Средства, влияющие на миогенный компонент сосудистого тонуса

Классификация

· Лекарственные вещества, ингибирующие активность фосфодиэстеразы (ФДЭ) гладкомышечных клеток (папаверина гидрохлорид, дротаверин, бендазол)

· Средства, активирующие калиевые каналы гладкомышечных клеток (диазоксид, миноксидил)

· Вещества, блокирующие кальциевые каналы (нифедипин, амлодипин, фелодипин, нимодипин, флунаризин, циннаризин, верапамил, дилтиазем)

· Донаторы оксида азота (NO) (лекарственные средства нитроглицерина, изосорбида динитрата и мононитрата, натрия нитропруссид, силденафила цитрат)

· Молсидомин

· Гидралазин.

Все перечисленные лекарственные средства, несмотря на различия в механизме действия, вызывают понижение сосудистого тонуса, действуя непосредственно на гладкие мышцы сосудов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Представители названной группы вазоактивных лекарственных средств понижают активность ФДЭ– фермента, который катализирует инактивацию цАМФ, превращая его в неактивный метаболит АМФ.

Накопление цАМФ в гладкомышечных клетках, как уже неоднократно указывалось, вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Папаверина гидрохлорид (Papaverine hydrochloride)

Солянокислая соль алкалоида опия изохинолинового ряда папаверина.

Ингибирует фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ и вызывает расслабление гладкой мускулатуры.

Понижение тонуса гладких мышц сосудистой стенки сопровождается ослаблением вазоспазма, расширением сосудов и улучшением кровообращения.

Вызывает также расслабление гладкой мускулатуры внутренних полых органов, в том числе желудка, кишечника, желче- и мочевыводящих путей, бронхов.

В больших дозах снижает возбудимость сердца и замедляет внутрисердечную проводимость.

Используется как спазмолитик при состояниях, связанных с висцероспазмом, а также при спазме коронарных, мозговых и периферических сосудов.

Назначают

· внутрь по 40‒80 мг 3‒4 раза в сутки, при необходимости и переносимости повышая дозу до 100‒300 мг 3‒5 раз в сутки

· в/мыш. или в/в по 20‒40 мг 2‒4 раза в день, при необходимости по 30‒120 мг повторно каждые 3 часа. Для внутривенного введения следует предварительно развести в 10‒20 мл 0,9% р-ра натрия хлорида. Разведение в растворе Рингера не допустимо из-за выпадения в осадок.

Всасывание папаверина вариабельное и при приеме внутрь биодоступность не превышает 60%. В крови на 90% находится в связанном с белками состоянии. Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся из организма почками.

Н.Э: гипотония, тахикардия (как результат активации симпато-адреналовой системы в ответ на вазодилатацию и гипотонию), ощущения жара, зуд, тошнота, головокружение, сухость во рту, запор, при в/в введении – аритмии, атриовентрикулярная блокада.

Ф.в.: табл. 0,04, 2% р‒р в амп. по 2 мл (40 мг в амп.).

Дротаверин (Drotaverine, син. No-Spa)

Синтетическое вещество, сходного с папаверином действия.

Ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает накопление цАМФ в клетках.

Выраженно и длительно расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов и сосудов и используется при состояниях, сопровождающихся висцероспазмом и вазоспазмом.

Назначают:

· внутрь по 40‒80 мг 2‒3 раза в день

· в/мыш., п/к по 40‒80 мг 1‒3 раза в день

· в/в медленно по 40‒80 мг в разведении в 10‒20 мл 0,9% р‒ра натрия хлорида.

Дротаверин хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность около 100%). Распределяется по органам и тканям, но в ЦНС не проникает. Экскретируется почками.

Переносится хорошо. Побочные эффекты возникают редко.

Н.Э.: чувство жара, головокружение, тахикардия, гипотензия, аритмии, зуд, при в/в введении – атриовентрикулярная блокада. При передозировке – остановка сердца, угнетение дыхания.

Ф.в.: табл. 0,04 и 0,08, 2% р‒р в амп. по 2 и 4 мл (40 и 80 мг в амп.).

Бендазол (Bendazol, син. Dibazol)

Производное бензимидазола.

Был разработан в бывшем СССР и стал одним из первых синтетических лекарственных средств, предложенных для применения в качестве ангигипертензивного средства.

Обладает непродолжительным (2‒3 часа) и умеренным гипотензивным действием, связанным с расширением сосудов и понижением ОПС.

Механизм сосудорасширяющего действия остается неизвестным, хотя влияние на ФДЭ не исключается.

Применяют в основном при спазмах кровеносных сосудов (усугублении артериальной гипертензии, гипертонических кризах, в том числе, ассоциирующихся с хронической гипоксией мозга, вследствие местных нарушений мозгового кровообращения).

Назначают:

· внутрь по 20‒50 мг 2‒3 раза в сутки

· в/мыш. по 20‒30 мг 2‒3 раза в сутки

· в/в 30‒40 мг в разведении в 10‒20 мл 0,9% р‒ра натрия хлорида.

Н.Э.: редко аллергические реакции, чрезмерная гипотензия.

Ф.в.: табл. 20 мг, 0,5 и 1% р‒р (5 и 10 мг в 1 мл) в амп. по 1, 2 и 5 мл.

Активаторы калиевых каналов

Усиливают выход ионов калия из гладкомышечных клеток, что вызывает гиперполяризацию их мембран и затрудняет поступление внутрь ионов кальция, необходимых для сокращения гладкой мускулатуры сосудистой стенки и поддержания таким образом сосудистого тонуса.

Диазоксид (Diazoxide, син. Hyperstat)

Производное бензотиодиазина.

Сходен по структуре с диуретиками из группы тиазидов (дихлортиазид), но мочегонным действием не обладает, что, как полагают, связано с отсутствием в его структуре сульфаниламидной группы.

Оказывает влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы.

Вызывает усиление выхода ионов К⁺ из клеток, что приводит к гиперполяризации их мембран и препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов и нарушает поступление ионов Са²⁺ внутрь клеток.

Это сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры сосудистой стенки и расширением сосудов, преимущественно артериол.

Общее периферическое сопротивление току крови уменьшается и снижается АД.

Используется для неотложной терапии тяжелых гипертензивных состояний.

Для длительной терапии артериальной гипертензии не пригоден из-за вызываемых им побочных эффектов: активация калиевых каналов b-клеток поджелудочной железы приблизительно у 50% пациентов приводит к угнетению секреции инсулина и гипергликемии.

Назначают внутривенно болюсом 150 мг в течение 30 секунд, при необходимости повторно через 5‒15 минут в той же дозе.

Гипотензивное действие развивается в течение 30 секунд, достигая максимума через 3‒5 минут и продолжается от 2 до 12 часов.

Н.Э.: учащенное неритмичное сердцебиение, прилив крови к лицу, покраснение кожи, тахикардия, увеличение сердечного выброса, повышение потребности миокарда в кислороде (расширение резистивных сосудов и гипотония вызывает рефлекторное усиление симпатических влияний), задержка натрия и воды (отечность стоп и лодыжек, быстрое увеличение массы тела), гипертрихоз (приблизительно у 20% пациентов), гипергликемия.

Ф.в.: 1,5% р‒р в амп. по 20 мл (30 мг в амп.).

Миноксидил (Minoxidil, син. Loniten)

Пролекарство.

В организме превращается в активный метаболит миноксидил N-O сульфат, обладающий сосудорасширяющем действием, что связывают с активацией калиевых каналов гладкомышечных клеток.

Вызывает расширение преимущественно резистивных сосудов (артериол), практически не влияя на тонус емкостных (венул).

Расширение резистивных сосудов и гипотензия вызывает рефлекторное усиление симпатических влияний, что проявляется тахикардией, увеличением сердечного выброса и повышением потребности миокарда в кислороде, в связи с чем, при применении миноксидила в качестве гипотензивного средства, его уместно комбинировать с b-блокаторами.

Применение

· как антигипертензивное средство для лечения тяжелой артериальной гипертензии при неэффективности обычной терапии

Назначают внутрь, вначале 5 мг в день, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 40 мг в 1 или 2 приема.

Макс. сут. доза 100 мг.

Гипотензивный эффект развивается в течение 30 минут, достигая максимума через 2‒8 часов и сохраняется обычно 24‒48 часов.

Хорошо всасывается из ЖКТ (около 90% от принятой внутрь дозы). Практически полностью метаболизируется в печени. Метаболиты выводятся с мочой.

Н.Э.: задержка жидкости в организме (целесообразно комбинировать с диуретиками), тахикардия, увеличение сердечного выброса и потребности миокарда в кислороде (для ослабления – применение b-блокаторов), гипертрихоз (у 80% пациентов).

Последнее имеет самостоятельное значение: миноксидил используется для лечения андрогенного облысения (местно в виде аппликации 2% р‒ра по 1 мл на волосистую часть головы 2 раза в день). Для использования по такому показанию имеется специальная лекарственная форма для наружного применения. Использовать раствор, приготовленный из таблеток миноксидила для приема внутрь, не следует из-за высокой вероятности системного действия.

Ф.в.: табл. 0,0025 и 0,01, 2% р-р для местного применения во флак. по 60 мл (Regaine).

Блокаторы кальциевых каналов

Блокируют медленные потенциалзависимые кальциевые каналы клеточных мембран и таким образом затрудняют поступление ионов Са²⁺ из межклеточных пространств в гладкомышечные клетки и кардиомиоциты во время деполяризации и формирования потенциала действия.

Это приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов и, в меньшей степени, внутренних органов.

Нарушение поступления ионов кальция в кардиомиоциты может вызвать снижение сократимости, автоматизма и замедление проводимости, особенно по атриовентрикулярному узлу.

Различным антагонистам кальция эти эффекты свойственны в разной степени.

Выделяют следующие группы антагонистов кальция:

· производные дифенилалкиламина (верапамил)

· производные 1,4-дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, фелодипин, нимодипин)

· производные бензотиазепина (дилтиазем)

· производные дифенилпиперазина (флунаризин, циннаризин)

Эффекты антагонистов кальция одной группы в целом одинаковы:

· Вазодилатирующие свойства наиболее выражены у производных 1,4-дигидропиридина

· Производные дифенилалкиламина являются менее селективными вазодилататорами и оказывают выраженное влияние, как на гладкую мускулатуру сосудов, так и на миокард

· Производные бензодиазепина проявляют действие сходное с таковым дифенилалкиламинов, но уступают им по влиянию на миокард, а дигидропиридинам – на сосуды

· Производные дифенилпиперазина в целом менее активны по сравнению с антагонистами кальция из других групп.

Нифедипин (Nifedipine, син. Adalat, Cordafen, Corinfar, Fenigidin)

Производное 1,4-дигидропиридина.

Блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы, преимущественно L-типа (открывающиеся при больших значениях мембранного потенциала) и нарушает поступление ионов Са²⁺ главным образом в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, в меньшей степени – в кардиомиоциты, уменьшая тем самым их способность к сокращению.

Снижение тонуса гладкой мускулатуры сосудистой стенки вызывает расширение сосудов, преимущественно артериол.

Снимает спазм коронарных артерий, расширяет резистивные сосуды, уменьшает постнагрузку, работу сердца и оказывает антиангинальное действие.

Понижает общее периферическое сопротивление, улучшает периферическое кровообращение и понижает АД.

Не оказывает существенного влияния на атриовентрикулярную проводимость и лишь незначительно угнетает автоматизм синусового узла и сократимость миокарда.

Вызывает релаксацию гладкой мускулатуры внутренних полых органов.

Применение

· В качестве антиангинального средства для профилактики приступов стенокардии

· Как антигипертензивное средство для лечения артериальной гипертензии (внутрь) и купирования гипертонических кризов (под язык)

· Как сосудорасширяющее средство при спазмах периферических сосудов, болезни и синдроме Рейно

Назначают внутрь, вначале по 10 мг 3 раза в сутки, при необходимости и переносимости дозу постепенно увеличивают до поддерживающей 20‒30 мг 3 раза в день или 40 мг 2 раза в сутки. Макс. сут. доза составляет 180 мг.

Начало действия – спустя 30‒60 минут, продолжительность – от 4 до 6 часов.

Разжевывание таблеток или раскусывание капсул ускоряет начало действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5‒10 минут, достигая максимума через 15‒45 минут.

При использовании лекарственных форм замедленного действия назначают по 20 мг 2 раза в день (табл., капс. с замедленным высвобождением, имеющие маркировку ретард, SR) или по 30‒60 мг 1 раз в день (специальные лекарственные формы, так называемые GITS – гастроинтестинальные терапевтические системы, обеспечивающие длительное высвобождение лекарства с постоянной скоростью).

· Как спазмолитическое средство при ахалазии или диффузном спазме пищевода (внутрь по 10 мг 4 раза в день).

Нифедипин хорошо всасывается из ЖКТ, однако биодоступность не превышает 40‒60%, главным образом из-за интенсивного метаболизма в печени при первичном прохождении через нее. В крови находится на 92‒98% в связанном с белками плазмы состоянии. Неактивные метаболиты выводятся с мочой.

Н.Э.: тахикардия, нарушение ритма сердца, покраснение лица, беспокойство (как результат активации симпато-адреналовой системы в ответ на артериальную вазодилатацию, особенно при резком подъеме концентрации нифедипина в крови), гипотензия и связанные с ней головная боль, головокружение, слабость; заложенность носа (из-за сосудорасширяющего действия), запоры, нарушение зрения, гиперплазия десен.

Ф.в.: табл. и капс. короткого действия по 0,01 и 0,02, табл. пролонгированного действия 0,02, 0,03, 0,05, 0,06 и 0,09.

Фелодипин (Felodipine, син. Plendil)

Блокатор кальциевых каналов из группы 1,4-дигидропиридина.

По активности несколько превосходит нифедипин и действует длительнее, а также обладает еще более высокой избирательностью действия в отношении сосудов по сравнению с ним.

Применяют как антигипертензивное средство.

Назначают внутрь по 5 мг 1 раз в день, при необходимости дозу увеличивают до 10 мг 1 раз в день. Макс. сут. доза 20 мг.

Используется исключительно в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением лекарства. Это позволяет избегать значительных колебаний лекарства в крови и снизить частоту развития побочных эффектов обусловленных этим (при резком подъеме концентрации фелодипина и других производных дигидропиридина, наблюдается компенсаторный, обусловленный артериальной вазодилатацией, выброс катехоламинов с тахикардией, нарушением ритма сердца, покраснением лица, беспокойством. И, наоборот, когда концентрация лекарства в крови падает, возникает, так называемый синдром отдачи с приступами стенокардии и другими вазоспастическими реакциями).

Имеет очень низкую биодоступность (около 15%). В крови на 99% находится в связанном с белками состоянии. Действие развивается постепенно – в течение 2‒5 часов и сохраняется около 24 часов.

Ф.в.: табл. пролонгированного действия 0,0025, 0,005 и 0,01.

Амплодипин (Amlodipine, син. Norvasc)

Также как и нифедипин, является производным дигидропиридина и оказывает действие на организм, сходное с ним.

Относится к антагонистам кальция II поколения – несколько более активен по сравнению с нифедипинам и действует более продолжительно.

Используется как антигипертензивное и антиангинальное средство

Назначают внутрь, вначале по 2,5‒5 мг 1 раз в день, затем при необходимости доза может быть повышена до 10 мг в сутки в 1 прием.

Начало действия после приема внутрь через 30‒50 минут, продолжительность действия около 24 часов.

Биодоступность амлодипина составляет 60‒65%. Всасывание медленное, пик концентрации в крови достигается в течение 6‒12 часов. В крови на 97‒98% находится в связанном с белками плазмы виде. Метаболизируется в печени. Метаболиты и небольшое количество неизмененного лекарства выделяются с мочой.

Н.Э.: сходные с таковыми нифедипина. В основном запоры, а также, как следствие гипотензивного действия, головокружение, головные боли, слабость.

Ф.в.: табл. 0,0025, 0,005 и 0,01.

Нимодипин (Nimodipine, син. Breinal, Dilceron, Nimotop)

Производное 1,4-дигидропиридина с преимущественным влиянием на сосуды мозга.

Предложен для профилактики и лечения вазоспазма при субарахноидальном кровоизлиянии.

Назначают:

· профилактическими целями внутрь по 60 мг 4-6 раз в сутки на протяжении 21 дня

· с лечебными целями при возникшем сосудистом спазме путем длительной внутривенной инфузии со скоростью 2 мг в час. Терапия осуществляется в течение 7-14 дней. При резком падении АД или появлении головных болей дальнейшее введение должно быть прекращено.

По другим показаниям (ОНМК, гипертензивный криз, профилактика и лечение мигрени и других головных болей сосудистого генеза) назначают внутрь.

Ф.в.: табл. по 0,03, 0,02% р-р во флак. по 50 мл. Флаконы должны быть защищены от прямого воздействия солнечного света, в связи с низкой устойчивостью нимодипина в растворах.

Флунаризин (Flunarizine, син. Sibelium)

Антагонист кальция из группы производных дифенилпиперазина.

Так же как и производные дигидропиридина блокирует кальциевые каналы и понижает содержание кальция преимущественно в гладкомышечных клетках.

Расслабляет гладкие мышцы резистивных сосудов (артерий и артериол) и расширяет их.

Подобно нимодипину оказывает влияние главным образом на сосуды головного мозга.

Не подавляет автоматизм и проводимость, не снижает сократимость миокарда, не вызывает увеличения частоты сердечных сокращений, не оказывает антигипертензивного действия.

Используется как средство профилактики головной боли сосудистого генеза.

Назначают внутрь по 10 мг 1 раз в день, обычно вечером в связи со способностью вызывать сонливость.

Действие развивается постепенно: для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо несколько недель.

Н.Э.: сонливость, депрессия, паркинсонизм, галакторея, сухость во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела.

Ф.в.: табл. 0,005 и 0,01, капс. 0,005.

Циннаризин (Cinnarizine, син. Stugeron)

По структуре, механизму действия и основным эффектам сходен с флунаризином.

Подобно флунаризину блокирует кальциевые каналы, расслабляет гладкую мускулатуру сосудистой стенки и расширяет мозговые сосуды.

Отличается более коротким периодом полувыведения (Т_1/2 1/2-4 часа) и действует менее длительно по сравнению с флунаризином.

Применяют для профилактики и лечения болезни укачивания, а также головокружениях иного происхождения, профилактики мигрени.

Назначают внутрь по 25‒50 мг 2‒3 раза в день.

Для достижения оптимального терапевтического эффекта применяют непрерывно в течение нескольких месяцев.

Н.Э.: экстрапирамидные реакции, чрезмерный седативный эффект, кожные аллергические реакции.

Ф.в.: табл 0,025.

Верапамил (Verapamil, син. Isoptin, Finoptin)

Антагонист кальция из группы производных дифенилалкиламина.

В отличие от производных дигидропиридина и дифенилпиперазина, упомянутых выше, оказывает более сильное влияние на автоматизм, проводимость и сократимость миокарда и, в меньшей степени, воздействует на гладкие мышцы сосудов, в основном артерий.

Оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие и урежает частоту сердечных сокращений.

Используется

· в качестве антиангинального средства (снимает спазм коронарных артерий, уменьшает постнагрузку, работу сердца и потребность миокарда в кислороде).

Назначают внутрь по 80‒120 мг 3 раза в день. При применении лекарственных форм замедленного действия – назначают по 240 мг в день в 1‒2 приема или 360 мг в день в 2 приема.

· В качестве антигипертензивного (уменьшает сердечный выброс и понижает ОПС)

Назначают внутрь по 240 мг в 2-3 приема, при необходимости суточную дозу повышают до 480 мг. При использовании лекарственных форм замедленного действия дневную дозу назначают в 1‒2 приема, но не более 240 мг на прием.

· Как антиаритмическое средство при фибрилляции и трепетании предсердий и пароксизмах наджелудочковой тахиаритмии (увеличивает ЭРП и замедляет проведение по атриовентрикулярному узлу, что блокирует поступление к желудочкам высокочастотных импульсов, возникающих в предсердиях)

Вводится внутривенно медленно 5‒10 мг в течение 2‒3 минут, при необходимости повторно через 30 минут.

С профилактическими целями назначают внутрь по 40‒120 мг 3‒4 раза в день.

Макс. сут. доза для взрослых составляет 480 мг.

Несмотря на хорошую абсорбцию из ЖКТ при приеме внутрь (95%), биодоступность верапамила из-за выраженного пресистемного метаболизма низкая и не превышает 10‒20%. В крови на 90% находится в связанном с белками состоянии. Быстро метаболизируется в печени. Метаболиты и оставшееся неизмененным вещество выводится почками (70%) и через ЖКТ.

Действие верапамила при приеме внутрь лекарственных форм короткого действия достигает максимума через 2 часа и продолжается после однократного приема до 6 часов.

Н.Э.: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, гипотония, нарушения зрения, аллергические реакциии, гингивит, диспепсические расстройства, нарушения сна.

Ф.в.: табл. 0,04 и 0,08 короткого действия, табл 0,24 пролонгированного действия, амп. 0,25% - 2 мл (5 мг в амп.).

Дилтиазем (Diltiazem, син. Cardil)

Производное бензодиазепина.

Приблизительно в равной степени влияет на гладкую мускулатуру сосудов и миокард.

Дилтиазем угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере чем верапамил, а АД снижает меньше чем нифедипин.

Применение:

· В качестве антиангинального и антигипертензивного средства.

Назначают внутрь, вначале по 30 мг 3‒4 раза в днь, затем, по необходимости, дозу увеличивают до 240‒360 мг, назначаемых в несколько приемов. При использовании препаратов с замедленным высвобождением суточную дозу назначают в 1‒2 приема.

Дилтиазем хорошо всасывается при приеме внутрь. Однако, вследствие метаболизма при первичном прохождении через печень, биодоступность составляет всего лишь около 20%. В крови находится на 70‒80% в связанном состоянии. Метаболизм в печени протекает с участием микросомальных ферментов. Метаболиты выводятся с желчью и почками.

Начало действия при приеме внутрь таблеток короткого действия через 30‒60 мин., лекарственных форм пролонгированного действия – через 2‒3 часа. Продолжительность действия 4‒8 часов и 12‒24 часа соответственно.

Н.Э.: сходные с таковыми верапамила.

Ф.в.: табл. 0,03, 0,06, 0,09 (короткого действия); табл. и капс. ретард 0,09, 0,18.

Донаторы оксида азота (NO)

· нитраты (лекарственные средства нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата)

· нитратоподобные соединения (молсидомин, натрия нитропруссид, силденафила цитрат)

Нитраты

Взаимодействуют с сульфгидрильными группами нитратных рецепторов, которые находятся в эндотелиальных клетках. В качестве рецептора функционирует, как полагают, цистеин. В результате взаимодействия нитратов с цистеином образуется нитрозоцистеин (нитрозотиол) и освобождается NO_2, превращающаяся затем в NO (эндотелиальный релаксирующий фактор). Оксид азота диффундирует в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и стимулирует в них гуанилатциклазу. Это приводит к повышению внутриклеточного содержания цГМФ, и нарушению взаимодействия сократительных белков актина и миозина. В итоге, тонус гладкой мускулатуры: понижается.

Эффекты:

· понижение тонуса гладкой мускулатуры сосудистой стенки приводит к расширению сосудов, в большей степени венозных (емкостных)

· расширение вен ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу, снижению давления в сосудах малого круга кровообращения и таким образом преднагрузки на сердце

· расширение артерий и артериол (резистивных сосудов) влечет за собой уменьшение общего периферического сопротивления току крови и снижению вследствие этого постнагрузки

В совокупности это уменьшает нагрузку на сердце, что сопровождается снижением напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в О₂ , и лежит в основе антиангинального действия нитратов.

· расширяются также коронарные сосуды и улучшается коронарное кровообращение

Нежелательные эффекты

· чрезмерное снижение АД

· тахикардия как результат активации симпато-адреналовой системы в ответ на понижение тонуса резистивных сосудов и гипотензию

· толерантность при непрерывном введении из-за истощения тиоловых ферментов

· головная боль вследствие расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления

· изжога как результат ослабления тонуса нижнего сфинктера пищевода

· парез желудка, кишечника, мочевого пузыря

Нитраты используются для лечения больных ИБС. Их применяют для профилактики и купирования приступов стенокардии, лечения инфаркта миокарда, а также декомпенсированной сердечной недостаточности и других состояний, требующих срочного снижения нагрузки на сердце (таких, как например острая левожелудочковая недостаточность, отек легких).

Выпускаются различные лекарственные формы этих средств, предназначенные для приема внутрь, под язык, внутривенного введения, в виде растворов, таблеток, капсул, мазей, трансдермальных терапевтических систем, обычной продолжительности и пролонгированного действия.

Нитроглицерин (Nitroglycerin, син. Glyceril trinitrate)

Тринитрат глицерина.

В организме превращается, как описано выше, в оксид азота, который оказывает релаксирующее влияние на гладкую мускулатуру сосудистой стенки и вызывает расширение сосудов: вен (преимущественно) и артерий.

При системном действии это приводит к уменьшению пред- и постнагрузки на сердце и, вследствие этого, работы сердца и потребности миокарда в кислороде, что лежит в основе антиангинального эффекта.

Расширение периферических сосудов сопровождается понижением АД и антигипертензивным эффектом.

При местном применении возникают локальная гиперемия и увеличение регионарного кровенаполнения сосудов.

Нитроглицерин легко всасывается с поверхности слизистых и кожи. Умеренно (на 60%) связывается с белками плазмы крови. Подвергается интенсивному метаболизму в печени и в крови. Период полувыведения составляет приблизительно 1-4 мин. Метаболиты выводятся почками.

Скорость развития и продолжительность действия существенно зависит от лекарственной формы и способа введения.

Лекарственные формы нитроглицерина короткого действия

Таблетки нитроглицерина 0,0005

Предназначены для сублингвального применения. Назначают по 1 табл. (при хорошей переносимости по 2 табл.) под язык, при необходимости повторно с интервалом 2-3 минуты до наступления желаемого эффекта.

Ф.в.:Tabulettae Nitroglycerini 0,0005

Капсулы нитроглицерина 0,0005 и 0,001

Содержат 1% р-р нитроглицерина в масле

Назначают так же как и таблетки: по 1 (2) капсулы под язык до полного рассасывания. Для ускорения наступления эффекта капсулу можно надкусить.

Ф.в.: Solutio Nitroglycerini oleosa 1% in capsulis

Раствор нитроглицерина спиртовой 1% для орального применения.

Назначают по 1-2 капли под язык в чистом виде или на сахаре, не проглатывая до полного рассасывания. Максимальная разовая доза 4 капли.

Ф.в.: Solutio Nitroglycerini 1% spirituosae, флаконы-капельницы по 10 мл

Аэрозоль нитроглицерина

Предназначен для распыления в рот (под язык), дыхание при этом следует задержать.

Назначают по 1-2 спрей-дозе, при необходимости повторно через 10 минут.

Ф.в.: Nitrospray – ICN, 200 доз (400 мкг/1 спрей-доза), Nitromint, 180 доз (400 мкг/1 спрей-доза)

Перечисленные лекарственные формы нитроглицерина предназначены прежде всего для купирования приступов стенокардии (хотя, если установлена четкая связь возникновения приступа с определенной причиной, то можно использовать и для профилактики), а также для оказания неотложной помощи в ситуациях, требующих срочного снижения нагрузки на сердце (кардиальная астма, острая левожелудочковая недостаточность, отек легких) при невозможности осуществления внутривенной инфузии.

При использовании сублингвальных форм нитроглицерина действие нитроглицерина развивается в течение 1,5 минуты и сохраняется до 30 минут.

К этой же группе лекарственных средств нитроглицерина может быть отнесен раствор нитроглицерина 0,1% для инфузий

Содержит 1 мг нитроглицерина в 1 мл р-ра. Для в/в инфузии 5‒10 мл раствора следует развести в 100 или 200 мл 0,9% р‒ра натрия хлорида. Инфузию осуществляют под контролем АД, не допуская его снижения ниже 100 мм, обычно начиная со скорости 5‒6 капель в минуту. Раствор должен быть защищен от воздействия солнечного света.

Действие при внутривенном введении нитроглицерина развивается сразу же. Длительность эффекта ограничивается продолжительностью инфузии.

Ф.в.: Solutionis Nitroglycerini 0,1% в амп. по 5 и 10 мл

Лекарственные средства нитроглицерина пролонгированного действия

Мазь нитроглицерина 2%

Содержит в 1 грамме 20 мг нитроглицерина. Предназначена для нанесения на кожу, обычно на область сердца на ночь. Мазь из тюбика выдавливают по линейке, не втирая в кожу. После нанесения мази участок кожи накрывают непромокаемым материалом и закрепляют повязкой. Дозу подбирают индивидуально. Эффект развивается в течение 30‒40 минут и сохраняется до 5 часов.

Предназначена для профилактики приступов стенокардии.

Ф.в.: Unguentum Nitro 2%

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС).

Представляют собой специальным образом изготовленный пластырь, обеспечивающий длительное (до 24 часов) высвобождение нитроглицерина с постоянной скоростью. По сравнению с мазями более удобны в применении. Предназначены для профилактики приступов стенокардии. Частота аппликаций устанавливается индивидуально.

Ф.в.: Nitropercuten-TTS, Nitroderm-TTS

Тринитролонг (Trinitrolong)

Полимерные пленки, содержащие 1 или 2 мг нитроглицерина, предназначенные, в отличие от мазей и ТТС, для аппликации на слизистую полости рта, обычно десен.

Обеспечивает быстрое поступление нитроглицерина в кровь (и следовательно быстрое начало действия), а также длительное (до 3‒4 часов) поддержание его действующей концентрации в организме. Таким образом тринитролонг сочетает в себе особенности фармакокинетики лекарственных форм нитроглицерина короткого действия (обеспечивающих быструю скорость наступления эффекта) и таблеток нитроглицерина пролонгированного действия, предназначенных для приема внутрь (обеспечивающих длительность действия), однако, в отличие от последних, при необходимости его действие может быть легко прекращено, удалив пластинку изо рта.

Применяется прежде всего с профилактическими целями при стенокардии, хотя, с учетом изложенных выше особенностей, может быть использован и для купирования приступов.

Сходной особенностями обладают таблетки нитроглицерина для защечного применения, содержащие 2 и 5 мг нитроглицерина.

Таблетку помещают на слизистую оболочку полости рта за щекой и держат, не проглатывая, до полного рассасывания. Действие проявляется через 3-5 минут и сохраняется 3-6 часов.

Таблетки нитроглицерина пролонгированного действия, предназначенные для приема внутрь

Особым образом изготовленные таблетки, обеспечивающие равномерное дозированное высвобождение нитроглицерина в просвете кишечника, после их приема внутрь, что обеспечивает длительное сохранение антиангинального эффекта.

Обычно выпускаются в виде 2 форм: с меньшим содержанием нитроглицерина - «мите» и большим - «форте». Действие и тех, и других развивается постепенно, в течение 15‒45 минут и сохраняется от 3‒4 до 8 часов.

Предназначены главным образом для профилактики приступов стенокардии. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, обычно после еды.

Дозирование индивидуальное. Для профилактики развития толерантности, необходимо, при возможности, создание на протяжении суток так называемых «безнитратных окон» продолжительностью не менее 8‒12 часов, что обычно достаточно для восстановления первоначальной чувствительности к нитратам

Ф.в: нитроглицерина пролонгированного табл. 6,5 и 8 мг, сустак (Sustac) 2,6 и 6,4 мг, сустонит (Sustonit) 6,5 и 15 мг, нитронг (Nitrong) 6,5 мг

Изосорбида динитрат (Isosorbide dinitrate)

Подобно нитроглицерину в организме в клетках эндотелия подвергается метаболизму с образованием NO.

Вызывает периферическую вазодилатацию с преимущественным расширением венозных сосудов. Уменьшает пред- и постнагрузку на сердце, общее периферическое сопротивление току крови, снижает потребность миокарда в кислороде, оказывает коронарорасширяющее действие.

Начало действия при приеме под язык в виде сублингвальных и жевательных таблеток в течение 2‒5 минут, при приеме внутрь капсул и таблеток короткого действия – через 15‒40 минут, пролонгированных форм – 30 минут – 1 час. Продолжительность эффекта – 1‒2 часа, 4‒6 часов и 12 часов соответственно.

После распыления на слизистую оболочку полости рта эффект проявляется через 30 сек. и продолжается от 15 минут до 2 часов.

Биодоступность при приеме внутрь не превышает 22% из-за выраженного пресистемного метаболизма. При длительном применении возможно развитие толерантности.

Применяется в качестве антиангинального средства, а также при острых проявлениях сердечной недостаточности.

Назначают под язык, внутрь, в виде внутривенных инфузий, а также накожно.

Нежелательные эффекты такие же, как и для нитроглицерина.

Лекарственные формы изосорбида динитрата

· для сублингвального применения

Аэросонит (Aerosonit) – аэрозольный дозированный ингалятор, 300 разовых доз,1,25 мг/1 доза

Изокет (Isoket) – аэрозольный дозированный ингалятор, 300 разовых доз, 1,25 мг/1 доза

Изо Мак (Iso - Mack) аэрозольный дозированный ингалятор, 200 разовых доз, 1,25 мг/1 доза

Динитросорбилонг (Dinitrosorbilong) пластинки по 20 и 40 мг для наклеивания на десну

· для приема внутрь короткого действия

Нитросорбид (Nitrosorbid) ‒ таблетки, содержащие 5 и 10 мг

Изодинит (Isodinit) ‒ таблетки, содержащие 10 мг

· для приема внутрь пролонгированного действия

Изокет (Isoket) ‒ таблетки по 20, 40 и 60 мг и капсулы по 20 и 40 мг

Изодинит (Isodinit) ‒ таблетки по 20 мг

· для внутривенной инфузии

Изокет (Isoket) раствор для инфузий 0,1% в ампулах по 10 мл

· для аппликаций на кожу

Изокет (Isoket) ‒ мазь 10% - 50,0

Изосорбида мононитрат (Isosorbide mononitrate)

Является активным метаболитом изосорбида динитрата. В организме метаболизируется с образованием NO и оказывает сосудорасширяющее действие. Отличается от нитроглицерина и изосорбида динитрата высокой биодоступностью при приеме внутрь, приближающейся к 90-100%, а также имеет более продолжительный период полуэлиминации.

Используется в качестве антиангинального средства.

Выпускается в виде таблеток и капсул для приема внутрь короткого и пролонгированного действия.

Антиангинальный эффект после приема внутрь развивается в течение 30‒45 минут и продолжается до 8‒12 часов для препаратов короткого действия и до 18 – 24 часов – для лекарственных форм пролонгированного действия.

Дозирование индивидуальное. Лекарственные формы короткого действия назначают 1‒2 раза в сутки с интервалом между приемами не менее 6 часов, с пролонгированным действием ‒1 раз в сутки, утром или на ночь, в зависимости от времени возникновения приступов.

Лекарственные формы изосорбида мононитрата

Изосорбида мононитрата таблетки (Isosorbide mononitrate) по 20 и 40 мг короткого действия

Моно мак (Mono mack) таблетки по 20 и 40 мг короткого действия и по 100 мг пролонгированного действия (депо)

Моночинкве (Monocinque) таблетки 40 мг короткого действия и 50 мг, 120 мг – пролонгированного действия (ретард)

Эфокс 20 (Effox) таблетки по 20 мг короткого действия и по 50 мг длительного действия (лонг)

Нитратоподобные соединения

Молсидомин (Molsidomine, син. Sydnopharm)

Производное сиднонимина. В процессе метаболизма в организме может высвобождать NO. В отличие от нитроглицерина образование оксида азота не требует участия донаторов SH- групп, с возникновением дефицита которых связывают развитие толерантности к нитратам при их непрерывном присутствии в крови.

Оказывает преимущественное влияние на емкостные сосуды. Уменьшает преднагрузку на сердце. Вызывает снижение давления в сосудах малого круга кровообращения. Уменьшает давление наполнения левого желудочка и напряжение стенки миокарда, что, как полагают, лежит в основе его антиангинального действия.

По активности уступает нитратам.

Используется в качестве антиангинального средства при непереносимости нитратов, а также в случае развития толерантности к ним.

Молсидомин хорошо всасывается из просвета ЖКТ. Биодоступность составляет около 60%. В крови находится в свободном состоянии. Метаболизируется в печени и при печеночной недостаточности может кумулировать

Действие после приема внутрь развивается в течение 20-30 минут и сохраняется на протяжении 6-8 часов, что позволяет назначать препарат 2-4 раза в сутки.

Применение

· для профилактики приступов стенокардии (внутрь по 1-2 мг 2-4 раза в день после еды)

· для купирования приступов (под язык по 2 мг)

Н.Э.: гипотония, головная боль.

Ф.в.: табл. 0,002

Натрия нитропруссид (Sodium nitroprusside, син. Nanipruss)

Подобно нитроглицерину метаболизируется в организме с образованием NO и вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Расширяет артериальные и венозные сосуды. Вызывает уменьшение венозного возврата к сердцу и снижение периферического сопротивления току крови и, как следствие, понижение АД. Действие сильное, развивается быстро, но кратковременное, в связи с чем вводится в организм путем медленной внутривенной инфузии.

В отличие от нитроглицерина не вызывает развития толерантности, однако длительная (более 1-2 суток) непрерывная инфузия нежелательна, в связи с тем, что при метаболизме образуются цианид и тиоцианат, накопление которых может вызвать тяжелую интоксикацию и смерть.

Применение

· купирование гипертензивного криза (50 мг нитропруссида натрия растворенного в прилагаемом растворителе, разводится в 250-1000 мл 5% глюкозы и вводится путем внутривенной инфузии со скоростью 0,3-10 мкг/кг/минуту под контролем АД. Растворы крайне не устойчивы, особенно на свету, в связи с чем их следует предохранять от воздействия солнечного света и использовать в течение не более 4 часов с момента приготовления).

· создание управляемой гипотензии во время хирургических операций (путем в/в инфузии. Скорость подбирают индивидуально).

Н.Э.: гипотензия, головокружение, тошнота, рвота, повышение внутричерепного давления, головная боль, дезориентация, метаболический ацидоз, аритмия, атаксия, синкопальное состояние. Помощь при отравлении цианидами – нитраты (амилнитрит, нитрит натрия), тиосульфат, метиленовая синь.

Ф.в.: порошок в ампулах 0,025 и 0,05.