Психолептические лекарственные средства (психолептики)

Антипсихотические лекарственные средства

К антипсихотическим ЛС (от греч. anti — против, psyche — душа, osis — болезнь; дословно: лекарства против болезни души; син.: нейролептики, нейроплегики, большие транквилизаторы) отно­сятся различные по своей химической структуре препараты, ока­зывающие тормозное влияние на функциональную активность ЦНС, не нарушающие сознания, но способные устранять бред, галлюци­нации и другие психопатологические симптомы.

Клинические проявления шизофрении и подобных ей патологиче­ских состояний достаточно разнообразны. Однако все симптомы шизоф­рении можно подразделить на две большие группы — продуктивные и негативные. К продуктивной симптоматике относятся бред, галлюцина­ции, психомоторное возбуждение, ажитация (двигательное возбужде­ние с явлениями тревоги и страха), страх, кататония (двигательное воз­буждение, сменяющееся ступором или чередующееся с ним; ступор — состояние обездвиженности). Негативная симптоматика включает в себя аутизм (утрата интереса к окружающим явлениям, полное поглощение личными переживаниями), абулия (отсутствие стремления, желания), аменция (нарушение сознания, разорванность мышления, некоордини­рованные движения), ступор, мутизм (полное отсутствие речевого об­щения больного с окружающими и т.д.).

Антипсихотические ЛС достаточно хорошо купируют продуктивную симптоматику, однако в меньшей степени эффективны в отношении негативной симптоматики шизофрении, поэтому для лечения пациен­тов, у которых преобладает негативная симптоматика, требуется дли­тельное применение высоких доз антипсихотических ЛС, что, естествен­но, повышает риск реализации их побочных эффектов.

Патогенез шизофрении и психозов в настоящее время окончатель­но не ясен. Однако существуют достаточно убедительные данные о том, что важную роль в патогенезе шизофрении играет аномальная актив­ность в ЦНС некоторых нейромедиаторов, особенно дофамина. Доказа­но, что у здоровых людей нейромедиатор дофамин, с одной стороны, принимает участие в организации двигательной активности и простран­ственной ориентации, а с другой — в формировании памяти и эмоций. По-видимому, именно повышение активности дофаминергической системы мозга во многом ответственно за формирование психопатоло­гических состояний у больных шизофренией и близкими к ней нару­шениями психики. Полагают, что эта аномальная активность дофамина у больных шизофренией может быть обусловлена следующими причи­нами:

· повышенной чувствительностью центральных дофаминовых рецеп­торов;

· увеличением числа центральных дофаминовых рецепторов;

· увеличением синтеза дофамина;

· дефицитом или аномалиями ферментов, разрушающих дофамин.

В настоящее время выделяют пять видов дофаминергических (D) ре­цепторов, которые расположены в различных анатомо-функциональных образованиях головного мозга, а также различных органах и тканях орга­низма (табл. 8.9):

D₁-дофаминергические рецепторы преимущественно локализованы в коре головною мозга и нигростриатной системе (нигростриатная систе­ма мозга включает два анатомо-функциональных образования — поло­сатое тело и черную субстанцию. Полосатое тело, corpus striaturn (син.: стриатум), представляет собой скопление серого вещества в толще полу­шарий переднего мозга и состоит из хвостатого и чечевицеобразного ядер. Черная субстанция, substantia nigra, относится к структурным обра­зованиям среднего мозга и посредством афферентных и эфферентных волокон связана со стриатумом. Эта анатомо-функциональная система принимает участие в осуществлении сложных координированных дви­жений, участвует в процессе формирования памяти, эмоционального поведения и т.д.);

D₂-дофаминергические рецепторы преимущественно расположены в коре головного мозга, нигростриатной системе, триггерной зоне рвот­ного центра, а также в передней доле гипофиза.

D₃-дофаминергические рецепторы расположены в различных областях мозга, в том числе гиппокампе (анатомо-функциональное образование ниш, являющееся центральной частью лимбической системы мозга; предполагают, что гиппокамп принимает участие в регуляции вегета­тивных функций и эмоций, управлении произвольными движениями, механизмами памяти и обучения, в формировании сложных форм поведения, особенно связанных с необходимостью активного торможения) и таламусе (от греч. thalamos — комната, внутренние покои; син.: зрительные бугры — отдел промежуточного мозга, воспринимающий им­пульсы всех видов чувствительности и передающий их в кору больших полушарий, а также в другие образования ЦНС);

D₄-дофдаминергические рецептары локализованы преимущественно в коре головного мозга, среднем мозге и мозжечке;

D₅-дофаминергические рецепторы преимущественно расположены в гиппокампе и гипоталамусе (отдел промежуточного мозга, расположен­ный снизу от таламуса и образующий дно III желудочка мозга; секретирует — выделяет — нейрогормоны и является высшим подкорковым центром вегетативной нервной системы).

Таблица 8.9

Локализация дофаминовых рецепторов и основные эффекты их стимуляции

Возбуждение D₁ и D₅-дофаминергических рецепторов сопровожда­ется активацией фермента аденилатциклазы, в результате в нервных клетках увеличивается содержание вторичного мессенджера цАМФ, тогда как возбуждение D₂-, D₃- и D₄-дофаминергических рецепторов сопровождается подавлением активности фермента аденилатциклазы, и, следовательно, уменьшением содержания в нейронах вторичного мессенджера цАМФ, блокадой трансмембранного тока ионов Са²⁺ и увеличением трансмембранного ионного К⁺-тока.

В последнее время получены данные о том, что дофаминзависимые механизмы шизофрении связаны с дисбалансом между активностью пре- н постсинаптических дофаминергических рецепторов. Так, преоблада­ние активности постсинаптических рецепторов влечет за собой увеличе­ние дофаминергических влияний на соответствующие нервные клетки ЦНС, что клинически проявляется появлением продуктивной симпто­матики, тогда как избыточная активность тормозных пресинаптических дофаминовых ауторецепторов сопровождается снижением дофаминергического тонуса, что клинически проявляется появлением негативных сомптомов шизофрении.

Не исключено, что именно этим можно объяснить тот факт, что антипсихотические ЛС, блокирующие центральные постсинаптические D₂-дофаминергические рецепторы, более эффективны для лечения тех форм шизофрении, в клинической картине которых преобладает продуктив­ная симптоматика.

Вместе с тем в настоящее время появляется все больше данных, сви­детельствующих о том, что помимо дофамина в патогенезе шизофрении важную роль играют такие нейромедиаторы, как серотонин, ГАМК, норадреналин и др. Например, физиологическая роль нейромедиатора серотонина в головном мозге связана с регуляцией таких психоэмоцио­нальных реакций, как агрессивность, тревога, влечение, половое пове­дение. Кроме того, серотонин принимает участие в регуляции циркад­ных ритмов, в том числе, «сон — бодрствование», а нейромедиатор норадреналин поддерживает вигилитет (уровень бодрствования) и прини­мает участие в формировании когнитивных (осмысленных) адаптивных реакций.

Полагают, что механизм антипсихотического действия типич­ных нейролептиков (хлорпромазин, галоперидол, хлорпротиксен, трифлуоперазин, флуфеназин) в определенной мере связан с их способностью блокировать D₂-дофаминергические рецепторы, локализованные преимущественно в лимбической системе мозга (это анатомо-функциональное образование мозга, включающее в себя гиппокамп, грушевидную долю мозга, энторинальную об­ласть, поясничную извилину, миндалевидный комплекс, несколь­ко ядер таламуса и гипоталамуса, часть среднего мозга; принима­ет участие, в частности, в управлении эмоционального и инстин­ктивного поведения — пищевого, оборонительного, полового; ре­гуляции фаз сна и бодрствования: мнестическими функциями моз­га — формирование краткосрочной и долгосрочной памяти; веге­тативными функциями организма).

Однако большинство антипсихотических ЛС помимо влияния на дофаминергические рецепторы проявляют высокое сродству и к серотонинергическим рецепторам головного мозга.

В настоящее время выделяют, как минимум, семь видов цент­ральных серотониновых рецепторов и несколько их подвидов, расположенных как в различных отделах головного мозга, так и на периферии. Подробно классификация серотониновых рецепто­ров приведена ранее (см. Т. І, с. 239).

Предполагают, что в основе механизма действия многих ан­типсихотических ЛС лежит их сродство к 5НТ₂-серонинергическим рецепторам, а именно: их блокада. Доказано, что у больных шизофренией активность 5НТ_2А- и 5НТ_2С-серотонинсргических рецепторов повышена. Блокада 5НТ_2А-серотонинергических ре­цепторов антипсихотическими ЛС уменьшает агрессивность, улуч­шает когнитивные функции (память, обучаемость и т.д.), ослаб­ляет негативную симптоматику (например, абулию, апатию, аутизм), нормализует сон и т.д. С блокадой 5НТ_2С-серотонинергических рецепторов связано анксиолитическое (успокаивающее) действие антипсихотических препаратов. Анксиолитическое дей­ствие антипсихотических ЛС в определенной мере связано и с блокадой 5НТ₃-серонинергических рецепторов. Также блокадой этого типа рецепторов объясняется противорвотный эффект ЛС. Помимо блокады 5НТ₂- и 5НТ₃-серотонинергических рецепторов некоторые антипсихотические ЛС оказывают агонистическое (сти­мулирующее) действие на 5НТ₁-вид серотонинергических рецеп­торов.

Со стимуляцией этого вида серотонинергических рецепторов связывают тимоаналептическое (антидепрессивное) действие этой группы антипсихотических ЛС, а также уменьшение их экстра­пирамидных побочных эффектов.

Вместе с тем блокада этого подвида 5НТ_2А-серотонинергических рецепторов коры головного мозга может приводить к разви­тию ортостатической гипотензии и нарушению эякуляции, а бло­кадой 5НТ_2с-серотонинергических рецепторов обусловлены такие побочные эффекты этих препаратов, как повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушение секреции пролактина перед­ней долей гипофиза.

Многие антипсихотические ЛС помимо сродства к дофаминергическим, серотониновым и М-холинергическим рецепторам го­ловного мозга блокируют и Н₁-гистаминовые и а-адренореактивные (как правило, а₁) рецепторы.

Блокадой Н₁-гистаминовых рецепторов обусловлены такие эф­фекты антипсихотических ЛС, как седативный, противоаллерги­ческий, противозудный, а также стимуляция аппетита. С блока­дой центральных а₁-адренорецепторов в определенной мере свя­зано противорвотное действие препаратов, а с блокадой периферических а₁-адренорецепторов — их побочные эффекты, такие как гипотония и тахикардия.

Таким образом, в настоящее время механизмы, лежащие в ос­нове антидепрессивного действия этой группы ЛС, до конца не ясны. Однако можно с уверенностью говорить о том, что не суще­ствует единого универсального механизма, ответственного за их антипсихотическое действие. По-видимому, антипсихотическое действие разных представителей этой группы ЛС связано с их спо­собностью взаимодействовать с различными, неадекватно функ­ционирующими нейрорецепторными образованиями ЦНС, в той или иной мере восстанавливая психическую деятельность паци­ентов. В связи с тем, что точкой приложения действия антипсихотических ЛС являются разнообразные нейрорецепторные образо­вания ЦНС, препараты этой группы обладают достаточно широ­ким спектром фармакологической активности.

Антипсихотическое действие. Под антипсихотическим действи­ем антипсихотических ЛС понимают подавление или устранение таких симптомов шизофрении и психозов, как галлюцинации, бред, патологические изменения личности и т.д. Кроме того, у пациентов отмечается повышение психологической и физиче­ской активности, снижение апатии, восстановление интереса к окружающей действительности. В наибольшей степени антипси­хотическое действие выражено у галоперидола, флуфеназипа, тиоридазина, тиоприда, сульпирида. Седативный (успокаивающий) эф­фект у этой группы антипсихотических ЛС выражен в меньшей степени.

Седативное действие. Основным проявлением этого фармако­логического эффекта антипсихотических ЛС является подавление или устранение психомоторного возбуждения, уменьшение таких проявлений эмоциональной нестабильности, как тревога, страх, снижение мышечного тонуса.

Из антипсихотических ЛС седативным действием в наиболь­шей степени обладают хлорпромазин, хлорпротиксен, клозапин, левомепромазин.

Гипотермическое действие. Под воздействием некоторых анти­психотических ЛС в результате подавления активности (блокады) адрено- и серотонинергических рецепторов, локализованных в гипоталамусе, происходит расширение периферических сосудов и увеличивается теплоотдача, что влечет за собой понижение тем­пературы тела. Определенный вклад в гипотермический эффект антипсихотических ЛС вносит их способность понижать активность дыхательных ферментов в тканях организма. Гипотермический эффект наиболее выражен у хлорпромазина, поэтому его исполь­зуют при проведении операций на сердце в условиях искусствен­ного кровообращения и нейрохирургических операций, а также для уменьшения гипертермии (высокой температуры), не поддающейся лечению традиционно применяемыми для этой цели жаропонижающими ЛС.

Гипотензивное действие. В основе этого эффекта антипсихотических ЛС лежит их способность блокировать как центральные, так и периферические а-адренорецепторы.

Гипотензивное действие наиболее выражено у дроперидола, хлорпромазина, левомепромазина. Способность антипсихотических ЛС понижать АД нашла применение в клинической практике для ле­чения гипертонических кризов, особенно если они протекают с явлениями эмоциональной нестабильности (возбуждение, страх, тревога и т.д.). Кроме того, способность дроперидола расширять периферические сосуды используют для лечения пациентов, на­ходящихся в состоянии шока, в целях купирования спазма пери­ферических сосудов и тем самым восстановления в них адекват­ного уровня кровотока.

Противорвотное действие. Противорвотное действие антипси­хотических ЛС обусловлено их способностью блокировать актив­ность триггерной (пусковой) зоны рвотного центра и тем самым препятствовать возникновению рвоты центрального происхожде­ния.

Противорвотным действием обладают следующие препараты: галоперидол, дроперидол, флуфеназин, сульпирид, хлорпромазин.

Противорвотное действие этой группы антипсихотических ЛС в некоторых случаях используют для купирования рвоты, вызывае­мой цитостатиками, наркотическими анальгетиками и другими ЛС; рвоты, возникающей при лучевой болезни; рвоты, возникающей в послеоперационном периоде и т.д. Кроме того, эти антипсихоти­ческие ЛС достаточно эффективно подавляют икоту и тошноту.

Потенцирование эффектов ЛС. применяемых для анальгезии и об­щей анестезии. Способность антипсихотических ЛС потенцировать действие некоторых психотропных ЛС можно отнести к побочным эффектам этой группы, поэтому их совместное применение, как правило, противопоказано. Вместе с тем способность антипсихо­тических ЛС потенцировать действие наркотических анальгетиков нашла клиническое применение и получила название нейролептанальгезии.

Клиническая целесообразность нейролептанальгезии заключа­ется в том, что в результате совместного применения антипсихо­тических Л С (как правило, обладающих седативным действием) и наркотических анальгетиков длительность и интенсивность обез­боливающего действия последних существенно увеличиваются. Например, длительность обезболивающего действия наркотичес­кого анальгетика фентанила при внутривенном введении состав­ляет в среднем 20 мин. При совместном применении фентанила и дроперидола длительность анальгетического эффекта возрастает в среднем до 2 ч. К достоинствам нейролептанальгезии следует отметить и тот факт, что рвотное действие наркотических анальгетиков при комбинации с дроперидолом и другими антипсихотическими ЛС, например хлорпротиксеном, практически не реализуется. В широкую клиническую практику внедрен комбинированный препарат таламонал, содержащий в 1 мл раствора 0,05 мг наркотического анальгетика фентанила и 2,5 мг антипсихотиче­ского ЛС дроперидола.

Существует несколько классификаций антипсихотических ЛС. Согласно одной из них антипсихотические ЛС подразделяют на типичные (хлорпромазин, трифлуоперазин, флуфеназин, хлорпротиксен, галоперидол, дроперидол и др.) и атипичные (сульпирид, клозапин и др.) антипсихотические ЛС. Их различие заключается в том, что типичным антипсихотическим ЛС присущ ряд характер­ных побочных эффектов, обусловленных вызываемыми ими нару­шениями функциональной активности экстрапирамидной систе­мы — лекарственный паркинсонизм и другие двигательные на­рушения (см. Т. 1, с. 275); тогда как атипичные антипсихотические ЛС побочные эффекты вызывают существенно реже и в менее интенсивной форме. Однако обычно антипсихотические ЛС класси­фицируют в зависимости от их химического строения. Такая клас­сификация достаточно удобна, так как именно с различиями в химической структуре препаратов во многом связаны особеннос­ти фармакологической активности антипсихотических ЛС.

1). Производные фенотиазина:

а) производные фенотиазина алифатического ряда — хлорпромазин (син.: аминазин), левомепромазин (сип.: тизерцин) и др. Препараты этой группы относятся к антипсихотическим ЛС пре­имущественно седативного действия (успокаивающего), т.е. ока­пывающим тормозящее, угнетающее действие на ПНС. Кроме того, в больших дозах они обладают гипнотическим (снотворным) дей­ствием;

б) производные фенотиазина пиперазинового ряда — трифлу­операзин (син.; трифтазин), флуфеназин (син.: фторфеназин, модитен) и др. Препараты этой группы относятся к антипсихотиче­ским ЛС преимущественно антипсихотического действия, имею­щим в спектре фармакологической активности активирующий (энергизирующий) компонент. В малых и средних терапевтичес­ких дозах седативным действием практически не обладают;

в) производные фенотиазина пиперидинового ряда — тиоридазин (син.: мажептил) и др. Препараты этой группы по сравне­нию с алифатическими и пиперазиновыми производными фено­тиазина в меньшей мере проявляют антипсихотическую и седа­тивную активность, однако они и реже вызывают экстрапирамидные расстройства (см. Т. 1, с. 275).

2. Производные бутирофенона — галоперидол, дроперидол и др. Препараты этой группы относятся к антипсихотическим ЛС, об­ладающим выраженной антипсихотической активностью, обычно сопровождающейся стимулирующим компонентом. Гипноседативным (снотворным и успокаивающим) действием в терапев­тических дозах практически не обладают. К недостаткам этих ЛС следует отнести их способность вызывать экстрапирамидные рас­стройства, дискинезии (см. Т. 1, с. 274), гипотонию.

3. Производные тиоксантена — флупентиксол, хлорпротиксен и др. Препараты этой группы обладают умеренной седативной и антипсихотической активностью. Благодаря наличию в спектре фармакологической активности производных тиоксантена цент­ральной М-холинолитической активности, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства.

4. Производные дифенилбутилпиперидина — флушпирилен (син.: имап) и др. Препараты этой группы обладают выраженной ан­типсихотической активностью. Гипноседативное действие у анти­психотических ЛС — производных дифенилбутилпиперидина — выражено менее интенсивно.

5. Производные дибензодиазепина — клозопин (син.: азалептин), оланзапин и др. Препараты этой группы обладают выраженной антипсихотической активностью и седативным действием. В отличие от антипсихотических ЛС других химических групп про­изводные дибензодиазепина экстрапирамидных расстройств прак­тически не вызывают.

6. Замешенные бензамиды — сульперид (син.: бетомакс), тиоприд и др. Препараты этой группы относятся к антипсихотиче­ским ЛС, обладающим преимущественно умеренной антипсихо­тической активностью. Помимо этого, замещенные бензамиды оказывают активирующее (энергизирующее) и антидепрессивное действие.

7. Производные индола — карбидин. Карбидин помимо анти­психотического действия оказывает умеренное антидепрессивное и центральное а-адреноблокирующее действие.

8. Производные бензизоксазола — рисперидон (син.: рисполепт). Рисперидон обладает мощной антипсихотической активностью. В отличие от типичных антипсихотических ЛС в существенно мень­шей степени вызывает экстрапирамидные нарушения.

Однако в последнее время появилась классификация антипси­хотических лекарственных средств, где их подразделяют в зависи­мости от их способности взаимодействовать с теми или иными рецепторными образованиями головного мозга.

По влиянию на рецепторные образования головного мозга ней­ролептики можно классифицировать следующим образом.

I. Антипсихотические ЛС, интенсивно блокирующие D₂-дофаминергические рецепторы, оказывающие также определенное антагонистическое (блокирующее) действие на 5НТ_2А Серотонинергические и а-адренергические рецепторы. К препаратам этой группы относится несколько пиперазиновых производных фенотиазинов — трифлуоперазин, флуфеназин и другие, и близкие к ним по химической структуре тиоксантены, например флупентиксол. Эти ЛС в малых дозах проявляют умеренное психостимулиру­ющее, а с увеличением дозы — выраженное антипсихотическое действие, однако достаточно часто вызывают экстрапирамидные расстройства (см. Т. 1, с. 275) и пролактинемию (повышение со­держания пролактина в плазме крови).

2. Антипсихотические ЛС, преимущественно блокирующие D₂- и D₄-дофаминергические рецепторы — галоперидол, сульперид и др. Особенность действия этой группы препаратов заключается в том, что в малых дозах, преимущественно за счет блокады пресинаптических D₄-дофаминергических рецепторов, они оказывают стимулирующее влияние на ЦНС. В больших дозах эти антипсихотические ЛС интенсивно блокируют центральные D₂-дофаминергические рецепторы, результатом этого является мощное анти­психотическое действие, сопровождающееся выраженными по­бочными эффектами (экстрапирамидные и эндокринные расстрой­ства и т.д.).

3. Антипсихотические ЛС, практически в одинаковой степени блокирующие D₂-дофаминергические и 5НТ_2А-серотонинергические рецепторы, оказывающие незначительное а₁-адреноблокирующее действие. Эта новая группа препаратов относится к так называемым атипичным нейролептикам. Препараты этой группы, например рисперидон, наряду с мощной антипсихотической активностью, в значительно меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства, пролактинемию, гипотензию.

4. Антагонисты дофаминовых (в большей степени D₂), М-холино- и а-адренорецепторов — седативные поливалентные анти­психотические ЛС — хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен. Особенность действия этой группы препаратов заключается в том, что они вне зависимости от дозы оказывают выраженный седативный эффект и умеренное антипсихотическое действие. В связи с тем, что эти препараты достаточно интенсивно блокиру­ют центральные М-холинореактивные рецепторы, они вызывают менее выраженные экстрапирамидные расстройства. Однако так как эти препараты этой группы блокируют периферические а₁-адрено- и М-холинореактивные структуры, они достаточно часто вызывают такие побочные эффекты, как ортостатическая гипо­тензия (блокада а₁-адренорецепторов), задержка мочи, повыше­ние внутриглазного давления, сухость во рту (блокада М-холинорецепторов).

5. Антипсихотические ЛС, имеющие сродство к различным ре­цепторным образованиям мозга (в большей степени блокирующие 5НТ₂-серотонинергические рецепторы и в несколько меньшей степени D₂ и D₄) — атипичные поливалентные антипсихотические ЛС клозапин, оланзапин и др. Все препараты этой группы обла­дают выраженной антипсихотической активностью. Однако в свя­зи с тем что они также блокируют и центральные М-холинореактивные рецепторы (особенно оланзапин), экстрапирамидные рас­стройства и пролактинемию эта группа нейролептиков вызывает значительно реже. Так как эти препараты обладают выраженным а₁-адреноблокирующим и Н₁-гистаминеблокирующим действием, они вызывают гипотензию и оказывают выраженное седативное действие.

Антипсихотические ЛС обладают широким спектром влияния на ЦНС, что обусловлено их способностью в той или иной мере взаимодействовать (как правило, блокировать) с расположенны­ми в различных отделах мозга дофаминовыми, серотониновыми, М-холино-, а-адрено- и Н₁-гистаминовыми рецепторами, что, с одной стороны, лежит в основе их высокой терапевтической ак­тивности, а с другой — обусловливает существенные побочные эффекты — ранние дискинезии, паркинсонический синдром, акатизия, злокачественный нейролептический синдром, поздние (медленные) дискинезии, периоральный тремор, эндокринные нарушения и т.д.

Следует отметить, что побочные эффекты антипсихотических ЛС возникают достаточно часто, особенно при длительном при­менении и/или использовании высоких доз препаратов, и в неко­торых случаях могут угрожать жизни пациентов, поэтому пред­ставляется необходимым более подробно остановиться на особен­ностях их клинических проявлений и принципах лечения этих побочных эффектов.

· Ранние (острые) дискинезии, как правило, развиваются в тече­ние 1-й недели от начала терапии антипсихотическими Л С. Меха­низм их возникновения в настоящее время не ясен. Клинически ранние дискинезии проявляются спастической кривошеей, оку­ломоторным кризом (судорогами глаза), тризмом (спастическим сокращением жевательных мышц, проявляющимся сжатием че­люстей), сокращением мышц лица («гримасничанием»), опистотонусом (тоническим сокращением мышц шеи и спины с запро­кидыванием головы, вытягиванием конечностей и т.д.), дисфагией (затрудненным глотанием), ларингоспазмом (спазмом гор­тани), диспноэ (затрудненным дыханием, одышкой), цианозом (синюшным оттенком кожи и слизистых оболочек). В некоторых случаях могут развиться эпилептические припадки, гипергидроз (повышенное потоотделение), олигурия (уменьшенное выделение мочи), появляются чувства тревоги и страха. Этот вид побочного действия антипсихотических ЛС чаше развивается у молодых муж­чин.

· Паркинсонический синдром или моторные нарушения экстра­пирамидного происхождения, развивается, как правило, спустя 1—4 нед. от начала приема антипсихотических ЛС и клинически проявляется повышением тонуса скелетной мускулатуры, брадикинезией (обшей замедленностью движений) или акатизией (не­усидчивостью больного с постоянным стремлением к движени­ям, сопровождающаяся мучительным чувством дискомфорта), мышечной ригидностью (повышением мышечного тонуса, оди­наково выраженным во всех фазах активных и пассивных движе­ний), тремором (нарушением движений, характеризующимся не­произвольным дрожанием верхних конечностей, а иногда и ниж­ней челюсти), гиперсаливацией (повышенным слюноотделени­ем). Лицо больного становится маскообразным, речь — монотон­ной, походка — шаркающей. Моторные экстрапирамидные рас­стройства чаше наблюдаются у женщин.

Известно, что дофаминергическая и холинергическая системы мозга оказывают противоположное влияние на функцию ядер экстрапирамидной системы (экстрапирамидная система — функ­циональное образование мозга, включающее в себя премоторную область, поясничную извилину, полосатое тело и черную суб­станцию — нигростриатную область; красное ядро; льюисово тело; ретикулярную формацию, вестибулярные ядра и мозжечок, уча­ствующие в организации движений, позы, мышечного тонуса).

В нормальных условиях в нигростриатной области существует баланс между активностью дофаминергической и холинергиче­ской систем, т.е. обе системы находятся как бы в динамическом равновесии. В случае подавления активности дофаминергической системы, например, при блокаде 75% D₂-дофаминергических ре­цепторов нигростритной области антипсихотическими ЛС, в ней начинают преобладать центральные холинергические влияния, в результате возникают моторные нарушения экстрапирамидного происхождения (см. Т. 1, с. 324).

• Акатизия возникает в течение первых двух месяцев от начала лечения антипсихотическими ЛС. Клинически акатизия проявля­ется неусидчивостью больного, постоянным стремлением к дви­жению, ажитацией (двигательным возбуждением, сопровождаю­щимся чувством тревоги и страха), «походкой робота» и т.д. У некоторых пациентов появляется чувство страха.

В клинической практике для лечения ранних дискинезий, эк­страпирамидных нарушений и акатизии используют противоэпи­лептические ЛС. обладающие центральной VI-ход и политической (М-холиноблокирующей) активностью (см. Т. 1, с. 330). Некото­рые из антипсихотических ЛС, например клозапин, алапзапин, хлорпротиксен, сами обладают выраженной М-холиноблокирующей активностью, поэтому экстрапирамидных расстройств практически не вызывают. Для лечения акатизии иногда используют липофиль­ные (жирорастворимые) β-адреноблокаторы, например, пропранолол (см. Т. I, с. 203).

· Злокачественный нейролептический синдром (синдром Делей-Деникера) развивается в течение первой недели от начала при­ема антипсихотического лекарственного средства. Клинически этот синдром проявляется гипертермией, мышечной ригидностью (по­вышением мышечного тонуса, одинаково выраженным во всех фазах активных и пассивных движений), экстрапирамидными на­рушениями, тяжелыми неврологическими расстройствами, нару­шением функции печени и почек и в некоторых случаях может привести к летальному исходу вследствие острой почечной недо­статочности. Злокачественный нейролептический синдром чаще наблюдается у мужчин старше 40 лет, у женщин он возникает в 2 раза реже.

Злокачественный нейролептический синдром развивается у пациентов, крайне чувствительных к антипсихотическим ЛС в ре­зультате слишком быстрой блокады постсинаптических дофаминергических рецепторов, что влечет за собой тяжелые экстрапира­мидные расстройства. При появлении первых симптомов злокаче­ственного нейролептического синдрома, например, гипертермии или мышечной ригидности, следует немедленно отменить препа­рат. В случае необходимости используют миорелаксанты (см. Т. 1, с. 165), агонист дофаминергических рецепторов бромокриптин (см. Т. 1, с. 327), при выраженной гипертермии — физические методы охлаждения. У нелеченых пациентов злокачественный нейролеп­тический синдром в 5 — 15 % случаев заканчивается летальным ис­ходом.

· Поздние дискинезии (медленные, тардивные дискинезии) раз­виваются, как правило, на фоне длительного приема антипсихо­тических ЛС (в течение двух лет и более); характеризуется непро­извольными хореоатетоидными (медленными, стереотипными, вычурными) движениями губ, языка, лицевой мускулатуры, же­вательными движениями, непроизвольными движениями рук, ног, а иногда и туловища.

Для лечения поздних (медленных) дискинезий центральные М-холинолитики не используют, так как их применение может только ухудшить состояние больного. В настоящее время считают, что в основе поздних дискинезий, с одной стороны, лежит усиле­ние синтеза дофамина, а с другой — увеличение числа постсинап­тических дофаминергических рецепторов. При этом у пациентов состояние сниженной дофаминергической активности, вызванное нейролептиками, резко сменяется повышением ее активности, что реализуется в виде развития поздних дискинезий. Некоторые ис­следователи полагают, что определенную роль в развитии поздних дискинезий играет селективное (избирательное) разрушение ГАМК-ергических нейронов стриатума (полосатого тела — функциональ­ного образования экстрапирамидной системы, участвующего в ко­ординации двигательных актов), вызываемое длительным приемом антипсихотических ЛС. Лечение поздних дискинезий сложно и не всегда аффективно.

• Периоральный тремор развивается у пациентов, длительно (в течение нескольких месяцев или лет) принимающих антипсихоти­ческие препараты. Клинически периоральный тремор проявляется так называемым кроличьим синдромом — спастическим сокраще­нием круговой мышцы рта. Антипаркинсонические ЛС из группы центральных холинолитиков (см. Т. 1, с. 330) в определенной степе­ни способны уменьшать периоральный тремор.

Нормотимические лекарственные средства

Нормотимические ЛС (от лат. norma — норма, греч. thymos — настроение, нормализирующие настроение; син.: тимоизолептики, «стабилизаторы» настроения) относятся к группе психолептиков, применяемых для фармакотерапии маний (от греч. mania — безумие), и наиболее эффективны для профилактики и лечения биполярных аффективных расстройств, в том числе и маниакаль­но-депрессивных психозов. Нормотимические препараты можно рассматривать как особую подгруппу антипсихотических ЛС.

Клинически биполярный аффективный психоз проявляется сменяю­щими друг друга периодами повышенной психической активности (при­поднятое настроение, переоценка своих возможностей, эйфория, тен­денция к необдуманным поступкам, протекающие на фоне полного от­сутствия критики к своему состоянию), переходящими в периоды глу­бокой депрессии (состояния, характеризующегося угнетенным или тос­кливым настроением и снижением психической активности, сочетаю­щимися с двигательными расстройствами и разнообразными нарушени­ями со стороны внутренних органов — потеря аппетита, похудание, за­поры, изменения ритма сердечных сокращений и т.д. Как правило, эпи­зоды перемены настроения, присущие этому заболеванию, не связаны с какими-либо событиями окружающей жизни.

Нормотимические ЛС эффективны также у пациентов, страда­ющих маниакальным психозом (психопатологическим состояни­ем, характеризующимся преобладанием у пациента психического возбуждения, повышенного настроения, беспечности на фоне недостаточной или полностью отсутствующей критической оцен­ки своего состояния) и больных хроническим алкоголизмом, стра­дающих аффективными нарушениями (немотивированные резкие кратковременные вспышки положительных или отрицательных эмоций).

Основными представителями этой группы ЛС являются препа­раты, созданные на основе солей лития — лития карбонат (син.: литосан), лития оксибат (син.: лития оксибутират), лития цит­рат и др.

Механизм нормотимического действия солей лития в настоя­щее время окончательно не ясен. Однако полагают, что в его ос­нове лежат, как минимум, три взаимосвязанных процесса:

· показано, что соли лития, попадая в нервную ткань мозга, постепенно замещают ионы натрия, участвующие в генерации трансмембранного ионного потенциала. В отличие от ионов на­трия ионы лития не в состоянии поддерживать потенциал дей­ствия нервных клеток, в результате они становятся невозбудимы­ми, т.е. не реагируют на активирующие их нервные сигналы. В определенной мере ионы Li+ можно рассматривать как антаго­нисты ионов Na+;

· не менее важной особенностью действия солей лития являет­ся их способность частично подавлять в различных отделах ЦНС пресинаптическое высвобождение таких нейромедиаторов, как дофамин и норадреналин. Одновременно с этим усиливается и инактивация (разрушение) катехоламинов, что в конечном итоге приводит к уменьшению содержания этих нейромедиаторов в ткани мозга и, следовательно, понижению катехоламинергической ак­тивации нейронов головного мозга;

· однако в настоящее время особое место в механизме нормо­тимического действия солей лития отводится их способности пре­пятствовать образованию некоторых мембранных фосфолипидов, являющихся предшественниками вторичных мессенджеров — инозитол-1,4,5-трифосфата, и диацилглицерола, принимающих уча­стие в реализации клеточного ответа (в данном случае в повыше­нии активности нервной клетки) на стимуляцию центральных а-адренергических и М-холинергических рецепторов.

Как уже было отмечено выше (см. Т. 1, с. 44), под вторичным мессенджером понимают внутриклеточный транспортный белок, посредством которого сигнал от расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны специализированного сигналь­ного G-белка передается на специфические внутриклеточные структуры. Для центральных а-адренорецепторов и М-холинорецепторов вторичными мессенджерами, в частности, и являются ИТФ и ДАГ.

Показано, что при маниакальных состояниях активность этих вторичных мессенджеров существенно повышается. Препараты лития, ингибируя образование структурных предшественников вторичных мессенджеров (ИТФ и ДАГ), в конечном итоге приво­дят к избирательному подавлению гиперактивности неадекватно функционирующих нервных клеток, практически не влияя на нерв­ные клетки с нормальной физиологической активностью.

Препараты лития в отличие от классических антипсихотиче­ских ЛС обладают незначительной анксиолитической и седатив­ной активностью и практически не влияют на вегетативную не­рвную систему.

Терапию биполярных расстройств солями лития, как правило, проводят достаточно длительно (6—12 мес. и более), поэтому не­обходимо контролировать их концентрацию в плазме крови. Тера­певтическая концентрация солей лития в плазме крови обычно составляет 0,6— 1,2 ммоль/л.

При переходе на поддерживающую терапию препарат дозиру­ют таким образом, чтобы его концентрация в плазме крови коле­балась в пределах 0,6 — 0,8 ммоль/л. Однако при длительном при­еме солей лития, особенно в высоких дозах, могут развиться су­щественные побочные эффекты.

Наиболее часто наблюдаются тремор, двигательная гиперак­тивность, атаксия (нарушение координации движений), афазия (нарушение речи, характеризующееся потерей способности пользо­ваться словами и фразами и/или понимать чужую речь), дизарт­рия (расстройство речи), нарушение мышления. При появлении любого из этих побочных эффектов, лечение препаратами лития следует прекратить.

Препараты лития обладают также нефротоксическим (повреж­дающим почки) действием. При приеме этих препаратов возмож­но развитие нефрогенного несахарного диабета, характеризу­ющегося полидипсией (повышенной потребностью воды) и полиурией (повышенным выделением мочи). Нарушение функции почек носит обратимый характер и прекращается после отмены препаратов лития.

Следует отметить, что нефрогенный несахарный диабет, выз­ванный препаратами лития, не поддастся лечению вазопрессином (см. Т. 1, с. 421), но купируется при использовании амилорида (см. Т. 2, с. 105).

Помимо нефрогенного несахарного диабета при длительной терапии препаратами лития возможно развитие интерстициаль­ного хронического нефрита и гломерулонефрита с нефротическим синдромом (симптомокомплексом, наблюдающимся при пораже­нии ткани почки и характеризующимся отеками, появлением в моче большого количества белка и т.д.).

На фоне приема препаратов лития возможно развитие отеков, что обусловлено способностью лития задерживать ионы натрия в организме.

Кроме препаратов лития определенной нормотимической ак­тивностью обладают и такие противосудорожные ЛС, как карбамазепин, вальпроевая кислота, вальпроат натрия (см. Т. I, с. 321). Полагают, что в основе механизма действия этих лекарственных средств лежит их способность ингибировать активность ГАМК-трансаминазы (фермента, инактивирующего ГАМК) в гиппокам­пе. базальных ганглиях и коре головного мозга и тем самым по­вышать содержание данного тормозного нейромедиатора в этих структурах мозга.

Анксиолитические лекарственные средства

Анксиолитические ЛС (от лат. anxietas — страх, трем, lytikos — ослабляющий — т.е. ослабляющие страх; сип.: анксиолитики, тран­квилизаторы, антифобические седативные ЛС, транквилизаторы малые) представляют собой группу препаратов различной хими­ческой структуры, обладающих способностью устранять у пациентов чувство беспокойства, тревоги, страха, эмоционального на­пряжении. В медицинской литературе эти ЛС также иногда называ­ют атарактиками (это название происходит от латинского слова «ataraxia» — невозмутимость, спокойствие).

Так как анксиолитики подавляют (устраняют) у пациентов чувство тревоги, страха, эмоционального напряжения, их широ­ко используют в психиатрии для лечения разнообразных психи­ческих расстройств, в том числе психопатий, тревожных и навяз­чивых состояний, истерии и т.д.

Вместе с тем ЛС этой группы можно применять в терапии психически здоровых людей, перенесших эмоциональный стресс, или для купирования тревожных состояний в случае воз­никновения каких-либо психотравмирующих ситуаций, например для купирования чувства беспокойства, тревоги и/или страха у психически здоровых людей перед хирургическим вмешатель­ством.

Важным достоинством анксиолитиков является то, что они, как правило, понижают эмоциональную нестабильность без вме­шательства в интеллектуальный статус пациента. В отличие от антипсихотических ЛС анксиолитики не нарушают работоспо­собность пациента, более того, на фоне их приема работоспо­собность может даже возрастать, так как эмоциональная неста­бильность во многом нарушает усидчивость и умственную дея­тельность.

Не менее важным эффектом анксиолитиков является их спо­собность понижать мышечный тонус, который, как правило, бы­вает повышен у пациентов, страдающих эмоциональной неста­бильностью с явлениями страха, тревоги и т.д.

Ранее анксиолитики классифицировали исхода из особенно­стей их химического строения на следующие группы:

· производные бензодиазепина — алпразолам, гидазепам, диазе­пам (син.: реланиум, седуксен, сибазон), клоназепам, оксазепам (син.: тазепам, нозепам), тофизопам (син.: грандаксин), феназепам, хлордиазепоксид (син.: либриум, элениум) и др.;

· производные азаспиродекандиона — буспирон (син.: буспар);

· производные дифенилметана — бенактизин (син.: амизил);

· производные пропандиола — мепробамат (син.: мепротан);

· производные триметоксибензойной кислоты — триметозин (син.: триоксазин).

Однако в настоящее время более рациональной представляет­ся классификация анксиолитиков исходя из особенностей их меха­низма действия:

· агонисты бензодиазепиновых рецепторов (алпразолам, гидазепам, диазепам, лоразепам, оксазепам, тофизопам, феназепам. хлордиазепоксид и др.);

· агонисты серотониновых рецепторов (буспирон);

· лекарственные средства различного механизма действия (бенактизин, триметозин и др.).

Спектр фармакологической активности анксиолитиков достаточно широк. Препараты этой группы обладают следующими свой­ствами.

Анксиолитическое (противотревожное) действие. Клинически мот эффект анксиолитиков проявляется уменьшением тревоги, страха, эмоционального напряжения. На фоне лечения анксиолитиками психотравмирующая ситуация, которую пациент ранее воспринимал как безвыходную, получает более взвешенную, спо­койную оценку.

При этом в отличие от противотревожного действия, возника­ющего на фоне приема алкоголя, у пациента полностью сохраня­ется критическое отношение к себе и окружающей действитель­ности.

Некоторые анксиолитики подавляют такое проявление тревож­ного состояния как страх, т.е. оказывают антифобическое дей­ствие (от греч. anti — против, греч. phobos — боязнь — ЛС против боязни). Собственно антифобическое действие (ослабление стра­хов, панических расстройств) наиболее выражено у таких анкси­олитиков, как алпразолам и клоназепам.

Седативное (успокаивающее) действие. Клинически этот эффект анксиолитиков проявляется уменьшением психомоторной (дви­гательной) возбудимости, сонливостью, снижением внимания, понижением умственной работоспособности, поэтому амбулатор­ное назначение анксиолитиков, обладающих седативной актив­ностью, особенно производных бензодиазепина, противопоказа­но водителям транспорта, лицам опасных профессий (монтажни­ки, такелажники и т. п.), лицам, занимающимся сложной опера­торской деятельностью и т.д.

Вместе с тем некоторые анксиолитики практически не облада­ют седативным эффектом, а напротив, имеют определенное пси­хостимулирующее действие. Такие препараты получили название «дневных транквилизаторов». К ним относятся гидазепам, триме­тозин, тофизопам.

Гипнотическое (снотворное) действие. Таким эффектом облада­ют преимущественно анксиолитики, по своей химической струк­туре относящиеся к бензодиазепинам, поэтому некоторые ЛС из группы бензодиазепинов (нитразепам, триазолам, флунитразепам, мидазолам и др.) относятся к группе препаратов преимуществен­но снотворного действия (см. Т. 1, с. 251).

Противосудорожное действие (подавление судорожной готов­ности). Многим анксиолитическим ЛС в той или иной мере присуще противосудорожное действие. Однако клинически значимой противосудорожной активностью обладают такие производные бензодиазепина, как клоназепам и диазепам: первый используют в клинической практике для лечения разных форм эпилепсии, а второй широко применяют для купирования судорожного синд­рома. Полагают, что в основе противосудорожного действия анксиолитиков лежит их способность подавлять судорожные разряды в гиппокампе.

Миорелаксирукщее действие (понижение тонуса скелетной мус­кулатуры). Клинически этот эффект проявляется понижением мышечного тонуса, ощущением вялости и т.д. «Дневные» транк­вилизаторы миорелаксирующим действием практически не обла­дают. Миорелаксируюшее действие анксиодитиков имеет централь­ное происхождение, т.е. в отличие от деполяризующих и антиде­поляризующих миорелаксантов, реализующих свои эффекты на уровне нервно-мышечных синапсов, они влияют на центральный компонент регуляции тонуса скелетной мускулатуры. Полагают, что в основе миорелаксирующего действия анксиодитиков лежит их способность активировать тормозное действие вставочных ГАМК-ергических нейронов на мотонейроны спинного мозга (вста­вочные нейроны — нервные клетки ЦНС, осуществляющие свя­зи между чувствительными и двигательными нейронами; мото­нейроны — двигательные нейроны — крупные нервные клетки, расположенные в передних рогах спинного мозга, иннервирующие скелетную мускулатуру. Возбуждение мотонейронов обеспечивает мышечное сокращение).

Вегетостабилизирующее действие. Это действие, направленное на нормализацию функциональной активности внутренних орга­нов, нарушенной вследствие повышения возбудимости регуля­торных центров вегетативной нервной системы. Клинически этот эффект анксиолитиков выражается в уменьшении таких вегета­тивных проявлений тревожных состояний, как нестабильность артериального давления, тахикардия, гипергидроз (повышенное потоотделение), нарушения функциональной активности желу­дочно-кишечного тракта и т.д. Вегетативная нестабильность у па­циентов, страдающих неврозами и неврозоподобными состояни­ями, связана с тем, что систематически повторяющиеся отрица­тельные эмоции (в последнее время это состояние называют хро­ническим стрессом) в подавляющем большинстве случаев созда­ет в структуре симпатической системы головного мозга очаг хро­нического возбуждения, или доминантный очаг, который поми­мо расстройств невротического характера вызывает появление сопутствующих соматических нарушений, которые в наибольшей мере проявляются у пациентов, страдающих патологией сердеч­но-сосудистой системы, органов пищеварения и т.д.

Потенцирование действия средств для общей анестезии и нарко­тических ЛС. Анксиолитики усиливают и удлиняют действие нар­котических анальгетиков и ЛС для общей анестезии, а также не­которых других психотропных ЛС, включая алкоголь, что являет­ся противопоказанием к их совместному применению. Вместе с тем иногда для удлинения и усиления действия наркотических анальгетиков их комбинируют с анксиолитическими ЛС. Такой способ обезболивания называется атаранальгезия. Как правило, для проведения атаранальгезия используют комбинации наркотических анальгетиков с анксиолитиком диазепамом.

Механизм действия анксиолитиков до конца не изучен. На современном этапе считают, что анксиолитическое действие ле­карственных средств, относящихся по химической структуре к бензодиазепинам алпразолама, гидазепама, диазепама, оксазепама, феназепама и других, во многом связано с их способно­стью взаимодействовать с ГАМК-ергическими нейронами, ло­кализованными преимущественно в лимбической системе голов­ного мозга, т.е. опосредованно возбуждать ГАМК-рецепторы, рас­положенные на их постсинаптических мембранах. Подробно осо­бенности взаимодействия бензодиазепинов с макромолекуляр­ным комплексом «бензодиазепиновый рецептор—ГАМК-рецептор — хлорный канал» изложены при описании механизма дей­ствия снотворных ЛС из группы производных бензодиазепина (см. Т. 1, с. 257).

Необходимо отметить, что анксиолитические ЛС из группы бензодиазепинов оказывают на центральную нервную систему поливалентное тормозное действие, т.е. имеют несколько точек приложения эффекта: помимо усиления тормозной активности ГАМК-ергических нейронов головного мозга, они реализуют свое анксиолитическое действие посредством торможения активнос­ти серотонинергических нейронов, что клинически проявляется нормализацией эмоционального статуса и улучшением настрое­ния.

Уменьшение активности норадренергических нейронов под вли­янием анксиолитиков группы бензодиазепинов клинически реа­лизуется в стресс-протективном и гипногенном (снотворном) дей­ствии препаратов. У некоторых производных бензодиазелина гип­ногенное действие столь выражено, что их используют в основ­ном в качестве снотворных ЛС.

Стресспротективное действие бензодиазепинов в определен­ной мере связано и с их способностью повышать в центральной нервной системе уровень опиоидных пептидов (см. Т. 1, с. 366), содержание которых в мозге при стрессе снижается.

Со снижением активности холинергических нейронов, распо­ложенных в области ретикулярной формации и спинном моле, связывают противосудорожное и миорелаксирующее действие этой группы препаратов.

Механизм анксиолитического действия ЛС, не относящихся по химической структуре к производным бензодиазепина, по-ви­димому, не связан со способностью этой группы анксиолитиков изменять функциональную активность ГАМК-рецепторов.

Так, механизм анксиолитического действия ЛС — производ­ных азаспиродекандиона, например препарата бус пирон, обуслов­лен способностью возбуждать центральные пресинаптические серотонинергические рецепторы. В настоящее время буспирон рас­сматривают как агонист 5НТ_1А-серотонинергических рецепторов, которые относятся к группе ауторецепторов. Возбуждение этих ре­цепторов агонистами сопровождается их аутоингибицией (самоподавлением, т.е. понижением активности), в результате умень­шается синтез и высвобождение в синаптическую щель нейроме­диатора серотонина. В отличие от анксиолитиков — производных бензодиазепина — препараты этой группы более эффективны при хронических тревожно-фобических состояниях и практически не оказывают седативное, миорелаксирующее и противосудорожное действие.

Механизм действия анксиолитиков — производных дифенилмегана — бенактизина (син.: амизил) и других — обусловлен их способностью блокировать центральные М-холинореактивные структуры, поэтому данные препараты относят к группе цент­ральных холинолитиков. Бенактизин помимо собственно анксио­литической обладает еще и спазмолитической активностью, по­давляет кашлевой рефлекс. Эта группа анксиолитиков обладает и периферической М-холинолитической активностью, что выража­ется в их способности угнетать секрецию желез, расширять зрач­ки, снимать спазм гладкой мускулатуры и т.д. Следует помнить, что в связи с наличием у этой группы ЛС атропиноподобных свойств, они противопоказаны больным, страдающим глаукомой.

По особенностям клинического действия анксиолитиков их можно классифицировать следующим образом:

· анксиолитики. обладающие выраженным успокаивающим эф­фектом. т.е. ЛС с преимущественно тормозным компонентом дей­ствия — мепробамат, оксазепам (син.: тазепам), феназепам, хлордиазепоксид (син.: элениум) и др. Эти ЛС редуцируют (уменьшают) невротические и психопатические состояния с преобладанием по­вышенной раздражительности, злобности, гневливости, агрессив­ности, тревоги, страха и т.д.;

· анксиолитики, наряду с тормозным компонентом действия оказывающие мягкое активирующее влияние на психоэмоциональ­ную сферу больных, т.е. ЛС со стимулирующим компонентом действия — диазепам (син.: реланиум, седуксен), триметпзин, тофизопам (син.: грандаксин) и др.

Необходимо отметить, что анксиолитики, особенно бензодиазепины короткого действия, могут вызывать психическую и физическую зависимость вплоть до развития анксиолитической нар­комании.

Однако у анксиолитиков способность вызывать физическую зависимость выражена существенно меньше, чем у наркотических анальгетиков. Риск развития физической зависимости существен­но возрастает при длительном, постоянном (более двух месяцев) приеме препаратов, а также у дин, страдающих хроническим ал­коголизмом. Во избежание развития синдрома отмены или абсти­нентного синдрома у лиц с сформировавшейся анксиолитичес­кой наркоманией отмену анксиолитиков следует проводить мед­ленно, постепенно в течение 2 — 6 нед. понижая дозу препаратов. Сопутствующую этому вегетативную симптоматику (потливость, тошнота, головная боль, сердцебиение, потеря аппетита, коле­бания артериального давления и т.д.) можно корригировать на­значением липофильных β-адреноблокаторов (например, пропранолола, окспренолола, метопролола).

Кроме того, при приеме анксиолитиков бензодиазепиновой группы, как правило, короткого действия возможно развитие синдрома «междозовой тревоги», характеризующегося рецидивом (по­вторным появлением) тревоги и страха в перерывах между при­емом препарата. Для коррекции этого побочного действия анксио­литиков целесообразно увеличить число приемов препаратов ко­роткого действия или перейти к терапии анксиолитиками дли­тельного действия.

Помимо собственно анксиолитиков, в определенной мере ан­ксиолитической способностью обладают некоторые антипсихоти­ческие лекарственные средства, антидепрессанты, липофильные β-адреноблокаторы.

Седативные лекарственные средства

Седативные (успокаивающие) ЛС относятся к группе психо­тропных препаратов неизбирательного действия. Они обладают оп­ределенным успокаивающим действием, по интенсивности эффекта уступающим анксиолитикам. Противотревожную активность седативные ЛС не проявляют, они понижают общее возбуждение ЦНС, вызывают уменьшение беспокойства, раздражительности, психоэмоционального возбуждении и т.д.

Среди синтетических (полученных химическим путем) ЛС к седативным препаратам относятся соли брома (бромиды). В меди­цинской практике, как правило, используют такие препараты, как натрия или калия бромид. Механизм седативного действия бромидов связан с их способностью усиливать тормозные процес­сы в коре головного мозга. Необходимо отмстить, что седативный аффект бромидов наиболее ярко проявляется у пациентов, стра­дающих неврозом или неврозоподобными состояниями. У людей со стабильной психикой седативное действие бромидов практи­чески не проявляется. Помимо седативного действия, бромиды обладают не ярко выраженной противосудорожной активностью.

Необходимо учитывать, что бромиды проявляют тенденцию к кумуляции (накапливаются в организме) и при длительном при­менении могут вызвать интоксикацию. Отравление бромидами име­ет характерную клиническую картину и носит название «бромизма». Клинически бромизм проваляется в виде апатии, нарушения памяти, заторможенности, вялости, кожных высыпаний (аспе bromica). Кроме того, вследствие раздражающего действия броми­да на слизистые оболочки, у пациентов могут наблюдаться на­сморк, кашель, конъюнктивит и т.д.

В настоящее время бромиды в качестве седативных ЛС исполь­зуют достаточно редко.

Намного чаше в клинической практике в качестве седативных ЛС применяют препараты, полученные на основе растительного сырья, например настой и настойку валерианы, экстракт пассиф­лоры., настойку пустырника, настойку пиона и т.д. Седативные ле­карственные средства, созданные на основе растительного сы­рья, назначают длительным курсом, так как при кратковремен­ном применении они малоэффективны.

Механизм действия седативных лекарственных средств на ос­нове растительного сырья окончательно не ясен, но многие ис­следователи полагают, что эти препараты оказывают прямое тор­мозное влияние на ПНС.

В табл. 8.10 приведена сравнительная фармакологическая ак­тивность некоторых анксиолитиков и седативных ЛС растительно­го происхождения.

Валериана, помимо собственно седативного действия, умень­шает спазм гладкой мускулатуры кишечника и понижает возбуди­мость чувствительных (афферентных) нервных окончаний. По-видимому, этим и объясняется ее мягкое болеутоляющее действие при болях в области сердца и брюшной полости. Препараты на основе пустырника обычно используют для лечения неврозов сер­дечно-сосудистой системы и кардиалгиях (болях в области серд­ца, не связанных с заболеванием сердца). Экстракт пассифлоры оказывает успокаивающее действие на ЦНС.

В отличие от седативных ЛС из группы бромидов препараты, созданные на основе растительного сырья, не кумулируются в организме и практически не имеют побочных эффектов, что по­зволяет широко их использовать в амбулаторной практике, в том числе для лечения пациентов пожилого и старческого возраста.

Таблица 8.10

Спектр фармакологической активности ряда анксиолитиков и седативных препаратов растительного происхождения

Примечание. «+» — наличие эффекта; от «++» до «++++» — степень его выра­женности; «-» — отсутствие эффекта; «±» — эффект реализуется у части пациен­тов.

В клинической практике в качестве седативных ЛС используют и комбинированные фитопрепараты (препараты на основе расти­тельного сырья): пассит, новопассит, а также ЛС, содержащие в составе, помимо вытяжек из растительного сырья, незначитель­ное количество снотворного ЛС из группы барбитуратов — фено­барбитал — валокордин, корвалол.

Валокордин, корвалол и близкие к ним по составу ЛС, поми­мо собственно седативного действия обладают также рефлектор­ным коронарорасширяющим действием и спазмолитической ак­тивностью. У пациентов, страдающих кардионеврозом, эти ЛС уменьшают боли в области сердца, тахикардию и т.д.