Средства, стимулирующие эритропоэз

Лекарственные средства железа

Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина и многих ферментов.

В обычных условиях поступает в организм с пищей. Всасывается преимущественно в 12-перстной кишке с помощью активного транспорта прежде всего в виде двухвалентного иона, в связи с чем наличие соляной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из ЖКТ.

Поступившее в кровь железо связывается со специальным транспортным белком трансферином, каждая молекула которого может связать по два атома железа в трехвалентной форме и транспортируется в тканевые депо, где используется или храниться в связанном состоянии в виде ферритина или гемосидерина.

Выводится железо из организма с желчью, а также почками и потовыми железами. Невсосавшаяся часть удаляется при десквамации эпителия слизистой кишечника.

При дефиците железа (недостаточное содержание в пище, нарушение всасывания, дефиците трансферринов, кровопотеря, избыточное потребление) развивается гипохромная железодефицитная анемия.

Лечение больных железодефицитными анемиями проводится пероральным или парентеральным введением лекарственных средств железа. Если абсорбция железа из желудочно-кишечного тракта сохранена, при введении внутрь лекарственные средства железа будут действовать так же быстро и полно, как и при их парентеральном введении.

Лекарственные средства железа для энтерального введения

Так как железо из желудочно-кишечного тракта всасывается лучше всего в виде двухвалентного иона, для коррекции его дефицита при лечении гипохромных анемий используют прежде всего его соли. К ним относятся железа сульфат, железа фумарат, железа глюконат, железа хлорид и железа лактат.

При лечении железодефицитной анемии рекомендуемая суточная доза железа должна составлять 150‒300 мг для взрослых и 2‒5 мг/кг для детей.

Продолжительность лечения определяют индивидуально под контролем содержания сывороточного железа. При выраженных клинических проявлениях недостаточности железа продолжительность лечения составляет 3–6 месяцев. После нормализации содержания гемоглобина терапию следует продолжать еще около двух месяцев, до насыщения депо железа в организме

Побочные эффекты при пероральном приеме лекарственных средств железа обычно проявляются тошнотой, дискомфортом в эпигастральной области, спастическими болями в животе, запорами, диареей. Эти эффекты как правило дозозависимы и проходят при снижении дозы или при приеме лекарства во время или сразу же после еды.

У пациентов, принимающих лекарственные средства железа перорально, кал становиться черным из-за образующегося при взаимодействии с сероводородом в просвете кишечника сульфида железа, что может затруднить своевременную диагностику желудочно-кишечного кровотечения, одним из клинических симптомов которого является появление черного дегтеобразного стула – мелены.

Железа сульфат (Ferrous sulfate, син. Ferrosi sulfas)

FeSO₄ или FeSO₄ x 7Н₂О

Содержит в зависимости от степени гидратированности от 10 до 30% железа в виде 2-х валентного иона.

Будучи ионизированным двухвалентным ионом, железо хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, переносится в красный костный мозг, где используется для синтеза гемоглобина, что вызывает повышение его содержания в образующихся эритроцитах и способствует нормализации эритропоэза и ослаблению проявлений гипохромной анемии.

Применяют для профилактики и лечения железодефицитных анемий.

Назначают внутрь после еды по 0,3–0,5 3–4 раза в день.

Н.Э.: запоры, окрашивание экскрементов в черный цвет, потемнение зубов, нарушение всасывания тетрациклинов.

Актиферрин (Aktiferrin)

Лекарственное средство железа сульфата.

Капсулы содержащие 113,85 мг железа сульфата (34,5 мг железа), а также D,L-серина 129 мг.

Назначают внутрь до еды по 1 капсуле 2‒3 раза в день. По мере нормализации эритропоэза переходят на поддерживающую терапию по 1 капсуле в день.

Для применения у детей выпускается также в виде сиропа и капель.

Актиферрин-композитум (Aktiferrin compositum)

Капсулы, содержащие в отличие от актиферина, также фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Применяют при дефиците железа и фолиевой кислоты. Назначают внутрь во время еды по 1 капсуле в сутки.

Тардиферон (Tardyferon)

Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 256,3 мг железа сульфата (80 мг железа), а также аскорбиновой кислоты 30 мг и мукопротеазы 80 мг.

Наличие аскорбиновой кислоты и мукопротеазы, полученной из слизистой кишечника, как полагают, улучшает всасывание железа.

Назначают внутрь по 1–2 таблетке в день для лечения и профилактики железодефицитной анемии, в том числе у беременных.

Сорбифер дурулес (Sorbifer durules)

Таблетки, покрытые оболочкой, в состав которых входит железа сульфат 320 мг (100 мг железа) и аскорбиновой кислоты 60 мг, изготовленные таким образом, что обеспечивает длительное высвобождение ионов двухвалентного железа. Это, как считают, препятствует чрезмерному поступлению ионов железа в ЖКТ, что ослабляет их раздражающее действие на слизистую оболочку.

Назначают внутрь по 1 драже 2 раза в сутки.

Гемофер (Hemofer)

Капли, содержащие по 157 мг железа сульфата (45 мг железа) в 1 мл. В 1 капле препарата содержится приблизительно 1,5 мг железа.

Лекарственное средство предназначено прежде всего для применения у детей

Назначают внутрь натощак или между приемом пищи с водой или соком.

Более часто, по сравнению с другими лекарственными формами (капсулы, таблетки в оболочке) вызывает потемнение зубов из-за образования сульфида железа, образующегося вследствие реакции в ротовой полости с сероводородом, особенно при наличие кариеса.

Ф.в.: капли по 10 мл во флаконе.

Гемофер пролонгатум (Hemofer prolongatum)

Драже, содержащие 325 мг железа сульфата безводного (105 мг железа).

Лекарственная форма железа сульфата пролонгированного действия. Обеспечивает медленное высвобождение сульфата железа, что, как считают, препятствует чрезмерному поступлению ионов железа в ЖКТ и ослабляет его раздражающее действие на слизистые.

Назначают внутрь по 1 драже в день.

Аналогичным по составу и действию является лекарственное средство «Ферро-градумет» (Ferro-gradumet). Выпускается в виде таблеток, содержащих по 325 мг железа сульфата безводного (105 мг железа).

Железа глюконат (Ferrous Gluconate)

[HOCH₂-CHOH-CHOH-HCOH-CHOH-COO ^-]₂ Fe²⁺ х 2H₂O

Содержит приблизительно 11,5% железа в виде двухвалентного иона.

Подобно сульфату, является солью 2-х валентного железа. В таком виде ионизированное железо хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В крови связывается с белками плазмы и переносится в красный костный мозг и другие ткани (ретикулоэндотелиальную систему, клетки печени, мышечную ткань) и восполняет таким образом дефицит железа в организме

Способствует нормализации содержания гемоглобина и эритроцитов в крови и используется для лечения и профилактики железодефицитных анемий.

Назначают внутрь после еды взрослым с лечебными целями по 4 – 6 таблеток в день и с профилактическими целями – по 2 таблетке в сутки. Детям назначают в виде сиропа.

Ф.в.: таблетки по 0,3, 6% сироп во флак. по 110 мл.

Железа фумарат (Ferrous fumarate)

[ ^-O-CO-CH=CH-CO-O ^-] Fe²⁺

Соль двухвалентного железа и фумаровой кислоты. Содержит приблизительно 32,8% железа.

Характеризуется высокой биодоступностью, так как ионы двухвалентного железа хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, а фумаровая кислота, как считают, способствует этому процессу.

При железодефицитных анемиях назначают внутрь в суточной дозе 350 мг.

Хеферол (Heferol)

Лекарственное средство железа фумарата

Капсулы, содержащие железа фумарата 350 мг (100 мг железа). Наличие капсулы препятствует контакту ионов железа со слизистой ротовой полости и желудка и ослабляет таким образом их раздражающее действие.

Назначают внутрь натощак за полчаса до еды обычно по 1 капсуле, при необходимости по 2 капсулы в сутки.

Железа хлорид (Ferrous chloride)

FeCl₂ x nH₂O

Содержит в своем составе около 20% железа в виде иона Fe²⁺.

Также является солью двухвалентного железа и подобно большинству аналогичных солей характеризуются высокой биодоступностью при приеме внутрь, что обеспечивает максимально быстрое восстановление его содержания в организме.

Используется, как и рассмотренные выше лекарственные средства железа, для профилактики и лечения железодефицитных гипохромных анемий.

Назначается внутрь в суточной дозе 4-6 мг/кг с лечебными целями и 2 мг/кг – с профилактическими.

Железа лактат (Ferrous lactate)

[CH₃-CHOH-COO^-]₂ Fe²⁺x 3H₂O

Железа закисного лактат, как и другие закисные соединения железа лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта, чем окисные и в меньшей степени раздражают слизистые.

Назначают при гипохромных анемиях по 1,0 3-5 раз в день.

В настоящее время имеет ограниченное применение.

Ф.в.: порошок.

Лекарственные средства железа для парентерального применения

Парентеральное введение железа следует использовать только в случаях доказанного дефицита железа при невозможности больного абсорбировать железо при приеме внутрь, плохой переносимости пероральных средств железа, а также у пациентов с хронической кровопотерей, потери железа при которой не могут быть компенсированы приемом его лекарственных средств через рот.

Общее количество железа, необходимого для восстановления его запасов в организме с помощью лекарственных форм для парентерального введения, можно расчитать по специальным формулам, например: требуемое количество элементарного железа в мг = масса больного в кг х2,5х[16,5 – (1,3 х содержание гемоглобина в крови больного в г/100 мл)].

Нежелательные эффекты при парентеральном введении лекарственных средств железа включают следующее: местную болезненность и коричневое окрашивание тканей в месте инъекции (при внутримышечном введении), гиперемию лица, покраснение кожи, ощущение стеснения в грудной клетке, боли в пояснице головную боль, головокружение, тошноту, рвоту (особенно при внутривенном введении), лихорадку, артралгию, крапивницу, бронхоспазм и редко – анафилактический шок.

Ферковен (Fercovenum)

Лекарственное средство железа для внутривенного введения. Содержит в своем составе железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов. В 1 мл ферковена содержится около 20 мг железа.

Применяют при лечении железодефицитных анемий при плохой переносимости и недостаточной биодоступности лекарственных средств железа при приеме внутрь, а также в ситуациях, требующих быстрого восполнения дефицита железа в организме.

Назначают внутривенно медленно в течение 10‒15 минут 1 раз в день. Дозу рассчитывают индивидуально исходя из рассчитанного дефицита железа в организме больного. Лечение проводят только в стационарных условиях.

Нежелательные эффекты: гиперемия лица, шеи, ощущение стеснения в грудной клетке, боли в пояснице. Их можно ослабить замедлив скорость введения, а также введением атропина под кожу и анальгина внутримышечно.

Ф.в.: ампулы по 5 мл.

Венофер (Venofer)

Также как и ферковен, лекарственное средство железа для внутривенного введения.

Содержит в 1 мл раствора 20 мг трехвалентного железа в комплексе с сахарозой.

Назнчают внутривенно по 2‒5 мл в сутки. Продолжительность лечения устанавливают для каждого пациента индивидуально.

Ф.в.: ампулы по 5 мл, содержащие 100 мг железа.

Феррум Лек (Ferrum-Lek)

Лекарственное средство железа для внутривенного и внутримышечного введения.

Раствор для внутримышечного введения в ампулах по 2 мл содержит 100 мг трехвалентного железа в виде железа полиизомальтозата и вводится внутримышечно через день по 2‒4 мл.

В растворе для внутривенного применения в ампулах по 5 мл также содержится 100 мг железа в виде железа сахарата. Вводят внутривенно медленно в течение 10 минут, при необходимости можно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или кровью больного.

И в том, и другом случае дозирование индивидуальное с учетом имеющегося дефицита железа в организме пациента, а также индивидуальной переносимости.

Ф.в.: ампулы по 2 и 5 мл.

Токсическое действие лекарственных средств железа

Острая токсичность

Большие количества (1,0–2,0) железа, принятого внутрь могут вызвать некротический гастроэнтерит с рвотой, болями в животе и кровавой диареей, далее появляется одышка, нарушается сознание и возникает шок, развивается ацидоз, кома и в результате может наступить смерть.

Меры помощи. При подозрении на отравление пероральными средствами железа для прекращения их дальнейшего всасывания необходимо промывание желудка. Одновременно с этим, для связывания и обезвреживание таким образом железа, и ускорения его выведения из организма, применение антидота железа дефероксамина.

Дефероксамин (Deferoxamine, син. Desferal)

Вещество, природного происхождения. Получают из культуры стрептомицетов Streptomyces pilosus в виде фероксамина. Химическим путем в дальнейшем железо удаляют и получают дефероксамин.

Дефероксамин обладает высоким сродством к железу, образуя с ним стабильные комплексы, которые затем удаляются из организма.

Практически не всасывается при энтеральном введении, в связи с чем для связывания находящегося в тканях железа, дефероксамин необходимо вводить внутримышечно или внутривенно.

При внутривенном введении возможен коллапс, из-за вызываемого дефероксамином высвобождения гистамина и расширения, вследствие этого, сосудов.

Ф.в.: порошок во флаконах по 500 мг для приготовления раствора для инъекций.

Хроническая токсичность железа

При хронической передозировке железо откладывается в виде гемосидерина в паренхиматозных органах, что вызывает нарушение их функций и может привести к смерти.

Меры помощи сводятся к периодическим кровопусканиям и назначению дефероксамина.

Лекарственные средства эритропоэтина

Эритропоэтин – это эндогенный фактор роста, регулирующий эритропоэз. Является первым из выделенных гемопоэтических факторов (впервые был получен в 1977 году из мочи больных с тяжелой анемией).

Представляет собой гликопротеин, содержащий 165 аминокислотных остатков.

Синтезируется главным образом в почках, а также в небольших количествах в печени. Действует на клетки красного костного мозга. Он, как полагают, связывается с рецепторами на мембранах клеток предшественников эритроцитарного ряда и стимулирует их деление и дифференцировку, что приводит к усилению выхода зрелых эритроцитов в периферическую кровь.

Для медицинских целей эритропоэтин получают с помощью методов генной инженерии.

Применяют для лечения анемии прежде всего у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Назначают под кожу или внутривенно.

Наиболее частые из нежелательных эффектов эритропоэтина обусловлены слишком быстрым повышением содержания эритроцитов в крови и развитием полицитемии и проявляются гипертензией и тромбозами.

Эпрекс (Eprex)

Лекарственное средство эпоэтина альфа, полученного с помощью генноинженерной технологии рекомбинантной ДНК. По аминокислотному составу и последовательности аминокислот идентичен человеческому эритропоэтину. Стимулирует деление и созревание клеток предшественников эритроцитарного ряда, что способствует восстановлению содержания эритроцитов и гемоглобина в периферической крови.

Применяется при анемии на фоне хронической почечной недостаточности у больных находящихся на гемодиализе.

Назначают подкожно или внутривенно медленно в дозе 50 ЕД/кг массы тела 3 раза в неделю, под контролем повышения содержания эритроцитов и гематокрита. Доза считается адекватной, если гематокрит повышается на 2‒4% за каждые 2 недели. При необходимости разовую дозу можно увеличить, но не более чем до 200 ЕД/кг.

Н.Э.: повышение АД, гриппоподобный синдром, болезненность в месте инъекции.

Ф.в.: раствор для инъекций во флаконах по 0,5 и 1 мл, содержащий 1000, 2000 или 4000 ЕД, шприцы по 0,3, 0,4 и 1 мл, содержащие соответственно по 3000, 4000 и 10 000 ЕД эпоэтина альфа.

Эритростим (Erytrostimum)

Также является лекарственным средством эпоэтина альфа и применяется по тем же показаниям, что и «Эпрекс».

Выпускается в виде раствора в ампулах по 1 мл с содержанием эритропоэтина альфа по 500, 2000, 4000 и 10 000 ЕД.

Рекормон (Recormon)

Лекарственное средство эпоэтина бета. Также получен методом генной инженерии. По фармакологическим свойствам близок к лекарственным средствам эпоэтина альфа и используется по тем же показаниям, что и они.

Назначают под кожу и внутривенно медленно по 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном ответе дозу повышают, но не более чем до 720 МЕ/кг в сутки.

Ф.в.: порошок для инъекций во флаконах по 1000, 2000 и 5000 МЕ.

Эпомакс (Epomax)

Лекарственное средство человеческого рекомбинантного эритропоэтина эпоэтина омега.

Подобно лекарственным средствам эпоэтина альфа и бета стимулирует эритропоэз и выход эритроцитов в периферическую кровь.

Применяется для лечения анемии, прежде всего, вызванной хронической почечной недостаточностью.

Назначают подкожно или внутривенно начиная с дозы 20-50 МЕ/кг 3 раза в неделю, при необходимости разовая доза может быть увеличена до 40-55 МЕ/кг.

Ф.в.: раствор для инъекций во флаконах по 1 мл с содержанием по 2000 и 4000 МЕ эпоэтина омега.

Лекарственные средства, применяемые при гиперхромных анемиях

Наиболее частой причиной гиперхромных анемий является дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты.

Фолиевая кислота (Folic acid, Pteroiylglutamic acid)

Фолиевая кислота – это витамин. необходимый для переноса одноуглеродных радикалов.

Одной из важнейших реакций, для которой необходим фолат – это синтез, входящего в состав ДНК, дезокситимидинмонофосфата из дезоксиуридинмонофосфата как показано на схеме:

Дефицит фолиевой кислоты (неадекватное потребление ее с пищей, беременность, прием ингибиторов фолатредуктазы, некоторых противосудорожных средств, оральных контрацептивов, изониазида) может привести к нарушению синтеза дезокситимидинмонофосфата и таким образом ДНК и, как следствие, подавлению нормального деления клеток. Эти изменения особенно заметны в тканях, клетки которых быстро делятся, в том числе в красном костном мозге.

Главное проявление дефицита фолиевой кислоты – это макроцитарная анемия.

Для лечения макроцитарной анемии и восстановления депо фолатов почти у всех пациентов достаточно поступления в организм 1 мг фолиевой кислоты в день. Парентеральное введение обычно не требуется, так как она хорошо всасывается из ЖКТ, даже при синдроме мальабсорбции.

Применяют для стимуляции эритропоэза при гиперхромных макроцитарных анемиях у беременных, а также некоторых других, в частности, вызванных лекарственными веществами или радиацией. При пернициозной анемии может нормализовать картину крови, но не устраняет неврологических расстройств, в связи с чем при этом заболевании ее следует использовать совместно с витамином В₁₂.

Назначают по 5 мг в сутки.

Нежелательные эффекты редкие, в основном аллергические реакции.

Ф.в.: таблетки по 0,001.

Цианокобаламин (Cyanocobalamin, Vitamin B₁₂)

Так же как и фолиевая витамин В₁₂ необходим для биосинтеза ДНК. Так же как и при дефиците фолиевой кислоты, при дефиците витамина В₁₂ нарушается деление клеток, в том числе клеток красного костного мозга предшественников эритроцитов и развивается мегалобластная анемия.

Дело в том, что существует биохимический механизм, который связывает витамин В₁₂ и фолиевую кислоту и объясняет, почему изменения со стороны крови при их дефиците имеют сходство.

Фолиевая кислота поступает в организм алиментарным путем в основном в виде полиглутаматных форм 5-СН₃-ТГФК. В кишечнике, все, кроме одного остатка глутаминовой кислоты отщепляются и моноглутамат-5-СН₃-ТГФК всасывается в проксимальном отделе тощей кишки и далее поступает в общий кровоток и распределяется по организму.

Основная роль фолатов, как уже отмечалось – это участие в переносе одноуглеродных радикалов. Но для этого, вначале 5-СН₃-ТГФК должен превратиться в ТГФК. Катализирует это превращение витамин В₁₂, как показано на схеме:

При дефиците витамина В₁₂ превращение основного пищевого и хранящегося в депо 5-СН₃-ТГФК в предшественник кофакторов ТГФК произойти не может. В результате накапливается 5-СН₃-ТГФК и развивается дефицит кофакторов, необходимых для синтеза ДНК, что со стороны красного костного мозга проявляется нарушением образования форменных элементов крови, прежде всего эритроцитов.

Витамин В₁₂ необходим также для превращения малонил КоА в сукцинил КоА. При дефиците витамина В₁₂ этого не происходит и накапливается метилмалонил КоА, вследствие чего синтезируются аномальные жирные кислоты, которые встраиваются в мембраны клеток. Считают, что в ЦНС это нарушение приводит к неврологическим проявлениям дефицита витамина В₁₂ (развивается фуникулярный миелоз).

Ввиду того, что дефицит витамина В₁₂ почти всегда вызван нарушением его всасывания из ЖКТ, для лечения В₁₂ дефицитной анемии (анемии Аддисона-Бирмера, пернициозной анемии) лекарственные средства витамина В₁₂ назначают парентерально: внутримышечно, обычно по 500 мкг ежедневно в течение первой недели, затем 1 раз в неделю

Нежелательные эффекты: витамин В₁₂ также как и фолиевая кислота редко вызывают побочные эффекты, даже при введении в очень больших дозах, так как легко выводятся с мочой. Однако у лиц с повышенной чувствительностью возможно возникновение аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока.

Ф.в.: 0,003, 0,01, 0,02 и 0,05 % растворы для инъекций в ампулах по 1 мл (по 30, 100, 200 и 500 мкг в ампуле соответственно).