КАНДИДОЗ

Основными возбудителями кандидоза являются C.albicans, C.tropicalis, C.parapsilosis, C.glabrata и C.krusei. Значительно реже встречаются C.lusitaniae, C.guillermondii, C.rugosa и др.

Вид Candida spp. весьма четко коррелирует с чувствительностью к противогрибковым препаратам (табл. 1). Подавляющее большинство штаммов C.albicans, C.tropicalis и C.parapsilosis чувствительно к системным азолам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину В. Вместе с тем, следует учитывать возможность развития устойчивости этих возбудителей к антимикотикам при длительном лечении кандидоза у пациентов с иммунодефицитом. К флуконазолу устойчиво большинство штаммов C.krusei и часть изолятов C.glabrata, а к итраконазолу - почти половина штаммов C.glabrata и треть штаммов C.krusei. К амфотерицину В нередко резистентны C.lusitaniae и C.guillermondii, а при инфекциях, вызванных C.glabrata и C.krusei, необходимо увеличение дозы этого препарата.

Таблица. Чувствительность основных возбудителей кандидоза к противогрибковым препаратам

Ч - чувствительность

Ч-ДЗ - дозозависимая чувствительность

Р - резистентность

1 15 % изолятов C.glabrata устойчивы к флуконазолу

2 46 % изолятов C.glabrata устойчивы к итраконазолу

3 31 % изолятов C.krusei устойчивы к итраконазолу

4 В последние годы отмечен рост резистентности C.glabrata и C.krusei к амфотерицину В

5 Некоторые штаммы C.lusitaniae устойчивы к амфотерицину В

На практике определение вида возбудителя рекомендуется проводить при инвазивном кандидозе, а также при рецидивирующем течении и/или резистентности поверхностного кандидоза к стандартной терапии.

Candida spp.

Факторы риска

Факторами риска развития кандидоза являются уменьшение числа и нарушение функции нейтрофилов и Т-лимфоцитов различного генеза; эндокринопатии; злокачественные новообразования; использование катетеров (сосудистых, мочевых, перитонеальных и др.); травмы, распространенные ожоги и хирургические вмешательства; применение АМП широкого спектра действия, глюкокортикоидов, иммуносупрессантов и инфузионной терапии; преждевременные роды; трансплантация органов и тканей.

Классификация

Спектр заболеваний, вызываемых Candida spp., очень широк. Проявления этой инфекции варьируют от поверхностного кандидоза с поражением слизистых оболочек, кожи и ногтей до инвазивного и диссеминированного поражения различных органов и тканей.

ИНВАЗИВНЫЙ КАНДИДОЗ

Инвазивный кандидоз характеризуется тяжестью клинических проявлений и высокой (30-70%) летальностью. В связи с этим адекватность противогрибковой терапии у пациентов с инвазивным кандидозом имеет особое значение. Основными антимикотиками для лечения инвазивного кандидоза являются амфотерицин В и флуконазол. Роль других азолов менее значима в связи с вариабельной биодоступностью при приеме внутрь и относительно небольшом опыте в лечении. При выборе препарата следует учитывать вид возбудителя и его чувствительность к антимикотикам.

Эмпирическая антифунгальная терапия - назначение антимикотиков пациентам с высоким риском инвазивного микоза до его лабораторного подтверждения. В настоящее время эмпирическая антифунгальная терапия рекомендована пациентам с резистентной к антибиотикам нейтропенической лихорадкой, а также при высоком риске развития острого диссеминированного кандидоза у некоторых категорий пациентов без нейтропении.

Важным компонентом лечения инвазивного кандидоза являются устранение или уменьшение выраженности факторов риска (удаление в/в или мочевых катетеров, компенсация сахарного диабета и др.).

КАНДИДЕМИЯ И ОСТРЫЙ ДИССЕМИНИРОВАННЫЙ КАНДИДОЗ

Показания к терапии

Кандидемия:

• однократное выделение Candida spp. при посеве крови, полученной в период подъема температуры тела выше 38oC или наличия других признаков системной воспалительной реакции.

Острый диссеминированный кандидоз:

• кандидемия в сочетании с выявлением Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей (включая подкожную клетчатку)

• выявление Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве материала из глубоких тканей двух и более локализаций.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор антимикотика зависит от вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам, а также клинического состояния больного.

После стабилизации состояния пациента и уточнения вида возбудителя амфотерицин В (стандартный или липосомальный) может быть заменен флуконазолом.

Всем пациентам с кандидемией показано раннее удаление (замена) всех внутрисосудистых катетеров.

Длительность терапии: не менее 2 нед после исчезновения всех клинических признаков кандидемии и острого диссеминированного кандидоза и последнего выявления Candida spp.

ЭМПИРИЧЕСКАЯ ПРОТИВОГРИБКОВАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РЕЗИСТЕНТНОЙ К АНТИБИОТИКАМ НЕЙТРОПЕНИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• агранулоцитоз (число палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови менее 0,5 x 109/л);

• лихорадка неясной этиологии, резистентная к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия, продолжительностью более 4-6 сут.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: амфотерицин В 0,6-0,7 мг/кг/сут; липосомальный амфотерицин В 3,0 мг/кг/сут.

Альтернативные препараты: флуконазол 6,0 мг/кг/сут - только при отсутствии клинических и рентгенологических признаков инфекции, которая может быть обусловлена мицелиальными возбудителями (пневмония или синусит).

Длительность терапии: не менее 7 дней после нормализации температуры тела и завершение периода нейтропении (менее 1,0 x 109/л).

ЭМПИРИЧЕСКАЯ ПРОТИВОГРИБКОВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВЫСОКОМ РИСКЕ РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ДИССЕМИНИРОВАННОГО КАНДИДОЗА У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НЕЙТРОПЕНИИ

Показания к терапии

Терапия показана при сочетании следующих признаков:

• лихорадка неясной этиологии продолжительностью более 4-6 сут, резистентная к адекватной терапии АМП широкого спектра действия;

• распространенная (от 2 локализаций) колонизация Сandida spp.;

• наличие двух и более факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза (в/в катетер, абдоминальная хирургия, выраженный мукозит, полное парентеральное питание, применение глюкокортикоидов или иммуносупрессантов).

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: флуконазол 6,0 мг/кг/сут.

Альтернативные препараты: амфотерицин В 0,6-0,7 мг/кг/сут.

Длительность терапии: не менее 5 дней после нормализации температуры тела.

ХРОНИЧЕСКИЙ ДИССЕМИНИРОВАННЫЙ (ГЕПАТОЛИЕНАЛЬНЫЙ) КАНДИДОЗ

Показания к терапии

"Вероятный" хронический диссеминированный кандидоз (у пациентов с факторами риска): персистирующая лихорадка после завершения периода нейтропении в сочетании с характерными ультразвуковыми или компьютерно-томографическими или магнитно-резонансно-томографическими признаками поражения печени и/или селезенки.

"Доказанный" хронический диссеминированный кандидоз: вышеуказанное в сочетании с высевом Candida spp.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор препарата определяется видом возбудителя и его чувствительностью (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз"). Важными условиями успешного лечения являются длительное (3-6 мес) применение антимикотиков, а также антифунгальная профилактика рецидива после достижения ремиссии.

Препараты выбора: флуконазол 6,0 мг/кг/сут в течение 3-6 мес; амфотерицин В 0,6-0,7 мг/кг/сут в течение 3-6 мес; амфотерицин В 0,6-0,7 мг/кг/сут в течение 1-3 нед, затем флуконазол 6,0 мг/кг/сут в течение 3-6 мес.

Обязательная профилактика рецидива в период каждого последующего курса цитостатической или иммуносупрессивной терапии - флуконазол 6,0 мг/кг/сут или амфотерицин В 0,6-0,7 мг/кг/сут.

КАНДИДОЗНЫЙ МЕНИНГИТ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• изменения в клиническом и/или биохимическом анализе СМЖ, подтверждающие воспаление;

• выявление Candida spp. при микроскопии и/или посеве СМЖ.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: амфотерицин В 0,7-1,0 мг/кг/сут.

Альтернативные препараты: флуконазол 6,0-12 мг/кг/сут - после стабилизации состояния пациента и при выявлении чувствительного возбудителя; липосомальный амфотерицин В 3,0-5,0 мг/кг/сут.

Длительность терапии: не менее 4 нед после исчезновения всех признаков инфекции.

Необходимо удаление контаминированных катетеров, шунтов и т.п. и коррекция внутричерепного давления.

КАНДИДОЗНАЯ ПНЕВМОНИЯ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• выявление Candida spp. при гистологическом исследовании и посеве биоптата легкого или

• признаки кандидемии, острого диссеминированного кандидоза в сочетании с компьютерно-томографическими или рентгенографическими признаками инвазивного микоза легких.

Выбор антимикробных препаратов

Первичная кандидозная пневмония: амфотерицин В 0,6-1,0 мг/кг/сут, продолжительность - не менее 2 нед после исчезновения признаков инфекции.

Вторичная пневмония вследствие гематогенной диссеминации: лечить как острый диссеминированный кандидоз (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз")

КАНДИДОЗНЫЙ ОСТЕОМИЕЛИТ И КАНДИДОЗНЫЙ АРТРИТ

Показания к терапии

Остеомиелит:

• рентгенологические или комьютерно-томографические признаки остеомиелита;

• выявление Candida spp. при микроскопии и/или посеве аспирата или биопсийного материала.

Артрит:

• клинические и рентгенологические, или эндоскопические признаки артрита;

• выявление возбудителя при микроскопии и/или посеве аспирата или биопсийного материала.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор препарата определяется видом возбудителя и его чувствительностью (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз"). Важным условием успешного лечения является длительное применение антимикотиков.

Препараты выбора: амфотерицин В 0,5-1,0 мг/кг/сут в течение 6-10 нед (внутрисуставное введение амфотерицина В не рекомендуется!); флуконазол 6,0 мг/кг/сут в течение 6-12 мес; амфотерицин В 0,5-1,0 мг/кг/сут в течение 2-3 нед, затем флуконазол 6,0 мг/кг/сут в течение 6-12 мес.

Проводят хирургическое удаление пораженных тканей, удаление протеза, адекватное дренирование пораженного сустава.

КАНДИДОЗНЫЙ ПЕРИТОНИТ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические признаки;

• выявление Candida spp. при микроскопиии/или посеве перитонеальной жидкости.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор препарата определяется видом возбудителя и его чувствительностью (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз").

Препараты выбора: амфотерицин В 0,6-1,0 мг/кг/сут в течение 2-4 нед; флуконазол 6,0 мг/кг/сут в течение 2-4 нед.

Проводят хирургическое лечение с дренированием брюшной полости, удаление катетера для перитонеального диализа.

Интраперитонеальное введение амфотерицина В не рекомендуется в связи с высокой вероятностью развития химического перитонита.

КАНДИДОЗНЫЙ ЭНДОКАРДИТ, ПЕРИКАРДИТ, ФЛЕБИТ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические, ЭхоКГ признаки эндокардита, перикардита или флебита;

• выявление Candida spp. при посеве крови, перикардиальной жидкости или при гистологическом исследовании и посеве биоптата.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор препарата определяется видом возбудителя и его чувствительностью, липосомальный амфотерицин В назначается при наличии показаний (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз").

Препараты выбора: амфотерицин В 1,0-1,5 мг/кг/сут в течение не менее 6 нед после хирургического лечения; флуконазол 10-12 мг/кг/сут в течение 2-6 мес; липосомальный амфотерицин В 3,0-5,0 мг/кг/сут в течение 2-6 мес.

Проводят хирургическое удаление инфицированных клапанов сердца, резекцию пораженных участков периферических вен и перикарда.

При невозможности удаления пораженных клапанов - пожизненная профилактика рецидива флуконазолом 3,0 мг/кг/сут.

Наблюдение за пациентами в течение не менее 1 года после завершения лечения.

КАНДИДОЗНЫЙ РЕТИНИТ, ЭНДОФТАЛЬМИТ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические и офтальмоскопические признаки ретинита, эндофтальмита;

• выделение Candida spp. из глаза (стекловидное тело), крови или других очагов диссеминации.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор препарата определяется видом возбудителя и его чувствительностью, липосомальный амфотерицин В назначается при наличии показаний (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз").

Препараты выбора: амфотерицин В 0,8-1,0 мг/кг/сут в течение 6-12 нед; флуконазол 6,0-12 мг/кг/сут в течение 6-12 нед; липосомальный амфотерицин В 3,0-5,0 мг/кг/сут в течение 2-6 мес.

Хирургическое лечение - витрэктомия.

Эффективность введения антимикотиков в стекловидное тело не определена.

КАНДИДОЗ ГОРТАНИ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические, эндоскопические признаки поражения гортани;

• наличие мицелия, псевдомицелия, почкующихся клеток Candida spp. в окрашенных мазках и/или признаков инвазивного роста грибов в биопсийном материале, или выделение возбудителя при посеве биопсийного материала.

Выбор антимикробных препаратов

Выбор препарата определяется видом возбудителя и его чувствительностью (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз").

Препараты выбора: амфотерицин В 0,7-1,0 мг/кг/сут в течение 3-6 нед; флуконазол 6,0 мг/кг/сут в течение 3-6 нед.

КАНДИДОЗ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• кандидурия, то есть определение Candida spp. при повторных (не менее двух) микологических исследованиях правильно собранной мочи, в сочетании с клиническими признаками инфекции МВП;

• кандидурия у пациента с высоким риском острого диссеминированного кандидоза: после трансплантации почки, перед урологическими манипуляциями, при выраженной нейтропении и у недоношенных детей с низкой массой тела.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: флуконазол 3,0 мг/кг/сут в течение 1-2 нед.

Альтернативные препараты: амфотерицин В 0,3-1,0 мг/кг/сут в течение 1-7 дней - при неэффективности флуконазола.

Промывание мочевого пузыря амфотерицином В (50-200 мкг/мл) обычно сопровождается временным прекращением кандидурии, однако этот метод лечения неэффективен при поражении вышележащих отделов МВП.

Необходимо удаление или замена мочевых катетеров.

При бессимптомной кандидурии у пациентов без факторов риска развития острого диссеминированного кандидоза применение антимикотиков не рекомендуется, показано устранение или уменьшение влияния факторов риска (удаление или замена мочевого катетера, оптимизация АМП, коррекция сахарного диабета и т.д.).

АНТИФУНГАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА

Применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекомендуется только для пациентов с высоким (не менее 15%) риском возникновения этого осложнения. В настоящее время в контролируемых клинических исследованиях доказана эффективность антифунгальной профилактики инвазивного кандидоза у реципиентов трансплантатов костного мозга и печени, а также у хирургических пациентов с повторной перфорацией ЖКТ. Неоправданное профилактическое применение антимикотиков в группах с низким риском инвазивного кандидоза не только бесполезно, но и вредно, поскольку может сопровождаться НР и способствовать селекции резистентных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp.

ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА У БОЛЬНЫХ С НЕЙТРОПЕНИЕЙ

Показания

Продолжительный агранулоцитоз (число палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови менее 0,5 x 109/л) у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток.

Профилактика

Флуконазол 0,4 мг/сут в периоде нейтропении.

ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА У РЕЦИПИЕНТОВ ТРАНСПЛАНТАТОВ ПЕЧЕНИ

Показания

Трансплантация печени.

Профилактика

Флуконазол 0,4 г/сут в течение 10 нед; липосомальный амфотерицин В 1,0 мг/кг/сут в течение 5 дней.

ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ

Показания

Повторные перфорации ЖКТ.

Профилактика

Флуконазол 0,4 г/сут.

КАНДИДОЗ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК, КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ

Основными препаратами для лечения кандидоза слизистых оболочек, кожи и ее придатков являются антимикотики группы азолов. Они характеризуются высокой эффективностью и низкой токсичностью, могут применяться как местно, так и системно.

Существенную проблему представляют рецидивы кандидоза слизистых оболочек у отдельных категорий пациентов. У некоторых из них причина высокой частоты рецидивов определена (рецидивы орофарингеального кандидоза у больных СПИДом), в других случаях она остается неясной (рецидивы кандидозного вагинита у женщин с нормальным иммунитетом).

Эффективное лечение должно включать в себя не только рациональное применение антимикотиков, но и устранение или уменьшение выраженности факторов риска. При выборе противогрибкового препарата следует учитывать возможность постепенного развития резистентности при его длительном использовании.

КАНДИДОЗ ПОЛОСТИ РТА, ГЛОТКИ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические признаки;

• выявление Candida spp. при микроскопии (псевдомицелий или почкующиеся клетки) и/или посеве материала из пораженных участков слизистых оболочек.

Выбор антимикробных препаратов

Острый кандидоз полости рта, глотки

Препараты выбора: флуконазол 0,1 г/сут в течение 3-14 дней

Альтернативные препараты:

• антимикотики для местного применения - нистатин (сусп. 100 тыс. ЕД/мл, 5-10 мл каждые 6 ч), леворин (сусп. 20 тыс. ЕД/мл, 10-20 мл каждые 6-8 ч), натамицин (сусп. 2,5%, 1 мл каждые 6-8 ч), клотримазол (р-р 1%, 1 мл каждые 6 ч), амфотерицин В (сусп. 0,1 г/мл, 1 мл каждые 6 ч). В течение 1-2 нед;

• антисептики - гексетидин (р-р 0,1%, спрей 0,2%) в течение 1-2 нед;

• при неэффективности флуконазола - увеличение его дозы до 0,2 г/сут, полиены для местного применения (нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В) или итраконазол 0,2-0,4 г/сут;

• амфотерицин В в/в 0,3 мг/кг/сут в течение 3-7 дней - при неэффективности других антимикотиков

Устранение или уменьшение выраженности факторов риска (коррекция нейтропении, тщательная дезинфекция зубных протезов и пр.).

Часто повторяющиеся или осложненные рецидивы:

• лечение обострения азолами внутрь или местно с учетом вида возбудителя и чувствительности к антимикотикам в течение 1-2 нед (см. раздел "Кандидемия и острый диссеминированный кандидоз");

• устранение или снижение выраженности факторов риска;

• после достижения ремиссии - противорецидивная терапия системными или местными антимикотиками.

КАНДИДОЗ ПИЩЕВОДА

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• выявление характерных изменений при эндоскопии;

• наличие мицелия, псевдомицелия, почкующихся клеток Candida spp. в окрашенных мазках и/или признаков инвазивного роста грибов в биопсийном материале, или выделение возбудителя при посеве биопсийного материала.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: флуконазол 0,1-0,2 г/сут в течение 2-4 нед.

Альтернативные препараты: итраконазол 0,2-0,4 г/сут в течение 2-4 нед; кетоконазол 0,2-0,4 г/сут в течение 2-4 нед; амфотерицин В 0,3-0,7 мг/кг/сут в течение 2-4 нед - при неэффективности других антимикотиков.

Применение неабсорбируемых антимикотиков (нистатин, леворин) неэффективно.

КАНДИДОЗ КОЖИ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические признаки;

• выявление мицелия, псевдомицелия или почкующихся клеток Candida spp. при микроскопии кожных чешуек и/или выделение возбудителя при посеве материала из пораженных участков кожи.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: антимикотики для местного применения (бифоназол, изоконазол, кетоконазол, клотримазол, оксиконазол, миконазол, эконазол, нистатин, натамицин, нафтифин, амфотерицин В, циклопирокс) в течение 1-2 нед.

Альтернативные препараты: флуконазол 0,2 г/сут в течение 2 нед; кетоконазол 0,4 г/сут в течение 1-2 нед.

Устранение или уменьшение выраженности факторов риска, гигиенические мероприятия.

КАНДИДОЗНАЯ ПАРОНИХИЯ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические признаки;

• выявление Candida spp. при микроскопии (псевдомицелий или почкующиеся клетки) и/или посеве отделяемого из-под ногтевого валика.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: флуконазол 0,15 г/нед в течение 2-4 нед.

Альтернативные препараты: итраконазол 0,2 г/сут в течение 1-2 нед; кетоконазол 0,2-0,4 г/сут в течение 2 нед.

Дренирование и обработка очага поражения антисептиками.

КАНДИДОЗНЫЙ ОНИХОМИКОЗ

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• клинические признаки;

• выявление псевдомицелия, почкующихся клеток Candida spp. при микроскопии соскоба с пораженного ногтя и/или выделение возбудителя при посеве материала из пораженных участков ногтя (при отсутствии дерматомицетов).

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: флуконазол 0,15 г/нед в течение 3-6 мес.

Альтернативные препараты: итраконазол 0,4 г/сут в течение 1 нед, затем 1-2 повторных курса через 3 нед.

Применение препаратов местно обычно неэффективно.

ХРОНИЧЕСКИЙ КАНДИДОЗ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Показания к терапии

Терапия показана при наличии следующих признаков:

• лабораторно подтвержденный рецидивирующий кандидоз слизистых оболочек, кожи и ее придатков;

• начало заболевания в детском возрасте;

• признаки аутоиммунного полиэндокринного синдрома I типа.

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: флуконазол 3,0 мг/кг/сут.

Альтернативные препараты: итраконазол 3,0-6,0 мг/кг/сут.

Длительность терапии: 2-6 мес.

Требуются повторные курсы противогрибковой терапии.

Применение препаратов местно обычно неэффективно.