидимому, не связано непосредственно с влиянием на уровень ХС в сыворотке крови. Определенным доказательством существования нелипидных механизмов действия статинов является их эффективность у больных с острым коронарным синдромом, когда положительное действие статинов, в частности аторвастатина, выявляли уже в течение первых недель после начала лечения. То есть в течение времени, которого явно недостаточно для оптимальной реализации гиполипидемического эффекта (PROVE IT). Даже короткий курс применения аторвастатина (7 дней по 40 мг/сут) перед проведением транслюминальной ангиопластики обеспечивал больным стабильной стенокардией в ходе хирургического вмешательства меньшие повреждения миокарда. Степень повреждения оценивали по биохимическим показателям. Считают, что в основе такого кардиопротекторного действия статинов лежат нелипидные механизмы. Эти дополнительные нелипидные механизмы действия статинов получили название плеотропных. Они связаны с нормализацией функции эндотелия, торможением пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, влиянием на апоптоз, противовоспалительной, антитромботической и антиоксидантной активностью препаратов, стабилизацией атероматозных бляшек. Существование плеотропных эффектов объясняют сложным механизмом блокады ГМГ-КоА-редуктазы. Биохимическим субстратом для них являются отличные от ХС продукты метаболизма мевалоната. Эти вещества получили название изопреноидов. Считают, что они участвуют в регуляторных процессах пролиферации, дифференциации, миграции, функционирования (экспрессия эндотелиальной NO-синтазы) и апоптоза клеток крови и сосудистой стенки. Существуют данные относительно противодействия статинов эффектам ангиотензина II. Под влиянием статинов наблюдали снижение концентрации фибриногена и ингибитора активатора плазминогена I, а также вязкости крови. Частично антиагрегантные свойства статинов связаны с уменьшением содержания ХС в фосфолипидах мембран тромбоцитов. В экспериментах отмечали медиаторную активность статинов в процессах ангиогенеза, в первую очередь коронарного. Среди дополнительных эффектов статинов следует указать повышение чувствительности тканей к инсулину, что имеет важное значение для пациентов с сопутствующим сахарным диабетом.

Клинические исследования последних лет подтвердили, что наряду с динамикой липидных показателей терапия статинами сопровождается снижением концентрации СРБ и противовоспалительных цитокинов, что достоверно коррелирует с прогнозом заболевния. Эти факты дают основания считать, что снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП и СРБ являются взаимодополняющими маркерами эффективности лечения, и подтверждают гипотезу о клиническом значении нелипидных механизмов действия статинов. Таким образом, определение только показателей липидограммы не полностью отражает спектр действия статинов. Поэтому их назначение должно базироваться на общей оценке сердечно-сосудистого риска, даже при условии нормального уровня ХС. С учетом этого необходимость в назначении статинов определяется в большей степени величиной сердечно-сосудистого риска, чем уровнем ХС в крови (если речь идет о нормальных или умеренно повышенных показателях).

Лечение статинами должно быть длительным, поскольку улучшение прогноза возможно только при условии продолжительной терапии. Отказ от приема гиполипидемических средств сопровождается возвращением показателей липидограммы к исходу уже в течение 1 мес. Современная концепция гиполипидемической терапии предполагает своеобразный «каскад» эффектов статинов при условии их длительного применения. В течение первых недель/месяцев терапии наблюдается стабилизация атероматозных бляшек за счет восстановления функции эндотелия, уменьшения системного воспаления. Результаты указанного этапа сопровождаются стабилизацией клинического состояния пациентов, уменьшением проявлений ишемии. Важной характеристикой начала действия статинов является положительное прогностическое влияние, которое реализуется после 1-го года лечения, в частности относительно показателя выживаемости.

Следующий этап статинового каскада касается влияния на прогрессирование атеросклероза после 2—4-годичной постоянной терапии. Примером антиатеросклеротического действия статинов могут служить результаты исследований, в которых активное лечение сопровождалось не только отсутствием прогрессирования окклюзии пораженных сегментов коронарных артерий (MARS, 1993; CCAIT, 1994; MAAS, 1994; A-PLU S, 2004), но и регрессом существующих атеросклеротических бляшек (REVERSAL, 2004; ASTEROID, 2006).

Третий этап действия статинов требует продолжительного лечения (>4 лет). Это этап достижения основной стратегической цели терапии: снижение частоты кардиальной и общей смертности, предупреждение развития сердечно-сосудистых осложнений.

Наконец, имеются сведения о положительном влиянии статинов на некардиальную патологию. Так, в ходе лечения пациентов с сахарным диа-бетом II типа отмечено благоприятное действие симвастатина не только на развитие сердечно-сосудистых осложнений, но и на течение основного заболевания. У больных, принимавших статины, отмечено снижение частоты развития сахарного диабета. Перспективной выглядит информация о применении статинов для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. У пациентов пожилого возраста использование статинов приводило к уменьшению выраженности остеопороза и частоты переломов костей. Есть данные об использовании иммуномодулирующего действия статинов в трасплантологии. Описаны положительные результаты применения симвастатина при билиарном циррозе печени, а также для растворения конкрементов ХС в желчном пузыре.

В настоящее время определены «целевые» уровни показателей общего ХС и ХС ЛПНП, достижение которых в процессе лечения достоверно сопровождается снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшением прогноза. Для больных ИБС эти уровни составляют <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) для общего ХС и <2,5 ммоль/л (96 мг/дл) для ХС ЛПНП. Согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний аналогичные уровни общего ХС и ХС ЛПНП целесообразно поддерживать у пациентов, которые имеют эквиваленты ИБС и высокий многофакторный риск развития сердечно-сосудистых осложнений — >5% в течение 10 лет.

По данным метаанализа Cholesterol Treatment Trialists' Collaborators (CTT) снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л под влиянием статиновой терапии позволяет снизить смертность от ИБС на 19%, частоту нефатального ИМ на 26%, потребность в хирургических вмешательствах >20% (рис. 3.14).

Рис. 3.14.

Снижение риска сердечно-сосудистых событий при снижении ХС ЛПНП на 1 ммоль/л при лечении статинами

Дозы статинов, рекомендуемые для лечения больных стабильной стенокардией, установлены на основании результатов клинических исследований, в которых доказана эффективность препаратов по снижению смертности и нефатальных осложнений. Для больных стенокардией такие суточные дозы составляют: симвастатин — 20—40 мг; правастатин — 40 мг; аторвастатин — 10—20—80 мг. В ряде клинических исследований выявлены преимущества аторвастатина в высоких дозах (80 мг/сут) по сравнению с низкими (10 мг/сут) в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений. Так, в исследовании TNT частота основных

осложнений (коронарная смерть, фатальный и нефатальный ИМ, фатальный и нефатальный инсульт) составляла 8,7% у больных, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг, и 10,9% — у пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг. Таким образом, назначение аторвастатина в высоких дозах по сравнению с низкими приводило к снижению относительного риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 22% (р<0,001). Повышение дозы аторвастатина до максимальной (80 мг/сут) не сопровождалось учащением таких побочных реакций, как миопатия, миалгия. Вмсте с тем, применение аторвастатина в высоких дозах повышало частоту печеночных реакций с повышением активности сывороточных трансаминаз (с 0,2 до 1,2%; р<0,001). Поэтому применение аторвастатина в высоких дозах считается целесообразным у пациентов высокого риска, а также при условии значительного повышения уровня ХС, главным образом при тяжелых наследственных формах дислипидемии.

Терапия статинами характеризуется достаточно высокой безопасностью и хорошей переносимостью. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме статинов были диспептические расстройства (метеоризм, дискомфорт и боль в области желудка, тошнота, запор, диарея). Как правило, указанные явления усиливались при повышении дозы лекарственного препарата. Редкой (0,01-0,03%), но наиболее серьезной побочной реакцией, связанной с действием статинов, является миопатия. Ее клинические проявления — миалгия, мышечная слабость, судороги, повышение уровня креатинкиназы крови, редко — лихорадка, очень редко — рабдомиолиз, миоглобинемия и почечная недостаточность. Тяжелые травмы и оперативные вмешательства, выраженная артериальная гипотензия, тяжелые инфекционные заболевания и метаболические расстройства, неконтролируемые судороги и существующая почечная недостаточность относятся к факторам, повышающим риск развития миопатии при применении статинов. Риск развития миопатии возрастает также при одновременном использовании статинов с некоторыми другими лекарственными средствами. Среди них наибольшее значение имеют фибраты, в частности гемфиброзил, препараты никотиновой кислоты, антибиотики группы макролидов (эритромицин), антивирусные средства — ингибиторы протеаз (нефазодон), иммунодепрессанты, циклоспорин.

Статины метаболизируются с участием системы печеночных цитохромов Р450. Ряд лекарственных средств (амиодарон, верапамил, лидокаин, тарфенадин, лоратадин, диазепам, барбитураты, циметидин, рифампицин и др.) и некоторые пищевые продукты (грейпфрутовый сок) влияют на активность печеночных цитохромов, в частности изоферментов СУР 3А4 и СУР 2С9. Они могут в значительной степени изменять фармакологические свойства статинов, их биодоступность и продолжительность действия, что следует принимать во внимание при назначении комбинированной, часто многокомпонентной терапии.

Гепатотоксическое действие с повышением активности печеночных трансаминаз регистрировали в различных клинических исследованиях с применением статинов с частотой 1—2%. Эти нарушения чаще были бессимптомными и развивались в течение первых месяцев лечения, при повышении дозы препарата, в случае имеющейся хронической патологии печени. Для предупреждения возможного гепатотоксического действия статины противопоказаны пациентам с активными заболеваниями печени, лицам, злоупотребляющим алкоголем, а также при стойком бессимптомном повышении активности печеночных трансаминаз. До начала и в период лечения рекомендуется контролировать лабораторные показатели — уровень печеночных ферментов и креатинкиназы. Повышение активности печеночных ферментов более чем в 3 раза, а креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы требует отмены статинов, проведения соответствующих лечебных мероприятий и контроля лабораторных показателей до их полной нормализации.

Среди других побочных эффектов при применении статинов отмечены нарушение сна, головокружение, головная боль, аллергические реакции.

В заключение следует отметить, что на сегодня существуют доказательства положительного влияния терапии статинами и омега-ПНЖК на прогноз при ИБС. Другие гиполипидемические средства по результатам клинических исследований не оказывают достаточного, достоверного влияния на прогностические показатели.

Производные фиброевой кислоты или фибраты характеризуются положительным воздействием на липидный обмен, особенно при гипертриглицеридемии, снижении показателей ХС ЛПВП, у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом II типа. Они имеют сложный механизм действия с влиянием на синтез и катаболизм липидов, обогащенных ТГ. Он заключается в стимуляции ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РАПП). Фибраты — прямые лиганды подтипа а РАПП. Активированные РАПП регулируют генную экспрессию синтеза апоА1 и апоАП основных белков ЛПВП. За счет активации синтеза энзима липопротеинлипазы РАПП повышают катаболизм липидных частиц, обогащенных ТГ. Влияние фибратов на обмен ХС ЛПНП многогранно и зависит от функциональной активности ЛПНП-рецепторов и концентрации ТГ. В частности, при дислипидемии 11В типа по классификации Фредриксона у пациентов с гипертриглицеридемией нередко отмечают умеренно повышенный или даже нормальный уровень ЛПНП, тем не менее возрастает субпопуляция частиц малого размера, повышенной плотности, обогащенных апо В и имеющих повышенную атерогенность. В экспериментальных и клинических исследованиях фибраты способствовали снижению концентрации таких атерогенных частиц, а также повышали аффинность клеточных рецепторов к ЛПНП. Фибраты нормализуют метаболизм жирных кислот путем экспрессии комплекса генов, обеспечивающих их естественное митохондриальное окисление. В результате в крови снижается концентрация свободных жирных кислот, которые являются субстратом для синтеза ТГ.

Вместе с тем, для фибратов выявлены противоречивые данные относительно влияния на кардиальную смертность и возможное повышение некардиальной смертности, которые требуют дальнейшего изучения и уточнения. В связи с этим использование фибратов, как и других гиполипидемических препаратов и их комбинаций со статинами, рекомендовано для лечения выраженных нарушений липидного обмена, а также для достижения целевого уровня ХС у больных очень высокого риска, определенного как смертность >2% в год. Для фибратов и препаратов никотиновой кислоты в качестве показаний рассматриваются особые варианты дислипидемий со снижением ХС ЛПВП и повышением ТГ. Фибраты имеют определенные преимущества перед никотиновой кислотой при лечении дислипидемий такого типа у пациентов с сахарным диабетом, что обусловлено отсутствием у них влияния на уровень глюкозы крови.

Фибраты значительно снижают уровень ТГ (на 40—50%) и способны повысить ХС ЛПВП на 10—20%, по некоторым данным — на 30%.

В классическом исследовании VA-HIT с использованием гемфиброзила продемонстрировано достоверное уменьшение количества кардиальных осложнений у мужчин с практически нормальным уровнем ХС ЛПНП и низким — ХС ЛПВП. Считается, что положительные результаты терапии гемфиброзилом связаны с повышением уровня ХС ЛПВП.

Для монотерапии фибратами развитие миопатии не характерно, но как уже упоминалось, комбинированное применение фибратов и статинов может повышать риск развития этого серьезного осложнения, вероятно, в результате взаимодействия препаратов на общем этапе метаболизма (глюкуронизация). Для фенофибрата, одного из наиболее используемых препаратов- фибратов, подобное взаимодействие не характерно. Поэтому при сочетанном применении статинов в средних терапевтических дозах с фенофибратом возникновение миопатии представляется маловероятным.

Противопоказаниями к назначению фибратов являются нарушения функции печени и почек, а также желчнокаменная болезнь.

Наиболее частым побочным эффектом фибратов является диспепсия, частота которой в разных исследованиях достигала 5%. К более тяжелым нежелательным реакциям при приеме фибратов относятся холестаз, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, нарушение функции печени, описаны случаи панкреатита.

В случаях когда адекватный контроль показателей липидного спектра крови невозможен из-за непереносимости статинов в высоких дозах, представляется перспективным применение статинов с эзетимибом, новым препаратом, блокирующим всасывание ХС в кишечнике. К настоящему времени получены обнадеживающие результаты использования этой комбинации. При назначении статина и эзитимиба в средних дозах дополнительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП составляет 10—15%. Влияние подобных комбинаций лекарственных препаратов на смертность и течение заболевания в настоящее время изучаются.

Ингибиторы АПФ

До недавнего времени основными показаниями к назначению ингибиторов АПФ были СН, АГ и сахарный диабет, в первую очередь при наличии сопутствующей АГ или микроальбуминурии. Назначение ингибиторов АПФ больным стабильной стенокардией с целью вторичной профилактики изучали в трех больших исследованиях.

В исследовании HOPE приняли участие пациенты с ИБС или сахарным диабетом и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, но без СН. Исследуемый препарат — рамиприл в дозе 10 мг/сут, продолжительность исследования — 5 лет.

В исследование EUROPA включали разных по степени риска больных стабильной стенокардией без клинических признаков СН. Исследуемый препарат — периндоприл в дозе 8 мг/сут, продолжительность исследования — 4,2 года.

В исследование PEACE включали пациентов со стабильной стенокардией без СН. Исследуемый препарат — трандолаприл в дозе 2—4 мг/сут, продолжительность наблюдения — 4,8 года.

Исследования НОРЕ и EUROPA продемонстрировали снижение сердечно-сосудистого риска (кардиальная смерть, нефатальный ИМ) под влиянием терапии ингибиторами АПФ на 26 и 20% соответственно (рис. 3.15).

Рис. 3.15.

Результаты исследования EUROPA

По результатам РЕАСЕ снижение риска было недостоверным и незначительным (на 5%). Существенные различия, выявленные в указанных исследованиях, вероятно, отражают не столько прогностические влияния разных ингибиторов АПФ, сколько различия между их участниками. Так, в исследовании PEACE показатель годовой смертности был низким и составлял 0,8%, а исследовании НОРЕ — 1,6%. Предшествующие реваскуляризационные вмешательства проведены у 72% пациентов в РЕАСЕ и у 44% — в исследовании НОРЕ. Средний уровень АД был также ниже у пациентов в исследовании РЕАСЕ, чем в двух других. Во всех трех исследованиях значительно отличалась базовая терапия. Например, гиполипидемические средства получали 70% пациентов в РЕАСЕ и только 29% — в НОРЕ. Антитромботические препараты — 96 и 76% соответственно. Таким образом, вероятно, что более низкий изначальный риск сердечно-сосудистых осложнений и высокое качество базовой терапии участников РЕАСЕ обусловили результаты исследования. Тем не менее, не исключено, что влияние на показатели сердечно-сосудистого риска зависит и от фармакологических особенностей каждого препарата.

Важным итогом всех трех указанных исследований стало значительное снижение частоты развития застойной СН на фоне терапии ингибиторами АПФ. Кроме того, применение рамиприла сопровождалось существенным (до 32%) уменьшением количества случаев развития инсульта. Подобную тенденцию отмечали в исследовании РЕАСЕ, разница между группой трандолаприла и плацебо составила 24%. Важным компонентом терапевтического действия ингибиторов АПФ у пациентов со стабильной стенокардией исследователи считают влияние на уровень АД.

Назначение ингибиторов АПФ показано всем больным стабильной стенокардией с АГ, сахарным диабетом, СН, бессимптомной дисфункцией ЛЖ.

При отсутствии указанной сопутствующей патологии назначения ингибиторов АПФ пациентам со стабильной стенокардией рекомендовано с учетом оценки соотношения потенциальной пользы, с одной стороны, и риска побочных реакций, стоимости лечения — с другой. Препаратами выбора для лечения больных стабильной стенокардией являются ингибиторы АПФ с доказанной эффективностью в отношении данного показания и в соответствующих дозах (рамиприл 10 мг/сут; периндоприл 10 мг/сут).

Блокаторы B-адренорецепторов

У пациентов, перенесших ИМ, применение блокаторов ? -адренорецепторов снижает риск кардиальной смерти и повторного инфаркта на 30%. Причем использование блокаторов ? -адренорецепторов в острый период ИМ оказывает незначительное влияние на смертность, тогда как продолжительное применение этих препаратов снижает смертность больных в среднем на 24%. Влияние на прогноз ИБС зависит и от фармакологических свойств блокаторов ? -адренорецепторов. Так, лекарственные средства с внутренней симпатомиметической активностью (ацебутолол) оказались в этом плане малоэффективными. Отсутствуют достаточные доказательства воздействия на смертность и для препарата атенолол, одного из наиболее часто назначаемых в настоящее время блокаторов ? -адренорецепторов.

Прогностическое влияние блокаторов ? -адренорецепторов у больных стабильной стенокардией не изучали в специальных плацебо-контролируемых исследованиях. Но учитывая результаты, полученные у пациентов, перенесших ИМ, блокаторы p-адренорецепторов были внесены в схему лечения стабильной стенокардии. Это произошло потому, что исследования блокаторов ? -адренорецепторов у больных с пост инфарктным кардио склерозом предшествовали их применению при стабильной стенокардии. В дальнейшем в наиболее масштабных исследованиях блокаторов ? -адренорецепторов с участием больных стабильной стенокардией — APSIS и Т1ВЕТ — сравнения активного лечения с плацебо уже не проводили, исходя из интересов пациентов и неэтичности отказа от симптоматической терапии в течение продолжительного времени. В исследование APSIS было включено 809 участников с клинически подтвержденной стабильной стенокардией, период наблюдения составил 3,4 года. По результатам исследования верапамил в лекарственной форме с модифицированным высвобождением активного вещества (SR) 240—480 мг/сут и метопролол SR 100—200 мг/сут оказывали одинаковую эффективность по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений. Причем дальнейшее, до 9 лет, наблюдение больных APSIS подтвердило положительное влияние лечения на прогноз, особенно у женщин без сопутствующего сахарного диабета. В исследовании Т1ВЕТ приняли участие 682 пациента со стенокардией напряжения, период наблюдения составил 2 года. Результаты лечения нифедипином в лекарственной форме с замедленным высвобождением (SR), 20—40 мг 2 раза в сутки, и атенололом, 50 мг 2 раза в сутки, не отличались. Преимущества имела комбинированная терапия с применением обоих препаратов, в частности отмечали снижение частоты внезапной смерти, нефатального инфаркта и нестабильной стенокардии. Подобные результаты были получены в исследовании IMAGE, в котором сравнивали эффективность метопролола 200 мг/сут и нифедипина 40 мг/сут у 280 больных стабильной стенокардией. У всех пациентов были положительные пробы с дозированной физической нагрузкой. Оба препарата повышали толерантность к физической нагрузке и продолжительность ее выполнения, хотя метопролол — в большей степени. Комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем лечение каждым препаратом в отдельности. В небольшом исследовании АSISТ принимали участие больные ИБС с редкими приступами стенокардии. Атенолол 100 мг/сут в отличие от плацебо оказывал у этих больных положительное терапевтическое действие. По данным суточного мониторирования ЭКГ препарат уменьшал количество как болевых, так и безболевых эпизодов ишемии миокарда. В исследовании TIBBS сравнивали эффективность бизопролола и нифедипина (лекарственная форма с замедленным высвобождением активного вещества) у 330 больных стабильной стенокардией. У всех участников исследования были ЭКГ-положительные результаты проб с дозированной физической нагрузкой и >2 эпизодов ишемии миокарда в течение 48-часового холтеровского мониторирова-ния. Бизопролол назначали по 10 мг/сут в течение первых 4 нед и по 20 мг — в 4 последующих. Нифедипин назначали по 20 и 40 мг 2 раза в сутки. Продолжительность общего наблюдения составила 1 год. Бизопролол оказался более эффективным в отношении предупреждения сердечно-сосудистых осложнений, таких как кардиальная смерть, острый ИМ и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Частота осложнений составила 22,1% в группе бизопролола и 33,1% — в группе нифедипина (р=0,033). Все эти данные подтверждают антиангинальную эффективность блокаторов ? -адренорецепторов, хотя и не предоставляют достаточных доказательств улучшения прогноза у больных стабильной стенокардией.

Три препарата группы блокаторов ?-адренорецепторов — метопролола сукцинат, бизопролол и карведилол — продемонстрировали положительное влияние на показатели выживания и течения заболевания у пациентов с ХСН. Применение небиволола способствовало улучшению прогноза при ХСН у больных пожилого возраста (старше 70 лет).

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты фармакологической группы блокаторов кальциевых каналов, снижающие ЧСС, способны улучшать прогноз пациентов после перенесенного ИМ, как установлено в исследовании DAVIT II с верапамилом и в подгруппе больных без признаков СН в исследовании MDPIT с дилтиаземом. В исследовании INTERCEPT наблюдали тенденцию к снижению сердечной смертности, нефатального повторного инфаркта и рефракторной ишемии миокарда, а также существенное снижение потребности в проведении реваскуляризационных вмешательств у больных после ИМ при применении дилтиазема по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов являются эффективными антигипертензивными средствами, тем не менее они могут повышать риск развития СН. У больных стабильной стенокардией не подтверждена прогностическая эффективность дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов. Исследования короткодействующих дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов не только не предупреждали осложнения ИБС, но, наоборот, при применении в высоких дозах (нифедипин >40 мг/сут) способствовали их появлению. Это вызвало в середине 90-х годов ХХ ст. активную дискуссию, закончившуюся признанием, что систематическое применение вазодилататоров с короткой продолжительностью действия, включая дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, может оказывать негативное влияние на прогноз пациентов с ИБС и противопоказано при этой патологии. Вместе с тем, для симптоматического лечения стабильной стенокардии при необходимости можно назначать дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в виде препаратов и лекарственных форм продолжительного действия, включая лекарственные формы нифедипина. Причем их назначение по данным некоторых исследований приводило не только к улучшению клинических показателей, но и сопровождалось положительными тенденциями относительно снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений, как, например, применение амлодипина в 2-летнем исследовании CAMELOT, включавшем 1991 больного стабильной стенокардией. Но результаты, полученные в CAMELOT, не были статистически достоверными. Таким образом, убедительных доказательств в пользу применения блокаторов кальциевых каналов для улучшения прогноза больных стабильной стенокардией на сегодня нет. Блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС, можно рассматривать в качестве альтернативы блокаторам ?-адренорецепторов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению последних у больных с постинфарктным кардиосклерозом, но без СН. У некоторых пациентов блокаторы кальциевых каналов могут ухудшать течение заболевания.

Рекомендации по фармакотерапии с целью улучшения прогноза больных стабильной стенокардией

В настоящее время для улучшения прогноза больных стабильной стенокардией (снижение смертности и частоты нефатальных сердечнососудистых осложнений) рекомендуется назначение следующих лекарственных средств (класс I, уровень доказательности А):

1. АСК 75—100 мг 1 раз в сутки — всем пациентам без противопоказаний к ее назначению.

2. Статины — всем пациентам с установленной ИБС, при отсутствии противопоказаний.

3. Ингибиторы АПФ — пациентам со следующими сопутствующими заболеваниями (при отсутствии противопоказаний): АГ, застойная СН, бессимптомная дисфункция ЛЖ, предшествующий ИМ с дисфункцией ЛЖ, сахарный диабет.

4. Блокаторы ?-адренорецепторов — всем пациентам, особенно с постинфарктным кардиосклерозом или СН, при отсутствии противопоказаний.

Общая концепция ведения больных со стабильной стенокардией представлена в виде мнемонической схемы на рис. 3.16.

Рис. 3.16.

Препараты, улучшающие прогноз у больных атеросклерозом (А) и ИБС, — мнемоническая схема АИБС

У больных стабильной стенокардией без сопутствующей патологии ингибиторы АПФ имеют более низкий уровень доказательности относительно влияния на прогноз (класс 11а, уровень В). Применение клопидогрела можно рассматривать как альтернативную антитромботическую терапию у пациентов с непереносимостью АСК. Статины в высоких дозах могут быть рекомендованы пациентам с подтвержденным диагнозом ИБС и очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (риск сердечно-сосудистой смертности >2% в год).

По особым показаниям (класс IIв — уровни доказательности В и С) можно назначать фибраты — больным с низким уровнем ХС ЛПВП и гипертриглицеридемией при наличии сахарного диабета или метаболического синдрома, а также фибраты или никотиновую кислоту в комбинации со статинами больным очень высокого риска с низким уровнем ХС ЛПВП и гипертриглицеридемией.