Глава 5 РОЛЬ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА В РЕАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Возраст пациента. Хорошо известно, что чувствительность орга­низма к ЛС существенно изменяется в зависимости от возраста пациента. Ранее уже было отмечено, что официально установлен­ная доза лекарственного средства «для взрослого» рассчитана на индивидуума мужского пола в возрасте от 18 до 60 лет.

Вместе с тем такой метод не всегда можно использовать, осо­бенно у пациентов детского и старческого возраста. В настоящее время выделены такие направления, как педиатрическая фарма­кология, которая изучает особенности реакций детского организ­ма на ЛС, и гериартрическая фармакология, изучающая особенно­сти воздействия лекарств на пациентов пожилого и старческого возраста.

В педиатрической фармакологии выделяют специальный раз­дел — перинатальная фармакология, изучающий особенности вли­яния ЛС на организм плода и новорожденного в период от 24 нед до родов и в течение первых 28 дней жизни ребенка. Это связано с тем, что на данном этапе развития плода и/или ребенка чувстви­тельность тех или иных органов и тканей к ЛС существенно отли­чается от таковой у взрослых, что обусловлено еще незавершив­шимся развитием отдельных органов и тканей, более интенсив­ным обменом веществ, своеобразным характером и направленно­стью биохимических процессов, недоразвитием ЦНС, повышен­ной проницаемостью гематоэнцефалического барьера и т.д.

Необходимо подчеркнуть, что в этот период рецепторный ап­парат клеток обладает иной, как правило, повышенной чувстви­тельностью к различным ЛС. Например, антибиотик левомицетин даже в незначительных дозах оказывает токсическое, а в не­которых случаях и летальное воздействие на организм новорож­денного; ЦНС новорожденного крайне чувствительна к наркоти­ческим анальгетикам, что может повлечь за собой угнетение ды­хания и т.д.

Вместе с тем к некоторым ЛС, например сердечному гликозиду дигоксину, новорожденные менее чувствительны, чем дети более старшего возраста.

Для ЛС. относящихся к списку А и В, т.е. к токсичным и силь­нодействующим ЛС. в ГФ РФ приведены специальные таблицы, содержащие высшие разовые и суточные дозы этих ЛС для детей разного возраста. Для остальных ЛС существует достаточно боль­шое количество формул, на основании которых можно рассчитать дозу того или иного ЛС в зависимости от возраста ребенка. Однако для облегчения расчета целесообразно использовать рекоменда­ции, приведенные в X издании ГФ. Так, ребенку до одного года назначают ¹/24—¹/₁₂ дозы взрослого; в возрасте одного года — ¹/₁₂, в 2 года — ¹/₈, в 4 года — ¹/₆; в 6 лет — ¹/₄; в 7 лет — ¹/₃; в 14 лет — ¹/₂ дозы взрослого.

Не менее сложным является подбор адекватной дозы ЛС для пациентов пожилого и старческого возраста. Это обусловлено тем, что с возрастом существенно изменяются как фармакокинетика, гак и фармакодинамика многих ЛС, понижаются адаптационные возможности организма, развиваются дистрофические изменения в органах и тканях организма и т.д. Как правило, дозу Л С для пациентов пожилого и старческого возраста подбирают индиви­дуально, начиная терапию с ¹/₂ рекомендуемой для взрослых пациентов в возрасте от 18 до 60 лет.

Пол пациента. Особенности влияния ЛС на организм пациен­тов, обусловленные их половой принадлежностью, в настоящее время недостаточно изучены. Однако известно, что женский орга­низм реагирует на некоторые ЛС не совсем так, как мужской. Это, по всей видимости, обусловлено как постоянно меняющимся во время менструального цикла гормональным фоном, так и возрас­том пациенток. Также доказано, что биотрансформация ЛС в пе­чени у женщин протекает несколько медленнее, чем у мужчин, поэтому они сильнее реагируют на некоторые психотропные и гормональные ЛС.

Беременность и лактация. Фармакотерапия женщин в период беременности является наиболее сложной проблемой, с которой приходится сталкиваться практически всем медицинским работ­никам вне зависимости от профиля их деятельности. При этом наиболее сложным вопросом является соотношение пользы и риска при назначении того или иного ЛС беременной женщине. Это связано с тем, что ее организм функционирует как единая система «мать—плацента — плод».

Сложность этой проблемы усугубляется еще и тем, что с од­ной стороны, женщина может принимать ЛС еще до того, как она узнала о своей беременности, т.е. в первые 2 — 3 нед. от момента зачатия, а с другой стороны, тем, что некоторые ЛС могут влиять на процесс формирования и функционирования половых клеток как будущего отца, так и будущей матери еще до момента опло­дотворения.

В связи с этим медицинский работник должен рассматривать каждую пациентку детородного возраста как потенциально бере­менную и по возможности избегать назначения ЛС как минимум в первые 12 нед. беременности, когда риск их повреждающего дей­ствия на плод максимально велик.

По степени опасности, т.е. тератогенности, Л С подразделяют­ся на три группы.

/ группа — ЛС с высоким риском развития повреждающего дей­ствия на плод, применение которых во время беременности обя­зательно требует ее прерывания. К этой группе относятся имму­нодепрессанты, антибиотики из группы цефатоспоринов, цито­статики, противогрибковые антибиотики и другие ЛС.

// группа — ЛС, применение которых во время беременности, особенно в первые 3—10 нед, в большинстве случаев может выз­вать гибель эмбриона и/или спровоцировать самопроизвольный выкидыш. К ним относятся соли лития, антипсихотические ЛС, антикоагулянты непрямого действия, глюкокортикостероиды, препараты для лечения заболеваний щитовидной железы и др.

III группа — ЛС умеренного риска. Назначение ЛС этой группы во время беременности не исключено, но возможно при крайней необходимости. К этой группе относятся практически все препа­раты, не входящие в первые две группы, так как к настоящему времени нет абсолютно точных данных о влиянии того или иного ЛС на плод, говорящих об отсутствии их повреждающего действия.

Осторожность требуется и при назначении ЛС кормящим мате­рям, так как многие из них, особенно липофильные (жирора­створимые), легко экскретируются молочными железами в моло­ко и вместе с ним могут попасть в организм ребенка. Особенно легко проникают в молоко и накапливаются в нем ЛС, являющи­еся слабыми основаниями. Это обусловлено тем, что pH молока имеет слабо кислую реакцию (pH 6,5 — 7,0). Например, концент­рация антибиотика эритромицина в молоке в 6 — 7 раз выше, чем в плазме крови. Лекарственные средства, являющиеся слабыми кислотами, хуже проникают в молоко, где их концентрация, как правило, в 2 —5 раз ниже, чем в плазме крови.

К ЛС, противопоказанным к приему во время грудного вскарм­ливания, относятся снотворные ЛС из группы барбитуратов, ан­типсихотические ЛС, анксиолитики, наркотические анальгети­ки, антибиотики из группы цефалоспоринов, тетрациклинов, мак­ролидов, линкозамидов, левомицетина, ЛС для лечения онколо­гических заболеваний и др. В случае необходимости их примене­ния грудное вскармливание на период лечения следует прекра­тить.

Генетические факторы. Изучением роли генетических факто­ров в чувствительности организма к ЛС занимается специальная область фармакологии, называемая фармакогенетикой. Фармако­генетика является одним из новых направлений фармакологии, получившим свое развитие, начиная с 1960-х гг.

Основной задачей фармакогенетики является определение роли наследственных факторов в формировании реакций организма на ЛС, в том числе и неблагоприятных; изыскание путей повыше­ния эффективности фармакотерапии наследственных заболевании; изучение сущности уже известных и/иди вновь выявленных энзи­мопатий (от греч. еп — внутри, туте — дрожжи, pathos — страда­ние; син.: ферментопатия — патологическое состояние, развива­ющееся вследствие отсутствия или нарушения активности каких-либо ферментов), при которых существенно изменяется действие ЛС, а также разработка информативных и удобных в практиче­ском использовании методов выявления пациентов — носителей атипичных ферментов, которые прямо или косвенно могут изме­нять фармакодинамику и/или фармакокинетику того или иного ЛС.

Не менее важной задачей фармакогенетики является изучение индивидуальной чувствительности пациентов к ЛС в зависимости от их генотипа (генетический склад человека определяется по при­сущему ему набору генов).

Например, у пациентов с генетически обусловленной недостаточно­стью фермента ацетилхолинэстеразы продолжительность действия депо­ляризующего миорелаксанта дитилина значительно удлиняется (до 6 — 8 ч против 5 — 7 мин у людей с нормальным уровнем ацетилхолинэсте­разы в плазме крови).

Дефицит ацетилирующих ферментов печени может вызвать реализа­цию токсического действия противомикробных ЛС из группы сульфани­ламидов, противотуберкулезного Л С изониазида, антиаритмического ЛС прокаинамида.

У лиц с наследственной предрасположенностью к злокачественной гипертермии в случае применения ЛС для общей анестезии (эфира для наркоза, фторотана, циклопропана) возможно развитие стремительно­го повышения температуры тела до 40 °С и более. У подавляющего числа пациентов это приводит к летальному исходу вследствие развития про­грессирующей сердечной недостаточности и нарушения функции почек.

Напомним, что гиперергические реакции организма на ЛС, обусловленные наследственными (генетическими) факторами, называются идиосинкразией.

Роль суточных ритмов организма в реализации эффектов ЛС.

Раздел фармакологии, изучающий особенности чувствительно­сти организма к ЛС в зависимости от суточных (син.: циркадных от лат. circa — около, dies — день) ритмов, называется хронофар­макологией. В рамках хронофармакологии выделяют хронофармако­динамику (син.: хроноэстезия — чувствительность к ЛС в разное время суток) и хронофармакокинетику (син.: хронокинетика — зависимость фармакокинетических характеристик ЛС от суточных ритмов).

Теоретической основой хронофармакологии является наличие колебательных процессов — биоритмов в биологических систе­мах, например, чередование периодов сна и бодрствования, су­точные изменения активности эндокринной системы и т.д. При этом биоритмы характеризуются периодами максимальной актив­ности биологических процессов — акрофазой и периодами мини­мальной активности биологических процессов — минифазой.

Как правило, в период акрофазы организм максимально чув­ствителен к ЛС стимулирующего действия, а в период мини-фазы отмечается максимальная чувствительность организма к ЛС угнетающего типа действия.

Например, при проведении заместительной терапии (см. Т. I, с. Ill) стероидными гормонами из группы глюкокортикостероидов, их рацио­нально назначать в первую половину сучок (утренние часы), гак как акрофаза выделения эндокринными железами эндогенных глюкокортико­стероидов приходится именно на это время суток, тогда как болеутоля­ющее (угнетающее) действие наркотического анальгетика морфина бо­лее выражено во второй половине дня, т.е. в период минифазы.

Суточные колебания отмечены также и в фармакокинетике ЛС. Так, показано, что в утренние часы более активно происходят процессы всасывания, транспорта к органам и тканям, т.е. про­цесс распределения ЛС, что во многом обусловлено нарастанием в утренние часы активности ЦНС, сердечно-сосудистой системы и т.д. В это же время повышается концентрация ЛС в плазме крови в результате их более медленной биотрансформации, обусловлен­ной пониженной температурой тела, которая повышается к 18.00 на 1,0-1,5 °С.

Например, пик концентрации в плазме крови нестероидного проти­вовоспалительного Л С ацетилсалициловой кислоты приходится на утрен­ние часы.

Особенности течения суточных биоритмов следует учитывать при проведении фармакотерапии различных патологических про­цессов. Известно, что максимальный подъем температуры тела пациентов, страдающих, например ОРЗ. приходится на 17.00 — 18.00, поэтому прием жаропонижающих ЛС целесообразно назначить на 16.00—17.00, несмотря на то, что их фармакокинетика оптимальна в утренние часы.

Необходимо подчеркнут;), что в тех случаях, когда происходит совпадение периода оптимальной хронофармакодинамики и хро­нофармакокинетики с акрофазой патологического процесса, даже от минимальной терапевтической дозы ЛС можно получить опти­мальный фармакотерапевтический эффект.

Следует также отметить, что ЛС могут нарушать течение био­логических ритмов организма, что чаще наблюдается при прове­дении фармакотерапии несколькими ЛС. Этот феномен носит на­звание десинхронизации или дизритмии. Клинически дизритмия проявляется понижением умственной и физической работоспо­собности, различными вегетативными нарушениями, усилением течения патологических процессов в организме и т.д.

В настоящее время в целях нормализации (синхронизации) нарушенных биоритмов организма используют ЛС из группы адаптогенов (активирующих процессы приспособляемости организма к неблагоприятным условиям окружающей среды) — элеутеро­кокк, женьшень, лимонник, а также витаминные препараты.

Влияние состояния организма на фармакологическую активность ЛС. Эффективность фармакотерапии во многом зависит от функ­циональной активности организма, в том числе и от степени вы­раженности патологического процесса, на фоне которого исполь­зовался тот или иной препарат.

На фармакологическую активность ЛС и/или возможную реа­лизацию их побочного эффекта влияют следующие факторы:

• наличие или отсутствие патологии ЖКТ и. следовательно, нормальное или нарушенное всасывание ЛС;

• состояние сердечно-сосудистой системы, от которого во мно­гом зависит распределение ЛС в организме;

• функциональная активность печени и почек, так как при их заболевании нарушается биотрансформация и экскреция Л С и т.д.

Существенно влияет на фармакокинетику ЛС, например ожи­рение, так как липофильные ЛС накапливаются в избыточных отложениях жира. Наличие большого количества мокроты в лег­ких препятствует реализации фармакологического эффекта бронходилатирующих ЛС для местного применения и т.д.

Некоторые ЛС могут реализовывать фармакологические эф­фекты только при наличии в организме какого-либо патологи­ческого процесса. Так, жаропонижающие ЛС могут реализовать свое гипотермическое (снижающее температуру тела) действие только в условиях гипертермии (в условиях нормотермии они не влияют на температуру тела), сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое (повышающее сократимость сердечной мыш­цы) действие только в условиях сердечной недостаточности и т.д.

Вместе с тем в клинической практике используют ЛС, оказы­вающие фармакологическое действие как на фоне какого-либо патологического процесса, так и у практически здоровых людей. Например, ЛС из группы ноотропов — препарат пирацетам — эффективно улучшает процессы запоминания как у пациентов, страдающих атеросклерозом сосудов головного мозга, так и у здо­ровых людей.