ПЕРНИЦИОЗНЫЕ (В12-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ) АНЕМИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Анализ литературного материала и собственных наблюдений позволяет выделить следующие формы пернициозных (В12-фолиеводефицитных) анемий детского возраста.
1.
Нутритивная мегалобластная анемия детей раннего (грудного) возраста. Встречается главным образом у недоношенных детей и у детей, находившихся на искусственном вскармливании, в частности козьим молоком или молочным порошком.2. Классическая (типа Аддисона—Бирмера) В12-дефицитная анемия. Характеризуется всеми особенностями, свойственными пернициозной анемии взрослых. Патогенез анемии связывается с атрофией слизистой желудка, сопровождающейся полным отсутствием «внутреннего» фактора наряду с гистаминоустойчивой ахлоргидрией. Анемия возникает чаще у детей старшего возраста.
3. Ювенильная В12-дефицитная анемия. Возникает в связи с функциональной недостаточностью фундальных желез, вырабатывающих гландулярный мукопротеин, при анатомически нормальной слизистой желудка и сохраненной секреции соляной кислоты. Анемия носит обратимый характер. Ее возникновение связывают с моментами аутоиммунного характера — выработкой антител по отношению к внутреннему фактору.
4. Семейная В12-дефицитная анемия детского возраста с сохраненным внутренним фактором и протеинурией (болезнь Ольги Имерслунд). Эта форма описана впервые О. Imerslund у 10 детей (1950) под названием «Familial vitamini B12 malabsorption».
Хроническая мегалобластная анемия с протеинурией у детей, обозначаемая как эссенциальная эпителиопатия с синдромом мегалобластной анемии (С. В. Левицкая и сотрудники, 1962), проявляется обычно уже на 1—2-м году жизни, хотя описаны случаи более позднего возникновения болезни (в 5— 11 лет). Заболевание, так же как и пернициозная анемия, протекает циклически, отличаясь от последней сохраненной секрецией желудочного сока, содержащего свободную соляную кислоту и активный внутренний фактор (определяемый пробой Шиллинга).
У больных детей обычно обнаруживают увеличение печени, реже селезенки и лимфатических узлов.
Описаны в 25 % случаев (Revol и соавторы, 1966) спинальные нарушения.
Картина крови и особенно костномозгового пунктата (табл.
23) напоминает картину крови и цитологию костномозгового пунктата при пернициозной анемии, т. е. наблюдается: 1) прогрессирующая анемия гипер- и нормохромного типа с гиперсидеремией, макроанизоцитоз, мегалоцитоз, полихромазия, анизохромия эритроцитов, относительная ретикулоцитопения (0,4—0,5%); 2) лейкопения с относительным лимфоцитозом, полисегментация ядер нейтрофилов, гигантские нейтрофилы; 3) в костном мозгу — резко выраженный мегалобластический тип кроветворения; гранулоцитарный росток костного мозга резко угнетен.Морфологически мегалобластная природа клеток резко подчеркнута, притом преобладают клетки с выраженной диссоциацией в развитии ядра и цитоплазмы (при наличии ядра характерной мегалобластной структуры цитоплазма в большинстве клеток ортохромная или полихроматофильная).
Многие мегалобласты демонстрируют феномен клеточной анаплазии («монструозные» мегалобласты).
Содержатся в достаточном проценте и так называемые «синие» мегалобласты и ретикуломегалобласты; нормобластический эритропоэз в период обострения болезни редуцирован.
Введение витамина B12 в дозе 200—300 у уже на 3-й день дает нормобластическую трансформацию костного мозга с подъемом ретикулоцитов до 13—15% к 9—10-му дню.
Как и при пернициозной анемии, и при эритромиелозе, неполноценные мегалобластные элементы в стадии законченной гемоглобинизации подвергаются массивной деструкции, вследствие чего развивается гемолитическая желтуха с непрямой билирубинемией.
Содержание витамина B12 в сыворотке крови резко понижено.
В случае, описанном С. В. Левицкой, витамин B12 в сыворотке крови не был обнаружен (!), после же введения 1400 ? витамина B12 (в течение 6 дней) в крови определялось до 405 мкг/мл витамина Bl2.
В другом случае, у наблюдавшейся нами 6-летней девочки с типичной болезнью Имерслунд (протеинурия с трехмесячного возраста, мегалобластная анемия при сохраненной желудочной секреции, благоприятный эффект лечения витамином Biz), содержание витамина B12 в плазме крови до лечения составляло всего 48 мкг/мл.
Из других признаков болезни Имерслунд следует указать на атрофию слизистой языка, сухость кожных покровов, их шелушение (на ладонях — крупнопластинчатого характера), частые опрелости.
При гистологическом и гистохимическом исследовании биопсированной кожи обнаружены явления гиперкератоза, очаговая гиперплазия зернистого слоя с истончением, а местами с атрофией эпидермиса, склероз дермы с образованием отдельных инфильтратов.У больных отмечается также своеобразная рецидивирующая пневмония с выраженной эпителиопатией, характеризующейся резкой десквамацией эпителия бронхов, альвеол и плевры. Своеобразная системная эпителиопатия сказывается также в поражении почек— стойкой протеинурии, генез которой связывается со своеобразным тубулярным нефрозом — поражением эпителия проксимального отдела почечных канальцев, сопровождающимся нарушением их реабсорбционной функции по отношению к белковым молекулам (по типу синдрома Фанкони).
С. В. Левицкая с сотрудниками при электронно-микроскопическом изучении биопсированной почки установили изменение щеточной каемки эпителиальных клеток канальцев, состоящей из сходных по величине и форме цилиндрических отростков цитоплазмы, обращенных в просвет канальцев и участвующих в реабсорбции; повышение осмиефильности и гомогенизации многих митохондрий с появлением крупных вакуолей и мелких осмиефильных гранул в цитоплазме.
Патогенез. Развитие анемии пернициозного типа при болезни Имерслунд связывают с диффузной эпителиопатией кишечника и выпадением его абсорбционной функции по отношению к витамину B12 вследствие врожденного отсутствия в клетках кишечника специфического белка — акцептора витамина B12.
Клиническим доказательством данной концепции может служить терапевтический эффект, полученный Colle, Greenberg и Krivit (1961) у девочки 2 лет, больной мегалобластной анемией, при пероральном введении витамина B12 вместе с кишечным соком здорового человека (в то время как пероральный прием витамина B12 вместе с внутренним фактором оказался неэффективным).
Заболевание носит врожденный семейный характер.
Возможность генетической аутосомной передачи по рецессивному типу требует еще доказательств.
Лечение. Проводится по тем же принципам, что и лечение пернициозной анемии взрослых.
Однако следует учитывать у детей и дистрофическую симптоматику, которая не столь легко поддается полному устранению, хотя репарация крови бывает полной.
В ответ на введение витамина B12 наступает быстрая клиническая и гематологическая ремиссия, кроветворение нормализуется и исчезают клинические симптомы, однако требуется дальнейшая поддерживающая терапия, так как прекращение введения витамина B12 влечет за собой через 3—6 месяцев спонтанный рецидив болезни.
Врожденная мегалобластная анемия при наследственной оротоацидурии.
Наряду с классическими формами мегалобластной анемии B12- и фолиеводефицитного генеза, в последние годы описаны единичные случаи врожденной мегалобластной анемии, наблюдаемой в раннем детском возрасте в связи с наследственными нарушениями метаболизма пиримидинов, в частности оротовой кислоты.Оротовая кислота [син. урацилкарбоновая кислота (C5H4N2О4)], выделенная первоначально из сыворотки коровьего молока, а затем из печени и дрожжей, является предшественником пиримидиновых оснований, участвующих в синтезе нуклеопротеидов.
Впервые врожденная мегалобластная анемия в сочетании с массивной оротоацидурией была описана Huguley и Bain (1960) у трехмесячного мальчика. Анемия оказалась рефрактерной к фолиевой кислоте, витаминам B12 и B6 и законичалсь летальным исходом.
Аналогичное заболевание, также у мальчика трехмесячного возраста, но с благоприятным исходом после лечения уридином (см. ниже) было описано Becroft и Phillips (1965).
Клиническая картина. Болезнь характеризуется признаками общей, физической и умственной отсталости.
Характерным симптомом служит появление в моче своеобразных кристаллов оротовой кислоты (суточная экскреция последней достигает 1,5 г). Со стороны крови отмечается картина нормо-гиперхромной анемии пернициозоподобного типа, с выраженным анизо-пойкилоцитозом и анизохромией эритроцитов, присутствием эритроцитов с тельцами Жолли, кольцами Кебота, эритробластов; со стороны белой крови наблюдается тенденция к гранулоцитопении, имеются полисегментоядерные нейтрофилы; определяются также гигантские кровяные пластинки при умеренной тромбоцитопении. В костном мозгу — извращенный показатель лейко/эритро (1:2) при картине развернутого мегалобластического эритропоэза и наличии гигантских миело- и метамиелоцитов.
Содержание витамина B12 и фолиевой кислоты в плазме крови нормальное.
Патогенез. Возникновение мегалобластной анемии при оротоацидурии связывают с генетически обусловленным наследственным нарушением синтеза пиримидиновых оснований на уровне оротовой кислоты.
Неиспользование оротовой кислоты для дальнейшего синтеза пиримидинов сопровождается ее избыточным накоплением и выделением через почки в виде кристаллов. Вместе с тем, нарушенный синтез пиримидинов приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот— в основном ДНК, в меньшей степени — РНК. В результате, несмотря на нормальное содержание витамина B12 и фолиевой кислоты, нарушается нормальный эритропоэз, возникает мегалобластная анемия.Как показали исследования Huguley и сотрудников, причиной нарушенной утилизации оротовой кислоты для синтеза пиримидинов является дефицит двух ферментов — оротидиловой пирофосфорилазы и оротидиловой декарбоксилазы. В меньшей степени недостаточность этих ферментов обнаруживается у обоих родителей и братьев (сестер) больных детей. Это дает основание считать, что возникновение оротоацидурии в сочетании с общей психосоматической задержкой развития и мегалобластическим кроветворением имеет место в редких случаях у гомозигот при наличии бессимптомного носительства этого дефекта у гетерозигот. Болезнь передается, по-видимому, по аутосомно-рецессивному типу; хотя описанные до настоящего времени единичные случаи болезни наблюдались только у мальчиков, малое число наблюдений не дает еще оснований рассматривать болезнь как генетически сцепленную с женской половой хромосомой X. Современными исследователями высказывается предположение о связи заболевания с делецией «гена-оператора» («оперона»), контролирующего синтез оротидиловых энзимов — пирофосфорилазы и декарбоксилазы.
Лечение. После того как была показана полная рефрактерность болезни к витаминам группы В (В12, B6, фолиевая кислота) и раскрыт патогенез заболевания, предложено (Becroft и Phillips, 1965) использовать с лечебной целью уридин. Последний, представляющий собой нуклеозид (т. е. производное пиримидинового основания — урацила+ пентоза), превращающийся в организме (за счет присоединения фосфатной группы) в соответствующий нуклеотид — уридиловую кислоту, способствует быстрой нормализации нарушенного синтеза нуклеопротеидов, что приводит к исчезновению в течение короткого срока всех симптомов болезни — оротоацидурии, мегалобластной анемии и общей физико-психической отсталости.
Эффективная доза уридина для ребенка в возрасте 1—2 лет составляет 1,5—3 г в день. Ретикулоцитарный криз наступает на 5-й день, клинико-гематологическая ремиссия — через 2 недели. По достижении ремиссии рекомендуется поддерживающая терапия — по 1,5—0,75 г в день в течение длительного времени — не менее 2—3 лет. Практически в течение всего периода роста ребенка необходимо наблюдение и при возобновлении симптомов — появлении оротоацидурии и анемии — повторное назначение уридина.