ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМОГЛОБИНА

• талассемии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза одной или нескольких полипептидных цепей глобина («количественные» гемоглобинопатии);

• гемоглобинопатии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипептидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции или стабильности гемоглобина (качественные или структурные гемоглобинопатии).

• серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия-S);

• гомозиготные гемоглобинопатии (СС, ЕЕ и др.) с относительно доброкачественным течением;

• М-гемоглобинопатия с нарушением способности эритроцитов переносить кислород;

• врожденные гемолитические анемии, обусловленные наличием нестабильных гемоглобинов.

Талассемии

Талассемии - наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением синтеза полипетидных цепей глобина вследствие делеции генов, кодирующих синтез гемоглобина.

Патогенез. У больных талассемиями имеется генетический дефект в виде делеции генов, контролирующих синтез цепей глобина, а в ряде случаев наблюдается аномалия РНК. За синтез ?-цепи глобина ответственны 4 гена, расположенных в хромосоме 16. Синтез ?-цепи глобина контролируется геном, локализованным в хромосоме 11. Вследствие генетических дефектов развивается дефицит мРНК и нарушается синтез полипептидных цепей гемоглобина. Дефект синтеза может наблюдаться в любой полипептидной цепи (a, B, y, g), при этом образование одной цепи резко снижено или даже отсутствует, а другие цепи синтезируются в избытке, подвергаются агрегации на мембране эритроцитов. Указанные процессы сопровождаются активацией перекисного окисления липидов мембраны эритроцитов, кроме того, синтезируемые в избытке полипептидные цепи самоокисляются, что приводит к образованию агрессивных свободных кислородных радикалов (Т.

Талассемии наиболее часто встречаются среди жителей побережья Средиземного моря, Центральной и Восточной Африки, Ближнего и Среднего Востока, Южной Азии, Северного Кавказа, Закавказья, Азербайджана, у афроамериканцев.

Согласно Orkin и Nathan (1983), выделяют следующие группы талассемий:

• a-талассемия;

• B-талассемия;

• наследственное персистирование фетального гемоглобина;

• гомозиготное носительство Hb Lepore.

Наиболее распространенными являются ?-талассемия (страдает синтез ?-полипептидных цепей глобина) и ?-талассемия (нарушается синтез B-полипептидных цепей глобина)

B-Талассемия

B-Талассемия - наиболее часто встречающаяся форма талассемий, характеризующаяся снижением или полным прекращением синтеза B-полипептидных цепей, передается аутосомно-доминантно. B-Талассемия обусловлена отсутствием или нарушением функции гена ?-полипептидной цепи глобина. В последнем случае количество глобиновой мРНК уменьшено или она дефектна. В геноме B-полипептидной цепи имеются два аллеля, поэтому существуют две формы B-талассемии - гомозиготная и гетерозиготная.

Гомозиготная форма B-талассемий (большая талассемия, анемия Кули) - тяжелое заболевание, наблюдается у детей гомозигот, т. е. с наследственной передачей заболевания от обоих родителей. В настоящее время известны три варианта гомозиготной формы ?-талассемии в зависимости от особенностей генетических нарушений:

• гомозиготная B0-талассемия (при этом варианте B-мРНК отсутствует или дефектна и неспособна функционировать; ген B-полипептидной цепи присутствует, но часть его подверглась делеции; B-полипептидная цепь не синтезируется; НbА (НbА,) в эритроцитах отсутствует или его содержание очень низкое, преобладают HbF и НbА2);

• гомозиготная B+-талассемия (при этом варианте B-мРНК имеется в небольшом количестве; ген B-полипептидной цепи присутствует, делеции не подвергается; B-полипептидная цепь глобина синтезируется, но в малом количестве; в эритроцитах преобладает HbF, количество НЬА2 повышено, уровень НbА (НbА1) резко снижен);

• гомозиготная ??-талассемия (при этом варианте р-мРНК отсутствует; гены р-, 5-, y-полипептидных цепей утрачены; синтез р- и

• 5-полипептидных цепей нарушен; в эритроцитах определяется

• практически только HbF).

Клиническая симптоматика гомозиготной ?-талассемии проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии.

• тяжелая форма заболевания - дети умирают уже к концу первого года жизни;

• форма средней степени тяжести - дети доживают до периода половой зрелости;

• легкая форма - больные доживают до зрелого возраста.

Следует подчеркнуть, что клинические проявления болезни, как правило, всегда значительно выражены.

Больные жалуются на общую слабость, головокружение, одышку и сердцебиения, особенно при физической нагрузке. Родители замечают также отставание ребенка в росте, физическом и половом развитии.

При осмотре обращает на себя внимание бледность кожи с иктеричным (иногда серовато-желтым) оттенком. Желтуха может быть весьма выражена вплоть до зеленовато-коричневого оттенка. Вокруг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы нередко видны участки коричневатого цвета. На коже головы можно видеть расширенную венозную сеточку. Наблюдается также деформация черепа: теменные и затылочные бугры становятся резко выраженными, череп приобретает квадратную форму.

Характерно увеличение живота за счет селезенки и печени. Спленомегалия довольно часто вызывает интенсивные боли в левом подреберье. С течением времени могут появиться симптомы гиперспленизма (лейкопения, тромбоцитопения, усиливается анемия).

При наиболее тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невелика - дети умирают к концу первого или второго года жизни. При более продолжительном течении заболевания развивается желчно-каменная болезнь, трофические язвы голени, значительное нарушение кровообращения вследствие тяжелой миокардиодистрофии. Постепенно у больных, особенно на фоне частых гемотрансфузий, развивается гемосидероз кожи и внутренних органов, в частности, поражение поджелудочной железы вызывает развитие сахарного диабета. Нередко наблюдаются патологические переломы костей.

У большинства больных заболевание протекает тяжело, летальный исход обычно наступает в течение второго или третьего десятилетия жизни.

Лабораторные данные и инструментальные исследования.

Общин анализ крови - характерными особенностями являются:

• выраженная гипохромная анемия (уровень гемоглобина падает до 30-40 г/л), цветовой показатель снижается до 0,5-0,8;

• анизоцитоз эритроцитов, присутствие микроцитов, фрагментированных пойкилоцитов, мишеневидных эритроцитов, наличие базофильной зернистости эритроцитов, иногда овалоцитов.

• появление в периферической крови нормобластов, иногда - эритробластов;

• увеличение количества ретикулоцитов;

• лейкопения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах появляется нейрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Общий анализ мочи - обнаруживается уробилин, во время обострения заболевания возможна протеинурия.

Биохимический анализ крови - гипербилирубинемия вследствие преимущественного повышения неконъюгированного билирубина, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, повышение содержания ЛДГ.

Электофорез Нb на ацетатцеллюлозной пленке и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций - для гомозиготной B0-талассемии характерно отсутствие НbА (НbА1), при B+-талассемии - резкое снижение его уровня, в том и другом случае выявляются высокие уровни HbF, некоторое увеличение содержания НbА2; при гомозиготной gB-талассемии определяется только HbF.

Изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых аминокислот - выявляет нарушение синтеза ?-полипептидной цепи глобина.

Общий анализ кала - повышение содержания стеркобилина.

Миелограмма (анализ стернального пунктата) - гиперплазия красного кроветворного ростка, значительное увеличение количества базофильных эритробластов и нормобластов.

Рентгенография костей - при рентгенографии костей черепа наряду с участками гипертрофии костной ткани выявляются мелкие участки остеопороза (череп в виде щетки или «ежика»), гиперостоз свода черепа; при рентгенографии длинных костей определяется истончение кортикального слоя, кистозные изменения в метафизах и эпифизах; метафизы костей расширены; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек; довольно характерным является резкое увеличение костномозговых полостей; возможны зоны остеопороза.

Указанные изменения костей черепа и длинных трубчатых костей обусловлены гиперплазией костного мозга. Пролиферирующие эритробласты в виде тяжей, перпендикулярных внутренней костной пластинке в костях черепа, проникают в костную ткань, разрушают ее, что приводит к деформациям черепа.

УЗИ органов брюшной полости - значительно увеличена селезенка, гепатомегалия менее выражена.

Гетерозиготная B-талассемия (малая талассемия) - развивается у детей-гетерозигот, т.

Общий анализ крови - характерна гипохромная, микроцитарная анемия, ретикулоцитоз, пойкилоцитоз, овалоцитоз, мишеневидные эритроциты, базофильная зернистость эритроцитов.

Общий анализ мочи - обнаруживается уробилин.

Общий анализ кала - повышенное содержание стеркобилина.

Биохимический анализ крови - повышенное содержание неконъю-гированного билирубина, железа (однако нередко уровень сывороточного железа нормальный).

Электрофорез гемоглобина - отмечается повышение содержание в эритроцитах HbF и НbА2.

Миелограмма - характерна гиперплазия красного кроветворного ростка.

a-Талассемия

a-Талассемия - наследственная форма гемолитической анемии, обусловленная нарушением синтеза a-полипептидной цепи глобина. Синтез a-полипептидных цепей регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны несколько вариантов a-талассемииa

Синдром водянки плода с Hb Bart - наиболее тяжелая гомозиготная форма ?-талассемии, при этом мРНК a-полипептидных цепей отсутствует, все 4 гена ?-цепей нарушены (происходит их делеция или мутация), в эритроцитах образуется Hb Bart (он содержит 4 y-полипептидных цепи). Количество Hb Bart колеблется от 70 до 100%, могут определяться небольшие количества Hb Н.

Дети с этой формой a-талассемии нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рождения. При осмотре обращает на себя внимание отечность (водянка) плода, бледность, петехии на коже, асцит, выпот в полости плевры и перикарда, увеличение печени, селезенки, отложение гемосидерина во всех органах и тканях.

Гетерозиготная ?-талассемия-1 - при этом варианте имеется делеция или мутация двух из четырех генов ?-полипептидных цепей, количество a-мРНК резко уменьшено.

Заболевание проявляется умеренно выраженной гипохромной анемией (содержание гемоглобина 110-115 г/л) с ретикулоцитозом, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут обнаруживаться нерезко выраженная желтуха, умеренная спленомегалия. При гетерозиготной a-талассемии-1 соотношение между основными типами гемоглобина существенно не изменяется. С помощью иммунохимических методов исследования у взрослых гетерозигот можно обнаружить следовые количества Hb Bart, в единичных эритроцитах - Hb Н. При изучении скорости синтеза цепей гемоглобина по включению аминокислоты обнаруживается нарушение синтеза a-полипептидных цепей глобина.

Гетерозиготная a-талассемия-2 - при этом варианте имеется делеция одного гена ?-полипептидной цепи глобина. Заболевание не проявляется клинической или гематологической симптоматикой («немая ?-талассемия»), патологические фракции гемоглобина Hb Н и Hb Bart не обнаруживаются, содержание НbА2 и HbF не отличается от нормы.

Гемоглобинопатия Н - разновидность ?-талассемии, при которой происходит мутация или делеция трех из четырех или всех генов ?-цепи глобина и образуется Hb Н, являющийся тетрамером ?-цепи (?4). Клинические признаки гемоглобинопатии Н (B4) соответствуют симптоматике гемолитической анемии средней степени тяжести, при этом имеются спленомегалия и гепатомегалия, эритроциты гипохромные, нередко мишеневидные, могут содержать тельца Гейнца. Электрофоретическое исследование выявляет наличие в эритроцитах Hb Н (быстро мигрирующая фракция). Присутствие Hb Н в эритроцитах обнаруживается также в виде грубых базофильных включений при окраске бриллианткрезилблау (важный тест, позволяющий заподозрить Н-гемоглобинопатию). Эти включения обусловлены выпадением в осадок нестабильного гемоглобина Н под влиянием красителя.

Наследственное персистирование фетального гемоглобина

Наследственное персистирование фетального гемоглобина (HbF) (Bg-талассемия) характеризуется тем, что высокий уровень HbF сохраняется после рождения. Это обусловлено генетической аномалией (утрата генов B- и Bg-полипептидных цепей), вследствие которой плод теряет способность перевести синтез ?-цепей глобина на синтез B-цепей, сохраняется повышенный активный синтез a- и y-полипептидных цепей.

Таким образом, при наследственном персистировании фетального гемоглобина у взрослых определяется высокий уровень HbF в эритроцитах. Избыток HbF полностью компенсирует недостаток НbА. Наследственное персистирование фетального гемоглобина не проявляется клинической и гематологической симптоматикой и может быть распознано с помощью электрофоретического исследования фракций гемоглобина.

Гомозиготное носительство Нb Lepore

Гомозиготное носительство Hb Lepore - вариант талассемии, обусловленный генетической аномалией - слиянием генов a- и B-полипептидных цепей глобина, в результате чего формируется аномальный Hb Lepore. В этом гемоглобине a-цепь нормальная, но B-цепи имеют N-конец, а ?-цепи - С-конец. Существуют несколько типов этого гемоглобина. У гетерозигот содержание Hb Lepore в эритроцитах составляет 10%, уровень НbА2 нормальный, содержание HbF умеренно повышено.

У гетерозигот носительство Hb Lepore сопровождается сравнительно нетяжелой симптоматикой - наблюдается умеренно выраженная гемолитическая гипохромная анемия с микроцитозом эритроцитов.

Гомозиготное носительство Hb Lepore характеризуется тяжелым клиническим течением. У таких больных в эритроцитах отсутствует НbА (НbА1) и НbА2, определяется Hb Lepore (25%) и HbF (75%). Заболевание проявляется тяжелой гемолитической анемией с желтухой и увеличением селезенки. Диагноз верифицируется с помощью электрофореза фракций гемоглобина.

Диагностические критерии талассемий

• Наследственный характер анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе (жители побережья Средиземного моря, Средней Азии, Кавказа, Африки).

• Гипохромная анемия, ретикулоцитоз; наличие нормобластов, мишеневидных эритроцитов, базофильной зернистости и других морфологических изменений эритроцитов. Анемия значительно более выражена при гомозиготной B-талассемии, при a-талассемии (особенно при гетерозиготных формах) анемия выражена меньше.

• Повышенный уровень сывороточного железа.

• Неконъюгированная гипербилирубинемия.

• Увеличение селезенки.

• Желтуха. Интенсивность желтухи различная в зависимости от формы талассемии и выраженности гемолиза.

• Гиперплазия красного кроветворного ростка, увеличение количества нормобластов и эритробластов (по данным миелограммы).

• Изменение соотношения фракций гемоглобина (по данным электрофореза гемоглобина).

• Повышение осмотической стойкости эритроцитов.