Этиология и патогенез метаболического синдрома

Основная идея создания концепции метаболического синдрома заключается в выделении популяции пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, у которых проведение профилактических мероприятий, включающих модификацию образа жизни и применение адекватных лекарственных средств может значимо повлиять на основные показатели здоровья. Выделение пациентов с метаболическим синдромом имеет также большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, то есть при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой — оно предшествует возникновению такой патологии, как сахарный диабет II типа и атеросклероз, что неразрывно связано с повышением смертности в популяции.

Ключевым моментом формирования метаболического синдрома является инсулинорезистентность, которая запускает порочный круг симптомов, приводящих в итоге к появлению тяжелых сердечно-сосудистых осложнений — ИМ, мозгового инсульта и недостаточности кровообращения.

Установлено, что у больных АГ с ожирением риск развития ИБС повышен в 2—3 раза, а риск инсульта — в 7 раз. По результатам Фремингемского исследования отмечено, что как САД, так и ДАД повышалось в среднем на 1 мм рт.ст при увеличении массы тела на 1 кг.

Степень кардиоваскулярного риска при ожирении зависит от распределения жировой ткани в организме и значительно выше при так называемом центральном или андроидном типе, то есть при расположении жира преимущественно в области туловища по сравнению с бедрами и ягодицами. У пациентов с ожирением отмечают увеличение сердечного выброса с целью восполнения возросших метаболических потребностей, которое достигается не за счет повышения ЧСС, а за счет увеличения ударного объема.

Известно, что адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, попадающие в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной инсулинорезистентности, что сочетается с гипергликемией и гипертриглициридемией. В свою очередь, гиперинсулинемия приводит к развитию АГ посредством усиления реабсорбции натрия в нефронах и задержки жидкости; стимуляции САС; повышения содержания внутриклеточного кальция и ремоделирования артерий с утолщением их медии. Согласно современным представлениям, объединяющей основой всех проявлений метаболического синдрома являются первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. При этом инсулинорезистентность — это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Наличие сахарного диабета значительно усиливает патогенное влияние основных факторов риска и предъявляет более жесткие требования к максимально допустимым величинам АД, с другой стороны, контроль АД, гиперлипидемии и гипергликемии положительно отражается на прогнозе жизни больного.

Как уже упоминалось, наиболее патогенным в развитии метаболического синдрома является абдоминальный тип ожирения. КТ и МРТ позволили изучить особенности распределения жира при абдоминальном ожирении.

Свободные жирные кислоты в печени утилизируются двумя путями: либо активируют глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы и снижению активности фосфатидилнозитол-3-киназы инсулинового рецептора, нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к развитию гипергликемии (эффект липотоксичности); либо используются для синтеза ТГ. Характер распределения жировой ткани оценивают с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) пациента, измеренных с помощью сантиметровой ленты. При наличии абдоминального ожирения этот показатель превышает 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин. Распределение жировой ткани в теле человека подвержено генетическому контролю.

Возникающая благодаря избыточному накоплению адипозной ткани инсулинорезистентность служит связующим звеном между ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, АГ и дислипидемией.

Следует указать, что предрасположенность к инсулинорезистентности — это исторически сложившийся механизм адаптации организма человека к изменению внешних условий для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем.

В современной литературе принято указывать, что в 1988 г. G. Reaven ввел термин «синдром Х» или «метаболический синдром», критерии которого были уточнены в 2001 г. в рекомендациях Национального института здоровья США, и который нередко называют также смертельным квартетом, поскольку он подразумевает:

• ожирение;

• АГ;

• инсулинорезистентность;

• дислипидемию.

Однако рассмотрение проблемы метаболического синдрома началось значительно раньше. В 1966 г. J. Camus предложил проанализировать взаимосвязь между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета II типа и подагры. Подобный вид нарушений обмена он назвал метаболический трисиндром (trisyndrome metabolique). В 1968 г. Н. Mehnert и Н. Kuhlmann описали взаимосвязь факторов, приводящих к обменным нарушениям при АГ и сахарном диабете, и ввели понятие «синдром изобилия». Позднее, в 1980 г., М. Henefeld и W. Leonhardt подобный вид нарушений стали описывать как метаболический синдром. А уже в конце 1980-х годов несколько авторов (Christlieb A.R. et al., 1985; Modan М.

И лишь в 1988 г. G. Reaven в своей Бантинговской лекции, впоследствии опубликованной в журнале «Diabetes», предложил термин «синдром X», в который включал тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение ХС ЛПВП и АГ. После чего в 1989 г. N. Kaplan показал, что у большинства пациентов с этим синдромом отмечают центральное ожирение, а для развернутой клинической картины данного вида метаболических нарушений предложил термин «смертельный квартет» (ожирение, АГ, сахарный диабет, гипертриглицеридемия). Позже был выявлен целый ряд состояний, которые ассоциируются с синдромом инсулинорезистентности: ГЛЖ с нарушением диастолической дисфункции, повышение внутрисосудистой свертываемости крови и др. В настоящее время наиболее употребляемым термином является «метаболический синдром». Учитывая ведущий патогенетический механизм его развития, нередко в качестве синонима используют термин «синдром инсулинорезистентности».

Золотым стандартом выявления инсулинорезистентности является эугликемическая клэмп- методика с использованием биостатора. Суть ее заключается в том, что пациенту в вену одновременно вводят растворы глюкозы и инсулина. Причем количество инсулина постоянное, а глюкозы — меняется для того, чтобы поддерживать определенный (нормальный) уровень глюкозы в крови. Значения вводимой глюкозы оценивают в динамике. Скорость введения глюкозы отражает биологическую эффективность инсулина. Определение инсулинорезистентности этим методом возможно лишь при наличии соответствующего оборудования. Косвенными показателями инсулинорезистентности можно считать:

• уровень базальной инсулинемии;

• индекс Саго — отношение глюкозы (ммоль/л) к уровню инсулина натощак (мЕд/мл) в норме превышает 0,33;

• критерий Нота — (инсулин натощак (мЕд/мл)тлюкоза натощак (ммоль/л):22,5) в норме не превышает 2,77.

M.N. Duncan и соавторы установили, что также можно использовать индекс инсулинорезистентности = (гликемия натощак)-(базальный уровень иммунореактивного инсулина):25.

Повышенное поступление свободных жирных кислот в печень и инсулинорезистентность гепатоцитов приводят к повышению синтеза ТГ и ЛПОНП. При инсулинорезистентности снижается активность липопротеидлипазы, которая контролируется инсулином. Возникает характерный тип дислипидемии, связанный с висцеральным ожирением: повышение концентрации ЛПОНП и ТГ, снижение концентрации ЛПВП и увеличение количества мелких плотных частиц ЛПНП. Таким образом, ожирение и инсулинорезистентность способствуют развитию нарушений липидного профиля, которые наряду с гипергликемией и гипертензией приводят к более раннему и быстрому развитию атеросклероза у больных с нарушениями углеводного обмена и висцеральным ожирением.

По результатам Фремингемского исследования, увеличение массы тела на 10% сопровождалось повышением концентрации ХС в плазме крови на 0,3 ммоль/л.

В то же время, сама концепция метаболического синдрома как кластера факторов риска сахарного диабета и кардиоваскулярных заболеваний претерпела за истекшие годы ряд эволюционных преобразований. До 2005 г. согласно рекомендациям АНА и Европейского общества кардиологов, верификацию метаболического синдрома производили в соответствии с критериями, изложенными в 2001 г. в программе АТР-Ш. Однако полученные в последнее время данные внесли существенные коррективы в профилактическую концепцию метаболического синдрома. Новая редакция определения метаболического синдрома была представлена в апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому в Берлине, проводившемся Международной федерацией по сахарному диабету и на 75-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу в Праге.

Основной мотивацией для выдвижения нового консенсуса по метаболическому синдрому стало желание примирить специалистов с различными точками зрения; определить объединенный рабочий диагностический алгоритм и подчеркнуть те области, где больше необходимо накопление научных знаний. Принципиально новой позицией было утверждение абдоминального ожирения как основного критерия диагностики метаболического синдрома с ужесточением нормативных параметров объема талии (<94 см для мужчин и <80 см для женщин), ЛПВП (<0,9 ммоль/л для мужчин и <1,1 ммоль/л для женщин) и гипергликемии натощак (>5,6 ммоль/л). При этом еще раз было подчеркнуто, что макрососудистые осложнения (ИБС, ИМ, церебральный инсульт) являются главной причиной смерти больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Риск развития смерти больного с метаболическим синдромом без клинических проявлений коронарной недостаточности вследствие основных сердечно-сосудистых осложнений такой же, как у больных, ранее перенесших ИМ без метаболического синдрома на момент включения в исследование. Кроме того, еще раз была подчеркнута необходимость адекватности выбора патогенетически обоснованного антигипертензивного лечения, способного защитить органы- мишени, поскольку именно контроль АД является первостепенной задачей для терапии данного контингента больных, позволяя на 51% уменьшить количество основных кардиоваскулярных событий, в то время как контроль гиперлипидемии снижает риск смерти от ИБС — на 36%, а коррекция уровня гипергликемии может снизить частоту развития ИМ только на 16%.

Следует отметить, что единой концепции метаболического синдрома для лиц мужского и женского пола не существует, поскольку формирование метаболического синдрома у мужчин находится в прямой зависимости от выраженности абдоминального ожирения, а у женщин такая зависимость от ожирения появляется только с наступлением менопаузы и гипоэстрогенемии. Менопаузальный метаболический синдром мы сознательно выделяем потому, что 50% пациентов с АГ составляют женщины в период менопаузы, частота выявления сахарного диабета II типа у женщин 40—50 лет — 3—5%, а в возрасте 60 лет — 10—20%, то есть с возрастом прогрессируют нарушения углеводного обмена.

Различие степени риска возникновения фатальных сердечно-сосудистых заболеваний нашло свое отражение в системе SCORE, презентованной еще в 2003 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов. Оно свидетельствует о том, что у мужчин сердечно-сосудистые заболевания начинают прогрессировать с достижением 40-летнего возраста, тогда как у женщин такая закономерность возникает лишь с достижением возраста 50—55 лет и наступлением менопаузы.

В исследовании DECODE установлено, что повышение АД и нарушение чувствительности к инсулину повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузальный период даже при незначительных изменениях АД и чувствительности к инсулину. Наиболее уязвимый период переходного возраста женщин — пременопауза, то есть начальный период снижения функции яичников (в основном в возрасте старше 45 лет и до наступления менопаузы), что сопровождается критическим снижением уровня эстрогенов. Реализация дефицита эстрогенов в период менопаузы включает влияние на метаболизм липопротеинов, прямое влияние на биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам, а также опосредованное влияние через метаболизм глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и т.д.

Логическим продолжением таких взглядов стала презентация гипотезы о гендерном различии в патогенезе метаболического синдрома у мужчин и женщин в рамках секционных заседаний «Женщины в сердце» в сентябре 2005 г. на очередном Конгрессе европейского общества кардиологов. Основная идея этой гипотезы базируется на постулате о том, что у мужчин ведущим предиктором метаболического синдрома является абдоминальное ожирение независимо от возраста; у женщин основные пусковые механизмы формирования метаболического синдрома — сахарный диабет и менопауза. Высказана мысль о том, что менопауза — это естественная модель иммунорезистентного состояния и эндотелиальной дисфункции.