Пути выведения лекарственных средств из организма

Выведение, или экскреция (от лат. excretium — отделение, выде­ление) — совокупность физиологических процессов, направлен­ных на освобождение организма от конечных продуктов метабо­лизма, ЛС из организма осуществляется различными органами — почками, печенью, ЖКТ, легкими, потовыми, слезными и слюн­ными железами.

Экскреция ЛС почками. Почки являются основным органом экскреции ЛС и их метаболитов. В основе почечной экскреции ле­жат три физиологических механизма: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.

Клубочковая фильтрация. Представляет собой процесс пассив­ной диффузии ЛС, проходящий по градиенту концентрации в клу­бочках нефрона почки. Таким образом экскретируются ЛС с моле­кулярной массой не более 5 000 Д. не связанные с белками плаз­мы крови.

Капилляры клубочков почки имеют особую пористую структу­ру: общая поверхность пор в них составляет 4 — 10 % всей поверх­ности, тогда как общая поверхность нор в капиллярах других ор­ганов, например скелетной мускулатуры, не превышает 0,1 % их общей поверхности.

Следует подчеркнуть, что скорость и полнота клубочковой фильтрации во многом зависят от состояния микроциркулятор­ного русла нефрона. В тех случаях, когда микроциркуляция в нефроне нарушена (шок, коллапс, синдром длительного сдавления и т.д.), клубочковая фильтрация существенно падает.

Канальцевая, ши активная, секреция ЛС. В отличие от клубочко­вой фильтрации канальцевая секреция представляет собой актив­ный энергозависимый процесс, происходящий против градиента концентрации с помощью специальных ферментных систем. Ак­тивная секреция ЛС происходит преимущественно в проксималь­ных (начальных) отделах канальцев нефрона.

Путем активной секреции из организма выделяются ионизи­рованные ЛС, в том числе связанные с белками плазмы крови.

Канальцевая реабсорбция. Этот процесс происходит в дисталь­ных (конечных) отделах извитых канальцев нефрона посредством как механизма простой диффузии, т.е. по градиенту концентра­ции, так и активного транспорта, т.е. против градиента концент­рации. Путем активного транспорта реабсорбируются в кровь ами­нокислоты, глюкоза, аскорбиновая кислота.

Необходимо отметить, что реабсорбция ЛС, являющихся сла­бой кислотой или слабым основанием, во многом определяется уровнем pH среды по обе стороны эпителиальных клеток почеч­ных канальцев. Известно, что на всем протяжении почечных ка­нальцев происходит постепенное подкисление мочи и, следова­тельно, максимальную кислотность моча приобретает в их дис­тальных участках. Лекарственные средства, являющиеся слабой кис­лотой, менее ионизированы и. как следствие этого, более липо­фильны и легко реабсорбируются из профильтрованной мочи в кровь, тогда как ЛС, являющиеся слабым основанием, напро­тив, оставаясь более полярными, т.е. менее липофильными, теря­ют способность проникать через клеточную мембрану канальцев и выделяются с мочой.

Изменение скорости реабсорбции ЛС в зависимости от pH мочи может играть существенную роль в развитии их токсических эф­фектов, поэтому изменение pH мочи при их передозировке явля­ется одним из способов борьбы с интоксикацией.

Например, при передозировке нестероидного противовоспалитель­ного ЛС — ацетилсалициловой кислоты — моча закисляется, вследствие чего молекулы ацетилсалициловой кислоты становятся более липофиль­ными и легко реабсорбируются в кровь, т.е. их экскреция с мочой умень­шается. В этом случае защелачивание мочи, например, путем назначения пациенту гидрокарбоната натрия приводит к тому, что молекулы аце­тилсалициловой кислоты становятся более полярными и, следователь­но, менее липофильными и, соответственно, хуже реабсорбируются и более интенсивно выделяются с мочой.

Конечная скорость выведения ЛС и/или их метаболитов с мо­чой определяется соотношением всех трех выше описанных про­цессов.

Экскреция ЛС печенью. Полярные ЛС с молекулярной массой более 300 Да могут выводиться из организма с желчью посред­ством пассивной диффузии через клеточную мембрану гепатоцитов. Помимо этого, некоторые ЛС могут экскретироваться в желчь посредством активного транспорта. Таким образом проникают в желчь ЛС, связанные с белками плазмы крови.

Попав вместе с желчью в просвет кишечника, часть ЛС выде­ляется из организма с каловыми массами, а другая часть в резуль­тате деконъюгации под воздействием ферментов кишечника реабсорбируется в плазму крови. Этот феномен носит название пече­ночно-кишечной, или онтерогепатической, рециркуляции ЛС.

Способность печени экскретировать лекарства с желчью ис­пользуют в клинике при лечении местных воспалительных забо­леваний желчевыводящих путей.

Например, для консервативного лечения холецистита пациенту на­значают антибиотики, экскретируюшиеся печенью в неизмененном виде (тетрациклин, эритромицин и др.), что влечет за собой резкое увеличе­ние их концентрации в желчи и, следовательно, реализацию их местно­го противомикробного действия.

Экскреция ЛС легкими. Через легкие из организма в основном экскретируются газообразные ЛС (например, для ингаляционно­го наркоза) и этиловый спирт. Экскреция этилового спирта лег­кими имеет большое практическое значение, так как содержание его в выдыхаемом воздухе прямо пропорционально его концент­рации в плазме крови: анализ концентрации паров алкоголя в выдыхаемом воздухе широко используют для диагностики алко­гольного опьянения, например, у водителей автотранспорта.

Лекарственные средства могут также выделяться из организма с потом, слезной жидкостью, слюной, но с практической точки зрения эти пути экскреции существенного значения не имеют.

Особое место занимает экскреция ЛС с молоком кормящей ма­тери. Это обусловлено тем, что экскретируемые в молоко ЛС, по­пав в организм ребенка, могут оказать на него различные, в том числе и повреждающие, воздействия (см. Т. 1, с. 102).

Как уже было отмечено, элиминация ЛС из организма включа­ет в себя два взаимосвязанных процесса — биозрансформацию и экскрецию ЛС.

Для количественной характеристики скорости элиминации ЛС используют достаточно большое число показателей: общий кли­ренс (С1_γ) — объем плазмы крови, полностью освободившейся от препарата за единицу времени; почечный клиренс (СI_R), характе­ризующий скорость выведения ЛС почками; печеночный клиренс

(С1_H) и т.д. Однако с практической точки зрения для оценки ско­рости выведения ЛС из организма удобнее использовать такой па­раметр, как период полувыведения — Т ¹/₂, который отражает вре­мя, необходимое для снижения концентрации ЛС в плазме крови па 50%, тем более, что значение показателя Т¹/₂ позволяет с до­статочно высокой точностью определить кратность (режим) при­ема ЛС.

Известно, что за один период Т¹/₂ из организма выводится 50%, за два периода — 75. за три периода — до 87,5, за четыре периода — до 94 % ЛС.

Также доказано, что ЛС не будет накапливаться в организме, если интервал между его приемами в 1,5 раза превышает период полувыведения.

Таким образом, для поддержания равновесной концентрации ЛС в плазме, т.е. для определения режима дозирования, при кото­ром оно будет с одинаковой скоростью поступать и выводиться из организма, рационально использовать показатель Т¹/₂.

Например, если период полувыведения препарата равен 4 ч (Т¹/з > 4 ч), его следует назначать не менее 4 раз в сутки, если период полувыведе­ния колеблется в пределах 4 — 8 ч, этот препарат следует принимать 3 раза в сутки, если период полувыведения колеблется в пределах 8—12 ч, то препарат следует принимать 2 раза в сутки и т.д.

Следует помнить о том, что равновесная концентрация ЛС в плазме крови в случае правильного режима его применения до­стигается обычно за время, равное 5—7 периодам его полувыве­дения.

Необходимо также отметить, что подбор кратности (частоты) приема лекарства на основании показателя Т ¹/₂ не приемлем для специальных пролонгированных лекарственных форм, например нитратов длительного действия, так как длительное поддержание концентрации этих препаратов в плазме крови определяется не периодом их полувыведения, а продолжительностью их замедлен­ного высвобождения из лекарственной формы и последующего поступления в кровь.