Психоаналептические лекарственные средства (психоаналептики)

Лекарственные средства для лечения депрессии (антидепрессанты)

Антидепрессанты (от лат. anti — против, deprimo — угнетать, син.: тимолептики, тимоаналептики, тимоэректики, лекарствен­ные средства, улучшающие настроение) представляют группу ЛС различного механизма действия, избирательно улучшающих па­тологически пониженное настроение и депрессии.

Клинически депрессия представляет собой патологическое эмоцио­нальное расстройство, характеризующееся следующим симптомокомплексом: гипотимией (от греч. hypo — понижение, thymos — настроение пониженное, тоскливое, подавленное, грустное настроение), снижени­ем витальных (от лат. vita — жизнь, потеря интереса к жизни) влечений, двигательной заторможенностью и замедленным, «вялым» мышлением. Достаточно часто депрессия сопровождается разнообразными сомати­ческими нарушениями, например вегетативно-сосудистой дистонией, нарушением ритма сердца, потерей аппетита, запорами и т.д. В некото­рых случаях депрессии сопутствует возбуждение (ажитированная депрес­сия), суицидальные идеи, галлюцинации и т.д.

Существует большое число клинических форм депрессий или депрес­сивных синдромов, однако почти все из них можно разделить на две большие группы: эндогенные депрессии (депрессии, возникающие при заболеваниях головного мозга, например, маниакально-депрессивном синдроме или психозе с чередованием возбуждения и угнетения настро­ения, или шизофрении, органических заболеваниях головного мозга и т.д.), или невротические депрессии (депрессивный синдром, вызван­ный психической травмой, тяжелыми заболеваниями внутренних орга­нов, побочным действием ЛС и т.д.).

Согласно современным представлениям в основе депрессии лежит снижение нейромедиаторной активности головного мозга, в частности ослабление норадренергической, серотонинергической и, возможно, дофаминергической передачи в синапсах ЦНС.

В настоящее время в клинической практике для лечения пре­имущественно эндогенных депрессий используют достаточно боль­шую группу разнообразных по химическому строению ЛС, в той или иной мере способствующих восстановлению нейромедиатор­ной передачи в норадренергических или серотонинергических синапсах ЦНС. В основе механизма действия этой группы ЛС ле­жит их способность ингибировать (подавлять) активность фер­ментов, разрушающих нейромедиатор и/или блокировать обрат­ный захват нейромедиаторов пресинаптическими нервными окончаниями. или облегчать высвобождение нейромедиатора из пресинаптического окончания в синаптическую щель.

Наиболее широко в клинической практике в настоящее время используют трициклические антидепрессанты (амитриптилин, пипофезин, имипрамин и др.). В медицинской литературе три­циклические антидепрессанты, а также антидепрессанты — ин­гибиторы МАО (ниаламид, метралиндол, тетриндол и др.) назы­вают «типичные антидепрессанты». Ранее полагали, что механизм действия типичных антидепрессантов обусловлен их способностью активизировать норадренергические процессы в синапсах ЦНС. Однако в последнее время было показано, что препараты этой труппы также стимулируют и центральные серотонинергические процессы, в частности трициклические антидепрессанты облада­ют способностью тормозить обратный нейрональный захват ней­ромедиатора серотонина.

Позднее в широкую клиническую практику были внедрены и так называемые «атипичные антидепрессанты» (пирлиндол, флуоксетин, миансерин и др.), отличающиеся от типичных антиде­прессантов своей химической структурой и особенностями меха­низма действия.

Единой общепринятой классификации антидепрессантов не существует, однако наиболее удобной представляется классифи­кация, основанная на особенностях их механизма действия.

I. Антидепрессанты — ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов.

1. Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов: амитриптилин, имипрамин, пипофезин и др.

Избирательные ингибиторы обратного захвата моноаминов:

а) преимущественно блокирующие обратный захват норадре­налина: мапротилин и др.;

б) преимущественно блокирующие обратный захват серото­нина: флуоксетин и др.

II. Антидепрессанты — ингибиторы моноаминооксидазы.

1. Необратимые, неселективные ингибиторы моноаминоокси­дазы (типа А и Б) — ниаламид и др.

2. Обратимые, неселективные ингибиторы моноаминооксидазы (типа А и Б) — метралиндол и др.

3. Обратимые, селективные ингибиторы моноаминооксидазы (типа А) — бефол; тетриндол и др.

Антидепрессанты, облегчающие выделение нейромедиато­ра из пресинаптических окончаний — миансерин и др.

Антидепрессанты сложного механизма действия — пирлиндол и др.

Антидепрессанты — ингибиторы обратного нейронального захвата нейромедиаторов. Антидепрессанты данной группы по химичес­кой структуре относятся к гетероциклическим (трициклическим, тетрациклическим и бициклическим) соединениям. В основе механизма их действия лежит способность блокировать обратит нейрональный захват нейромедиаторов (норадреналина и/или серотонина) пресинаптической мембраной и тем самым способствовать повышению их концентрации в синаптической щели и, следовательно, облегчению синаптической передачи (рис 8.15). Известно, что в физиологических условиях часть выделившегося в синаптическую щель нейромедиатора в ней инактивиру­ется, а часть захватывается пресинаптической мембраной и посту­пает в пресинаптическое окончание нейрона (см.

Первым в клиническую практику был внедрен трицикличе­ский антидепрессант — имипрамин (син.: имизин), который явля­-

Рис. 8.15. Схема, отображающая механизм действия антидепрессантов — ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов:

а — обратный захват нейромедиатора пресинаптической мембраной; б — блока­да обратного захвата нейромедиатора под воздействием антидепрессантов; / — аксон; 2— пресинаптическое окончание; 3 — везикула, содержащая нейромеди­атор; 4—обратный захват нейромедиатора; 5 —нейромедиатор; 6 — постсинап­тические рецепторы: 7 — постсинаптическая мембрана; 8 — пресинаптическая мембрана; 9 — митохондрия; ДА — точка приложения действия антиде­прессанта — ингибитора обратного захвата нейромедиаторов

ется основным представителем группы типичных антидепрессантов. Имипрамин применяют для лечения эндогенных депрессий, а также инволюционной (старческой), реактивной (развившейся в результате психической травмы и отражающей в своем содержа­нии травмирующую ситуацию), климактерической депрессий. Препарат также эффективен для лечения алкогольной депрессии. Вместе с тем препарат обладает существенными побочными эф­фектами, в том числе возможно усиление на фоне приема имипрамина бреда, тревоги, галлюцинаций и т.д.

Позднее в клиническую практику был внедрен другой трициклический антидепрессант — препарат амитриптилин. Амитриптилин, так же как имипрамин, обладает выраженной антидепрессивной активностью, но в отличие от имипрамина не вызывает обострения бреда, галлюцинаций и другой продуктивной симптоматики.

В основе антидепрессивного действия трициклических антиде­прессантов лежит их способность неизбирательно блокировать обратный захват норадреналина и серотонина, что влечет за собой повышение концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели и, следовательно, реализацию антидепрессивного эффекта препаратов.

Кроме того, доказано, что амитриптилин и имипрамин взаи­модействуют с опиоидными рецепторами, с чем, вероятно, связано их антиноцицептивное (анальгезирующее, обезболивающее) действие (см. Т. J, с. 367). Наличие в спектре фармакологическою действия имипрамина и амитриптилина достаточно выраженной анальгетической активности обусловливает их клиническое при­менение для лечения болевого синдрома у пациентов, страдающих невралгией тройничного нерва, а также для купирования боли у онкологических больных.

Имипрамин и амитриптилин достаточно хорошо переносятся пациентами, но вследствие наличия у них выраженной М-холинолитической активности, препараты могут вызывать сухость во рту, нарушение зрения, расширение зрачков, задержку мочеис­пускания. Поэтому они противопоказаны пациентам, страдающим аденомой простаты, атонией мочевого пузыря, глаукомой. Следу­ет также помнить, что эти ЛС обладают кардиотоксическим дей­ствием, поэтому на фоне их применения могут развиться наруше­ния сердечного ритма.

Лекарственное средство пипофезин (син.: азафен) также отно­сится к трициклическим антидепрессантам. Он обладает умерен­ной антидепрессивной и седативной активностью. Поэтому при­меняют его для лечения депрессии легкой и средней тяжести. Пипофезин в отличие от имипрамина и амитриптилина не обладает существенной М-холинолитической активностью, кардиотоксичностью, не вызывает нарушения сна. Пипофезин хорошо перено­сится больными, побочные эффекты при его применении возни­кают редко. Исходя из этого, его часто используют для лечения депрессии у пациентов пожилого возраста, в том числе у пациен­тов, страдающих аденомой простаты, глаукомой, ишемической болезнью сердца.

Трициклические антидепрессанты на активность фермента МАО практически не влияют.

Позднее в клиническую практику были внедрены тетрацикли­ческие антидепрессанты, отличающиеся от трициклических ан­тидепрессантов не только по химическому строению, но и осо­бенностью механизма действия.

Помимо избирательных блокаторов обратного захвата норад­реналина в клиническую практику внедрены и избирательные блокаторы обратного нейронального захвата нейромедиатора се­ротонина. К таким препаратам относится флуоксетин (син.: про­зах). По химической структуре флуоксетин относится к производ­ным фенилалкиламинов. Флуоксетин избирательно и обратимо тормозит обратный нейрональный захват серотонина, способствуя повышению концентрации нейромедиатора в синаптической щели и тем самым усиливает и пролонгирует (удлиняет) его действие на постсинаптические серотонинергические рецепторы. Флуоксе­тин, помимо ингибирования обратного захвата серотонина, в определенной степени блокирует М-холино-, а₁-адрено- и Н₁-гистаминергические рецепторы ЦНС.

Применяют препарат для лечения различных депрессивных состояний, особенно депрессий, сопровождающихся страхом, в том числе у пациентов, устойчивых к действию других антиде­прессантов. Под воздействием препарата улучшается настроение, снимается напряженность, тревожность, чувство страха и т.д. Се­дативного действия флуоксацин не оказывает.

Как уже было отмечено, большинство антидепрессантов этой группы, помимо способности ингибировать обратный захват нейромедиатора норадреналина и/или серотонина, обладают доста­точно широким спектром фармакологической активности, взаи­модействуя с различными рецепторами как центральной, так и периферической нервной системы, что во многом и обусловливает их побочные аффекты:

· запоры, дизурические расстройства (нарушение мочеиспускания), нарушение зрения обусловлены способностью трицикли­ческих антидепрессантов блокировать периферические М-холинореактивные рецепторы. Следует помнить, что антидепрессанты, обладающие М-холиноблокирующим действием, противопо­казаны больным, страдающим глаукомой, вследствие возможности повышения внутриглазного давления:

· сонливость, спутанность сознания, увеличение массы тела связаны с блокадой Н₁-гистаминовых рецепторов;

· нарушение эндокринных функций (увеличение выработки пролактина) обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепто­ров;

· ортостатическая гипотензия. По-видимому в основе этого по­бочного действия лежит способность трициклических антидепрес­сантов вмешиваться в процессы адренергической регуляции сосудистого тонуса, в частности блокировать а-адренорецепторы;

· нарушение половой функции у мужчин связано с блокадой антидепрессантами обратного захвата норадреналина и серотони­на. а также блокадой D₂-дофаминсргических рецепторов и т.д.

Также при проведении терапии трициклическими антидепрес­сантами, а также антидепрессантами других групп, следует по­мнить о том, что их специфический антидепрессивный эффект развивается медленно (в течение I —3 нед. от начала приема пре­паратов) и ступенчато: на первом этапе лечения антидепрессантами происходит нормализация сна, восстанавливается аппетит, снимается двигательная заторможенность, а такие симптомы деп­рессии, как тоска, чувство тревоги, безысходность, в некоторых случаях бред самоуничтожения, купируются несколько позже. Та­кое отсроченное проявление максимального терапевтического эффекта антидепрессантов приводит к тому, что па первом этапе лечения этими ЛС существенно возрастает опасность совершения больными суицидальных попыток. Поэтому в первые дни лечения антидепрессантами рационально комбинировать их прием с на­значением анксиолитиков, например, из группы бензодиазепинов, а больные должны находиться под постоянным медицинским кон­тролем.

Антидепрессанты — ингибиторы моноаминооксидазы. В физио­логических условиях значительная часть (до 80%) выделившего­ся в синаптическую щель нейромедиатора (норадреналина, се­ротонина, дофамина) после взаимодействия с соответствующим рецептором с помощью специальных трансмембранных механизмов возвращается в пресинаптическое окончание, где или депонируется в везикулах, или разрушается специализированным ферментом (рис. 8.16). Ферментом, инактивирующим нейромедиаторы норадреналин, серотонин, дофамин, является моноаминооксидаза (МАО). В настоящее время известно два типа ферментов МАО: МАО-А и МАО-Б. Фермент МАО-А отличается от фер­мента МАО-Б тем, что он в основном инактивирует (дезамини­рует) такие моноамины, как норадреналин, адреналин, серото­нин, тогда как фермент МАО типа Б дезаминирует дофамин и другие амины.

Антидепрессанты из группы ингибиторов фермента МАО, по­давляя активность фермента МАО, способствуют увеличению кон­центрации в пресинаптических окончаниях нейромедиаторов и, следовательно, в той или иной мере способствуют восстановле­нию функциональной активности ЦНС.

Рис. 8.16. Схематичное отображение механизма действия антидепрессан­тов — ингибиторов моноаминооксидазы:

а - разрушение нейромедиатора под воздействием моноаминооксидазы; б — подавление активности моноаминооксидазы пол воздействием антидепрессан­тов; / — аксон; 2 — пресинаптическое окончание; 3 — везикула, содержащая нейромедиатор; 4 — нейромедиатор; 5 — обратный захват нейромедиатора; 6 - постсинаптические рецепторы; 7 — постсинаптическая мембрана; 8 — пресинаптическая мембрана; 9 митохондрия; Ф — моноаминооксидаза; ДА — точка приложения эффектов антидепрессантов — ингибиторов моноаминооксидазы

В зависимости от особенностей химического строения и меха­низма действия антидепрессанты ингибиторы фермента МАО могут обратимо и необратимо, а также селективно и неселектив­но подавлять активность фермента моноаминооксидазы.

К препаратам необратимо и неселективно блокирующим фермент МАО относится ниаламид (син.: нуредал). Клинический эф­фект от применения ниаламида развивается медленно (в течение 10—14 дней), но и продолжается достаточно долго (в течение 2 нед), так как именно за этот срок в организме происходит ресинтез фермента МАО. В связи с тем, что ниаламид, помимо фермента МАО-А, блокирует и активность фермента МАО-Б, т.е. обладает неселективным действием. В тканях мозга возможно увеличение содержания различных биологических аминов, что влечет за собой существенные изменения в психике больного, клинически проявляющиеся немотивированной тревогой, страхом, наруше­ниями сна, а в результате повышения уровня дофамина возмож­но появление бреда, галлюцинаций и т.д.

Ниаламид, впрочем, как и другие антидепрессанты — ингибиторы фермента МАО, реализует свои фармакологические эффекты не только на уровне ЦНС, но и на периферии, что также вносит свой вклад в развитие их побочных эффектов. Так, напри­мер, блокада фермента МАО в стенке кишечника может повлечь ш собой развитие так называемого «сырного» или тираминового синдрома (см.Т. 1,с. 296).

Наличие у ниаламида столь широкого спектра побочных эф­фектов существенно ограничивало возможность его клинического применения и делало необходимым внедрение в клиническую практику новых препаратов, с одной стороны, лишенных побоч­ных эффектов, свойственных ниаламиду, а е другой — облада­ющих большей клинической эффективностью.

Первый успех в этом направлении был достигнут путем созда­ния обратимых неизбирательных ингибиторов фермента МАО — метралиндол (син.: инказан) и др. Препараты этой группы отли­чаются от ниаламида более высокой антидепрессивной активнос­тью; клинический эффект от их применения развивается несколько раньше (через 2—7 дней). Однако недостатком этих ЛС остается их неизбирательное блокирующее действие на оба типа фермента МАО.

Метралиндол достаточно хорошо переносится больными. Воз­можно, это обусловлено особенностями его механизма действия: препарат обратимо полностью блокирует фермент МАО-А, а фер­мент МАО-Б блокирует лишь частично.

В настоящее время в широкую клиническую практику внедрены избирательные обратимые ингибиторы фермента МАО-А — бефол, тетриндол и др. Отличительной особенностью этих ЛС являет­ся то, что они преимущественно повышают содержание в ЦНС нейромедиаторов норадреналина и серотонина, мало влияя на концентрацию в тканях мозга других аминов. Тетриндол активно подавляет дезаминирование серотонина и в меньшей степени вли­яет на дезаминирование норадреналина, т.е. способствует преиму­щественно увеличению содержания в тканях мозга серотонина Важной отличительной особенностью тетриндола является и то, что он мало влияет на дезаминирование тирамина, что практи­чески исключает развитие такого тяжелого осложнения, как тираминовый синдром (см. Т. 1, с. 296).

Антидепрессанты-ингибиторы фермента МАО наиболее эффек­тивны при депрессии, сопровождающейся выраженным чувством страха, паническими состояниями, ипохондрией (синдром ипо­хондрический — психопатологическое состояние, характеризу­ющееся убежденностью больного в наличии у него тяжелою со­матического заболевания. Иногда это состояние сопровождается высказыванием «сверхценных» идей, бредом и т.д.).

В отличие от других антидепрессантов антидепрессанты — ин­гибиторы фермента МАО не понижают порог судорожной актив­ности, поэтому могут быть использованы в клинической практи­ке для лечения больных, у которых депрессия протекает на фоне склонности к судорожным реакциям.

Но антидепрессивной активности ингибиторы фермента МАО близки к трициклическим антидепрессантам, но уступают им по безопасности, так как обладают более широким спектром побоч­ных эффектов.

Следует помнить о том, что на фоне лечения антидепрессанта­ми — ингибиторами фермента МАО, нецелесообразно использо­вать в пищу продукты, содержащие биологически активное веще­ство тирамин, а также принимать некоторые ЛС. Прием нищи, богатой тирамином (сыр, консервированный инжир, копченые колбасы, сливки, кофе, пиво и т.д.), на фоне лечения препарата­ми этой группы может привести к развитию гипертонического криза, отека легких, летальному исходу, т.е. развитию так назы­ваемого тираминового или «сырного», синдрома. В физиологиче­ских условиях тирамин, являющийся прессорным амином (био­логически активным веществом, поднимающим артериальное дав­ление), попадая с пищей в желудочно-кишечный тракт, разру­шается в стенке кишечника и печени ферментом МАО. Прием пищи, содержащей тирамин, на фоне лечения ингибиторами МАО, которые подавляют активность фермента МАО не только в ЦНС, но и в стенке кишечника, приводит к резкому увеличению содержания тирамина в плазме крови и развитию тираминового синдрома, т.е. резкому подъему АД.

Не меньшую осторожность следует проявлять при совместном применении антидепрессантов — ингибиторов фермента МАО и антидепрессантов — избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин и др.) ввиду возможности развития серотонинового синдрома (клиническая картина аналогична тираминовому синдрому). Во избежание этого интервал между приемом них групп антидепрессантов должен быть не менее 2 — 3 нед.

Также следует учитывать тот факт, что нельзя одновременно принимать два ингибитора фермента МАО или ингибиторы фер­мента МАО и трициклические антидепрессанты из-за возможности развития тяжелых осложнений со стороны ЦНС. Между назначением этих препаратов следует делать 2—3-недельный пере­рыв.

Антидепрессанты, облегчающие выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний. К препаратам этой группы относит­ся тетрациклический атипичный антидепрессант миансерин. В ос-

Рис. 8.17. Схема, отображающая механизм действия антидепрессантов, облегчающих высвобождение нейромедиатора из пресинаптического окончания:

а — торможение высвобождения нейромедиатора вследствие активации пресинаптического тормозного рецептора; 6 — блокада пресинаптического тормозно­го рецептора под воздействием антидепрессантов; 1 — аксон; 2 — пресинаптическое окончание: 3 — везикула, содержащая нейромедиатор; 4 — нейромедиатор; 5 — постсинаптические рецепторы: 6 — постсинаптическая мембрана: 7 — пресинаптический тормозной а₁-ауторецептор; 8 — пресинаптическая мембра­на; 9 — митохондрия; ДА — точка приложения аффектов антидепрессантов, облегчающих высвобождение нейромедиатора

нове антидепрессивного действия препарата лежит его способ­ность блокировать тормозные пресинаптические а₁-ауторецепторы в ЦНС (рис. 8.17). В результате блокады тормозных а₁-ауторецепторов увеличивается высвобождение в синаптическую щель нейромедиатора норадреналина, чем и объясняется антидепрес­сивное действие миансерина. Препарат также блокирует и пери­ферические а-адренорецепторы; М-холинолитической активно­стью не обладает. Миансерин не подавляет активность фермента МАО и не влияет на обратный захват нейромедиаторов.

Антидепрессивное действие препарата сочетается с антифобическим и умеренным седативным эффектом. Препарат применяют для лечения эндогенных и реактивных депрессий, инволюцион­ной (от лат. involutio — свертывание) меланхолии (старческой де­прессии).

Антидепрессанты сложного механизма действия. К препаратам этой группы относится тетрациклический атипичный антидепрес­сант пирлиндол. Препарат обладает сложным механизмом действия, сочетающим свойства антидепрессантов — ингибиторов фермен­та МАО и антидепрессантов — ингибиторов обратного нейрональ­ного захвата моноаминов, т.е. обратимо ингибирует активность фермента МАО-А и частично блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что в конечном итоге приводит к значитель­ной активации синаптической передачи в ЦНС.

В отличие от традиционных антидепрессантов препарату не свой­ственна М-холинолитическая активность.

Пирлиндол обладает оригинальным, «балансирующим» анти­депрессивным действием: у пациентов, у которых депрессия про­текает с явлениями тревоги, страха, препарат оказывает седатив­ное (успокаивающее) действие, а если депрессия сочетается с угнетением психики, заторможенностью, он оказывает психости­мулирующее действие.

Применяют препарат для лечения различных депрессивных состояний, в том числе и у пациентов старческого возраста, гак как, помимо собственно антидепрессивного действия, препарат обладает ноотропной активностью, улучшает когнитивные (по­знавательные) функции мозга.

Ноотропные лекарственные средства

К ноотропным (от лат. noos — мысль, греч. tropos — направле­ние) ЛС (син.: ноотропы, нейрометаболические церебропротекторы) относятся препараты, оказывающие прямое активизиру­ющее влияние на интегративные процессы в ЦНС, т.е. препара­ты, способствующие улучшению памяти, стимулирующие умствен­ную деятельность, повышающие устойчивость ткани мозга к не­благоприятным воздействиям внешней среды. Так как эти лекарственные средства улучшают способность пациентов воспринимать и воспроизводить полученную информацию, то в медицинской литературе их еще называют — стимуляторами когнитивных (англ. cognitive — познавательный) функций. На психическую деятельность здоровых людей ноотропы практически не влияют.

В клинической практике ноотропы появились сравнительно недавно — в середине 1970-х гг., когда бельгийские фармакологи В.Скондиа (V.Skondia) и С.Джурджиа (C.Giurgia) разработали и внедрили в практику первый препарат из этой группы — пирацетам. В настоящее время эта группа препаратов заняла прочное место среди других психотропных ЛС.

Согласно современной классификации психотропных ЛС средств ноотропы относятся к группе психоаналептиков, в которую, поми­мо ноотропов, входят еще антидепрессанты и психостимуляторы.

В отличие от других психотропных ЛС ноотропы не оказывают существенного влияния на спонтанную биоэлектрическую актив­ность клеток мозга, практически не оказывают гипнотического (снотворного) и анальгезирующего действия, не изменяют мы­шечный тонус. Особенностью фармакологического действия ноотропов является их способность улучшать процессы обучения и памяти, а также коррегировать процессы обучения и памяти, нарушенные вследствие стрессорных воздействий, гипоксии, шока, расстройств мозгового кровообращения: стимулировать когнитив­ные функции ЦНС.

Ноотропы улучшают мнестические процессы (память) у лю­дей пожилого и старческого возраста. Помимо этого многие пре­параты этой группы улучшают крово- и энергоснабжение клеток мозга, повышают устойчивость к гипоксии, улучшают реологи­ческие свойства крови.

К ноотропам, или нейрометаболическим церебропротекторам относятся разнообразные по химической структуре и механизму действия ЛС, которые можно классифицировать следующим об­разом.

1. Лекарственные средства, реализующие свое нейрометаболи­ческое действие, преимущественно влияя на ГАМК-ергические процессы в головном мозге:

а) производные пирролидона — пирацетам и др.;

б) производные ГАМК — аминалон, гопантеновая кислота, натрия оксибутират, пикамилон, фенибут и др.

2. Лекарственные средства, преимущественно активирующие центральные холинергические процессы:

а) производные диметиламиноэтанола — деанола ацеглумат, меклофеносат и др.;

б) производные фенилэтилметила — ривастигмин и др.

3. Лекарственные средства, оптимизирующие различные ней­рометаболические процессы в ЦНС:

а) производные пиридоксина — пиритинол и др.;

б) нейрометаболические стимуляторы, полученные на основе биологического сырья — церебролизин.

4. Лекарственные средства, преимущественно влияющие на мозговое кровообращение:

а) антагонисты ионов Са-+ — нимодипин, циннаризин и др.;

б) производные алкалоидов барвинка — винпоцетин и др.;

в) производные алкалоидов спорыньи — ницерголин и др.;

г) производные никотиновой кислоты — ксантинола никоти­ном и др.

Помимо перечисленных ЛС определенным ноотропным и церебропротекторным действием обладают антиоксиданты (напри­мер, витамин Е, мексидол), некоторые аминокислоты, нейро­пептиды, препараты, полученные на основе растительною сырья (женьшень, лимонник).

Механизм действия ноотропов достаточно сложен и до насто­ящего времени окончательно не изучен.

Лекарственные средства, реализующие свое ноотропное действие, преимущественно влияя на ГАМК-ергические процессы в головном мозге. Пирацетам (син.: ноотропил) рассматривают как основ­ной представитель ноотропов. Полагают, что пирацетам оказыва­ет комплексное воздействие на ткани ЦHC. Показано, что пира­цетам, являющийся по химической структуре циклическим про­изводным ГАМК, может в нейронах ЦНС имитировать метаболи­ческие эффекты ГАМК, восстанавливая баланс между тормозны­ми и активирующими процессами, происходящими в ткани моз­га, что особенно важно у пожилых пациентов, у которых отмеча­ются нарушения физиологической активности ГАМК-ергической системы. Препарат стимулирует превращение в нервных клетках аденозиндифосфата (АДФ) в аденозинтрифосфат (АТФ) и тем самым стимулирует в них биоэнергетические процессы. Кроме того, пира­цетам стимулирует процессы синтеза протеинов (белков) в клетках мозга, в результате чего в мозге активизируются пластические процессы (процессы перестройки пре- и постсинаптическою аппарата нервных клеток, посредством которой нейроны изменяют функци­ональную активность, например, уменьшается чувствительность по­стсинаптических рецепторов к действию нейромедиаторов). Помимо этого пирацетам увеличивает объемную скорость кровотока в коре головного мозга и уменьшает сосудистое сопротивление. Увеличение мозгового кровотока можно рассматривать как основной механизм, поддерживающий напряжение кислорода в тканях мозга при гипок­сии. Улучшение микроциркуляции в коре головного мозга под дей­ствием пирацетама влечет за собой улучшение ее функциональной активности. Помимо этого пирацетам подавляет агрегацию тромбо­цитов и повышает пластичность эритроцитов, что также влечет за собой улучшение микроциркуляции.

В условиях хронической ишемии мозга пирацетам способствует улучшению местного захвата тканями мозга и кислорода, и глю­козы.

Немаловажный вклад в ноотропное действие пирацетама вносит его способность стимулировать синтез и/или высвобождение ацетилхолина в различных отделах головного мозга (см. Т. 1, с. 302). Кроме того, имеются данные о том, что пирацетам оказывает защитное действие на холинергические нейроны стареющего мозга.

Такое комплексное воздействие пирацетама на ткани головного мозга приводит к активации в нем ассоциативных процессов, улучшению памяти, повышению интегральной деятельности мозга и интеллектуальной активности, стимулирует процессы обучения. При нарушении функциональной активности мозга вследствие хронической ишемии, гипоксии, интоксикации препарат оказы­вает защитное действие и способствует восстановлению нарушен­ных функций.

Пирацетам назначают и здоровым людям в целях профилакти­ки и защиты мозга при тяжелых умственных и психоэмоциональ­ных перегрузках.

Необходимо отметить, что терапевтическое действие пирацетама реализуется медленно, поэтому его применяют длительным курсом — от 3 нед. до 6 мес. и более.

Препарат аминалон является экзогенным аналогом эндогенной ГАМК. У здоровых людей аминалон плохо проникает через гема­тоэнцефалический барьер, однако у пациентов, страдающих це­ребральной патологией, относительно хорошо проникает в мозг, где и реализует свои метаболические эффекты, в результате кото­рых улучшаются динамика нервных процессов в ЦНС, мышле­ние, память, кроме того, препарат оказывает мягкое психостиму­лирующее действие.

Аминалон улучшает кровоснабжение мозга, повышает содер­жание кислорода в ткани мозга, оказывает умеренное антигипок­сическое действие.

Применяют аминалон для лечения различной сосудистой па­тологии мозга, сопровождающейся нарушением памяти, внима­ния, речи, головокружениями и т.д.

Механизм ноотропного действия собственно производных ГАМК — гопантеновой кислоты (син.: пантогам), пикамилона, на­трии оксибутирата и других) обусловлен их стимулирующим вли­янием на обменные процессы в клетках головного мозга, актива­цией окислительно-восстановительных реакций, повышением утилизации глюкозы и кислорода тканями мозга, нормализацией функциональной активности нейронов коры головного мозга и т.д. Важная роль в реализации ноотропного действия производ­ных ГАМК связана с их способностью восстанавливать нарушен­ный баланс между тормозными и активирующими процессами в ЦНС благодаря оптимизации работы ГАМК-ергических синапсов головного мозга.

Лекарственные средства этой группы применяют для лечения расстройств памяти, внимания, мышления, возникших вследствие нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговых травм, интоксикации, у пациентов, страдающих эпилепсией, а также у лиц пожилого возраста, страдающих выраженным атеросклеро­зом сосудов головного мозга.

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на цент­ральные холинергические процессы. Механизм ноотропного действия препаратов деанола ацеглумата и ривастигмина во многом связан с их способностью активизировать центральные холинергические процессы. В настоящее время доказано, что обусловленное старе­нием ослабление памяти во многом связано со снижением в клет­ках головного мозга активности фермента холинацетилтрансферазы, стимулирующего выработку нейромедиатора ацетилхолина. Параллельно с этим понижается способность рецепторного аппа­рата клеток мозга взаимодействовать с ацетилхолином.

Деанола ацеглумат, стимулируя синтез холина — предшествен­ника нейромедиатора ацетилхолина, увеличивает его содержа­ние в тканях головного мозга. Кроме того, препарат, являясь до­статочно мощным антиоксидантом, связывает свободные ради­калы кислорода в тканях головного мозга, стимулирует в них обменные процессы.

Антиоксиданты — группа биологически активных веществ, в том числе и лекарственных средств, тормозящих или блокирующих свободноради­кальные процессы в организме человека, т.е. препятствующих повреж­дающему действию свободных радикалов кислорода на ткани. Известно, что количество свободных радикалов кислорода в тканях значительно увеличивается при многих патологических процессах и прямо пропорци­онально их тяжести. Накопление в клетках свободных радикалов кисло­рода приводит к снижению интенсивности образования АТФ и креатин­фосфата, что влечет за собой нарушение процессов энергообеспечения клеток. В результате нарушения процессов энергообразования блокиру­ется и/или ослабляется трансмембранное передвижение ионов, наруша­ется работа трансмембранных ионных каналов, повышается проницае­мость цитоплазматических и лизосомальных мембран и т.д. В конечном итоге свободнорадикальная агрессия приводит или к серьезным наруше­ниям функциональной активности клеток, или к их гибели (см. Т. 2, с. 230)).

В качестве ноотропного ЛС деанол применяют у пациентов, страдающих хроническими ишемическими заболеваниями мозга, хроническим алкоголизмом, астенодепрессивным синдромом и т.д.

Полагают, что в основе ноотропного действия ривастигмина лежит способность препарата селективно ингибировать в клетках головного мозга активность фермента ацетилхолинэстеразы, ко­торый в физиологических условиях стимулирует распад нейромедиатора ацетилхолина. В результате в тканях мозга повышается со­держание нейромедиатора ацетилхолина, что в свою очередь спо­собствует «растормаживанию» ЦНС и активизации функций па­мяти у пациентов, страдающих тяжелыми формами старческой амнезии (нарушениями функции памяти, клинически проявля­ющимися утратой способности сохранять и воспроизводить ранее приобретенные знания), например болезнью Альцгеймера.

Лекарственные средства, оптимизирующие различные нейрометаболические процессы в ЦНС, В основе ноотропного дей­ствия ЛС — производных пиридоксина, например препарата пи­ритинол (син.: энцефабал), лежит его способность оптимизировать обменные процессы в клетках мозга, стабилизировать клеточные мембраны, нормализовать активность лизосомальных ферментов, блокировать образование свободных радикалов кислорода. Кроме того, пиритинол повышает способность клеток головного мозга усваивать глюкозу, активирует в ЦНС холиномиметические про­цессы. Помимо нейрометаболического действия пиритинол обладает также анти гипоксической активностью, усиливает кровоток по сосудам мозга, повышает доставку кислорода к ишемизиро­ванным отделам мозга и способствует лучшей его утилизации. Пре­парат улучшает реологические свойства крови, повышает элас­тичность эритроцитов, увеличивает содержание в их цитоплазма­тических мембранах АТФ, повышает текучесть крови. При дли­тельном систематическом применении способствует улучшению памяти, обучаемости, повышению умственной работоспособнос­ти и т.д.

Пиритинол применяют для лечения нарушений памяти, мыш­ления, внимания у пациентов, страдающих различной сосудистой патологией головного мозга, а также нейротоксических повреж­дений мозга, задержки психического развития у детей, олигофре­нии и т.д.

Препарат церебролизин представляет собой концентрат низко­молекулярных биологически активных нейропептидов, получен­ных из головного мозга свиньи. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер и захватывается клетками мозга. По сути, препарат обладает универсальным цереброспецифическим действием, способствуя оптимизации нейрометаболических и функциональных процессов в ЦНС.

Церебролизин повышает эффективность энергетического ме­таболизма в тканях мозга, оптимизирует синтез белка как в раз­вивающихся, так и стареющих клетках мозга. Препарат уменьшает негативное влияние на ткани мозга лактоацидоза (закисления ткани мозга в результате избыточного содержания молочной кислоты), предотвращает образование свободных радикалов.

В условиях гипоксии и ишемии церебрализин повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов, т.е. оказывает антигипоксическое действие на ткани мозга. Кроме того, препарат снижает нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (L-глутамата).

Как уже было отмечено, в процессе старения происходит деге­нерация холинергических нейронов, расположенных в базальных отделах переднего мозга, в результате развивается старческая ам­незия, клинически проявляющаяся, например, болезнью Альц­геймера. В конце XX в. было показано, что противодействовать свя­занному с возрастом снижением продукции нейромедиаторов и дегенерации нейронов могут так называемые эндогенные (в дан­ном случае вырабатываемые в ткани мозга) нейротрофические факторы, в частности фактор роста нервов (ФРН). Нейротрофи­ческие факторы представляют собой специализированные активаторные белки, вырабатываемые тканями головного мозга, взаимо­действующие непосредственно с клетками мозга и регулирующие долговременное их переживание; вызывающие их дифференциа­цию; защищающие нервные клетки от различных повреждающих воздействий и стимулирующие их регенерацию. На основе ФРН пытались создать ЛС, но эти попытки не увенчались успехом, гак как ФРН не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Церебролизин в настоящее время является единственным пре­паратом полипептидной природы, который при периферическом введении свободно проникает через гематоэнцефалический барь­ер и моделирует в тканях мозга эффект нейротрофического фак­тора роста, т.е. предотвращает дальнейшую дегенерацию холинер­гических нейронов и способствует восстановлению их функцио­нальной активности. Вместе с тем суммарный фармакологичес­кий эффект церебролизина существенно выше, чем у ФРН, так как церебролизин оказывает стимулирующее нейрометаболиче­ское воздействие на различные нейромедиаторные системы моз­га, а ФРН — только на холинергическую систему.

Клинически стимулирующее нейрометаболическое действие церебролизина проявляется улучшением познавательных функций, повышением способности концентрации внимания, улучшением процесса запоминания и воспроизведения информации, связан­ного с кратковременной памятью, повышением способности к приобретению и сохранению навыков. Под влиянием препарата активизируются процессы умственной деятельности, улучшается настроение, формируются положительные эмоции, улучшается социальная адаптация и т.д.

В качестве ноотропа церебролизин применяют для лечения ишемических инсультов, травматических повреждений мозга, хро­нической цереброваскулярной недостаточности, задержки умствен­ного развития у детей, болезни Альцгеймера и т.д.

Лекарственные средства, преимущественно влияющие на моз­говое кровообращение. В основе нейрометаболического действия ЛС, преимущественно влияющих на мозговое кровообращение, лежит способность препаратов этой группы улучшать кровоснаб­жение различных отделов головного мозга. Механизмы, посред­ством которых препараты улучшают кровоснабжение тканей моз­га, различны. Так, например, циннаризин (син.: стугерон), отно­сящийся к группе антагонистов ионов Са²⁺, имеет достаточно высокую тропность к артериолам головного мозга. В результате бло­кады входа ионов Са²⁺ в гладкомышечные клетки сосудов, пос­ледние расширяются и кровоток по ним увеличивается (под­робно механизм действия антагонистов ионов Са²⁺ рассмотрен в Т. 2, с. 80).

Близок по механизму действия к циннаризину антагонист ионов Са²⁺ препарат нимодипн (син.: нимотоп), однако в отличие от циннаризина, который назначают только per os, нимодипин вво­дят и внутривенно.

Алкалоид спорыньи — препарат ницерголин (син.: сермион) — обладает спазмолитической активностью, которая максимально выражена в отношении сосудов головного мозга. Не исключено, что определенный вклад в его способность расширять сосуды моз­га вносит и а-адреноблокирующее действие ницерголина. Приме­няют препарат для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе при церебральном ате­росклерозе.

В основе механизма действия другого препарата этой группы — винпацетина (син.: кавинтон) — полусинтетического производ­ного алкалоида девинкана, содержащегося в растении барви­нок малый, лежит способность препарата подавлять в гладко­мышечных клетках сосудов активность фермента фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в них цАМФ и, следова­тельно, расширению стенки артериальных сосудов. Так же как и циннаризин, винпоцетин имеет тропность к сосудам голов­ного мозга.

Вне зависимости от особенностей механизма действия все ЛС этой группы, улучшая мозговое кровообращение, способствуют увеличению толерантности клеток мозга к ишемии, оказывают церебропротекторное (от лат. cerebrum — головной мозг и англ. proiecte — защищать) действие, стабилизируют функциональную активность клеток ЦНС. В результате улучшения мозгового крово­обращения реализуется положительное нейрометаболическое дей­ствие препаратов этой группы, что клинически, в частности, про­является повышением способности пациентов, страдающих це­реброваскулярной недостаточностью, концентрировать внимание, улучшать их способность к запоминанию и воспроизведению по­лученной информации, т.е. реализуется их ноотропное действие.

К психостимулирующим ЛС (син.: психоактиваторы, психоаналептики, психоаналептические средства, психотоники, пси­хотонические средства) относятся препараты, избирательно сти­мулирующие психическую деятельность, временно повышающие работоспособность, уменьшающие чувство усталости, улучшаю­щие настроение, понижающие аппетит и снижающие массу тела.

У людей под воздействием психостимуляторов, например фена­мина, повышается как физическая, так и психическая активность, уменьшается чувство усталости. Они становятся более общитель­ными, более инициативными, быстро выполняют заданный им объем работы. Однако при этом теряется точность в выполнении производимых действий, а иногда при выполнении заданной ра­боты допускаются существенные ошибки. Кроме того, повыше­ние умственной и физической работоспособности при использо­вании ЛС этой группы реализуется за счет высоких энергетичес­ких затрате использованием всех возможных резервов организма, что быстро приводит к полному его истощению. Необходимо от­метить, что применение психостимуляторов для усиления рабо­тоспособности спортсменов, т.е. использование ЛС в качестве «до­пинга», как правило, приводит к тяжелым, а в некоторых случаях и летальным исходам, в связи с тем, что «допинг» подавляет кон­троль за выполнением предельно допустимой работы и, следова­тельно, ведет к недопустимой переоценке человеком своих воз­можностей.

К психостимулирующим ЛС относятся следующие группы пре­паратов.

I. Производные метилксантина — кофеин, кофеин-бензоат на­трия.

II. Амфетамины — амфетамина сульфат.

III. Производные пиперидина — метилфенамина гидрохлорид, пипрадол.

IV. Производные фенилсиднонимина — мезокарб, сиднофен.

V. Производные бензимидазола — бемитил.

Лекарственные средства природного происхождения, тони­зирующие ЦНС: корень женьшеня, экстракт элеутерококка жид­кий, рантарин, плоды лимонника, пантокрин и др.

Производные метилксантина. Кофеин, по-видимому, является наиболее широко используемым в мире психостимулятором. Од­нако большая часть населения не считает его ЛС, хотя часто ежед­невно ощущают его психостимулирующее и эйфоризирующее дей­ствие. Кофеин содержится в зернах кофе (I —2%), какао (1 — 2 %), листьях чая (около 2 %), орехах кола, выпускается в виде ЛС (ко­феин, кофеин-бензоат натрия) и, помимо психостимулирующе­го, проявляет аналептические и кардиотонические свойства.

Препарат оказывает прямое возбуждающее действие на ЦНС, однако по своей психостимулирующей активности уступает пси­хостимуляторам других химических групп.

Кофеин стимулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Препарат активизирует умствен­ную деятельность, повышает психическую и физическую рабо­тоспособность, ускоряет операторскую деятельность, улучшает на­строение, повышает тонус, на определенное время уменьшает ус­талость, сонливость и т.д.

В основе психостимулирующего действия кофеина лежит его способность подавлять активность центральных аденозиновых ре­цепторов (А₁ и А₂) в коре головного мозга и подкорковых образо­ваниях ЦНС (см. Т. 1, с. 214). В настоящее время показано, что аде­нозин (промежуточный продукт метаболизма АТФ) выполняет в ЦНС роль нейромедиатора, агонистически влияя на аденозиновые рецепторы, расположенные на цитоплазматических мембра­нах нейронов. Возбуждение аденозином аденозиновых рецепторов I вида (А₁) вызывает в клетках головного мозга уменьшение обра­зования цАМФ, что в конечном итоге приводит к угнетению их функциональной активности.

Накопление в ткани мозга аденозина, например, при тяжелой умственной и физической работе, способствует стимуляции А₁-аденозиновых рецепторов, что влечет за собой активацию тор­мозных процессов в коре головного мозга, предотвращающую истощение нервной деятельности. Блокада А₁-аденозиновых ре­цепторов способствует прекращению тормозного действия адено­зина, что клинически проявляется повышением умственной и физической работоспособности.

Однако кофеин не обладает избирательной способностью бло­кировать только А₁-аденозиновые рецепторы головного мозга, а так­же блокирует и А₂-аденозиновые рецепторы. Доказано, что актива­ция А₂-аденозиновых рецепторов (скорее всего, пресинаптических гетерорецепторов) в ЦНС сопровождается подавлением функцио­нальной активности D₂-дофаминовых рецепторов. Блокада кофеи­ном А₂-аденозиновых рецепторов способствует восстановлению фун­кциональной активности D₂-дофаминовых рецепторов, что также вносит вклад в психостимулирующий эффект препарата.

Помимо влияния на аденозинзависимые процессы в ЦНС ко­феин стабилизирует функциональную активность холинергичес­ких рецепторов коры головного мозга, с чем связывают психоактивирующее действие препарата, а стабилизация пол влиянием кофеина норадренергических синапсов вносит свой вклад в уси­ление работоспособности.

Психостимулирующий эффект кофеина в существенной мере зависит от дозы препарата. Доказано, что в малых и средних дозах кофеин оказывает возбуждающее, а в больших дозах — угнета­ющее действие на функциональную активность ЦНС.

Помимо психостимулирующего действия препарат оказывает стимулирующее влияние на дыхательный центр, что клинически проявляется учащением и углублением дыхания, особенно на фоне угнетения активности дыхательного центра. В основе этого эффек­та лежит способность препарата повышать активность холинерги­ческих синапсов продолговатого мозга.

Кофеин (в больших дозах) увеличивает силу и частоту сердеч­ных сокращений, повышает пониженное артериальное давление (на нормальный уровень АД не влияет), расширяет артериальные сосуды сердца, почек, скелетной мускулатуры, повышает тонус сосудов брюшной полости, вен. Иногда может вызывать наруше­ния сердечного ритма.

В основе кардиотонического действия препарата лежит его спо­собность стимулировать β-адренергические рецепторы, располо­женные в гипоталамусе и продолговатом мозге. Непосредственно на сосудистую стенку кофеин действует как миолитик. т.е. пони­жает ее тонус.

Кофеин также понижает тонус бронхиального дерева (см. Т. 1, с. 221), ЖКТ и мочевыводящих путей, повышает секрецию желу­дочного сока, оказывает антиагрегационное действие, обладает умеренным диуретическим действием. В основе диуретического эф­фекта препарата лежит его способность угнетать реабсорбцию ионов Na⁺ и воды в почечных канальцах.

Как уже было отмечено, кофеин содержится в таких пищевых продуктах, как кофе, какао, чай. При злоупотреблении этими напитками возможно развитие слабо выраженной психической зависимости, которую обозначают термином теизм.

Препарат кофеин-бензоат натрия по своим фармакологическим свойствам близок к кофеину. В клинической практике кофеин и кофеин-бензоат натрия применяют в комплексной терапии забо­леваний, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сер­дечно-сосудистой системы, отравлении ЛС, угнетающими ЦНС, а также для повышения психической и физической работоспо­собности, устранения сонливости.

Амфетамины. Препарат амфетамина сульфат (син.: фенамин) оказывает выраженное психостимулирующее действие, значитель­но превосходящее по своей интенсивности действие кофеина. Ос­новной точкой психостимулирующего действия препарата явля­ется ретикулярная формация ствола мозга. Амфетамина сульфат стимулирует ее активирующее влияние на кору головного мозга. Помимо ретикулярной формации препарат оказывает стимулиру­ющее действие на таламус и некоторые ядра среднего мозга, что клинически проявляется возникновением чувства бодрости, улуч­шением настроения, повышением физической и психической работоспособности, стимуляцией когнитивных (познавательных) функций, снижением аппетита.

Психостимулирующее действие амфетамина сульфата обуслов­лено способностью препарата усиливать выброс в синаптическую щель практически всех нейромедиаторов моноамин ной структуры. Однако в большей степени препарат стимулирует высвобождение из пресинаптической мембраны таких моноаминов, как дофамин и норадреналин. Помимо этого амфетамина сульфат в определен­ной степени блокирует их обратный захват пресинаптической мембраной и подавляет активность разрушающей их моноаминооксидазы.

Подавление аппетита под влиянием амфетамина сульфата объяс­няется способностью препарата оказывать прямое влияние на пищеварительный центр, локализованный в гипоталамусе, в част­ности повышать функциональную активность центра насыщения.

Характерной особенностью фармакологического действия пре­парата является его истощающее действие на ЦНС: вслед за пси­хостимулирующим эффектом развивается торможение, которое клинически проявляется чувством усталости, вялостью, ухудше­нием настроения.

Помимо центрального действия амфетамина сульфат обладает выраженной периферической симпатомиметической активностью, т.е. способствует высвобождению нейромедиатора норадреналина из окончаний адренергических волокон. Клинически этот эффект препарата реализуется в подъеме АД и развитии тахикардии, та­хиаритмии.

В настоящее время амфетамина сульфат в клинической практи­ке практически не используется. Это связано как с наличием у пре­парата нежелательного влияния на высшую нервную деятельность выраженного периферического действия, так и с его способно­стью вызывать как психическую, так и физическую зависимость.

Производные пиперидина. Психостимуляторы из группы произ­водных пиперидина — метилфенамина гидрохлорид (сип.: меридил) и пипрадол (син.: пиридрол) — по механизму психостимулирую­щего действия близки к амфетамина сульфату, однако в отличие от него периферическим симпатомиметическим действием прак­тически не обладают.

Производные фенилсиднопимина. Психостимулирующее действие производных фенилалкилсидномина — препаратов мезокарб (син.: сиднокарб) и сиднофена — в отличие от амфетамина сульфата раз­вивается постепенно и менее выражено, однако сохраняется длительнее.

Психостимулирующий эффект этих ЛС не сопровождается ни эйфорией (повышенное благодушное настроение, сопровожда­ющееся беспечностью и недостаточной критичностью в отно­шении своего состояния), ни двигательным возбуждением. По окончании действия этих ЛС у пациента не наблюдается обшей слабости, угнетения настроения, сонливости. В отличие от ам­фетамина сульфата мезокарб и сиднофен не обладают перифе­рической симпатомиметической активностью, т.е. их психости­мулирующий эффект не сопровождается подъемом АД и тахи­кардией.

В основе механизма действия этой группы ЛС лежит способ­ность препаратов преимущественно стимулировать высвобожде­ние норадреналина из пресинаптических мембран норадренергических нейронов ЦНС. На скорость высвобождения дофамина ме­зокарб и сиднофен влияют незначительно. Помимо этого, препа­раты, особенно сиднофен, оказывают выраженное тимоаналептическое (антидепрессивное) действие, что связано с более вы­раженной блокадой моноаминооксидазы в пресипаптическом окончании и, следовательно, увеличением в нем концентрации нейромедиатора норадреналина в тканях мозга. В связи с такими особенностями действия, препараты этой группы применяют в клинической практике для лечения астенодепрессивных и депрессивно-иппохондрических состояний.

Производные бензимидазола. Препарат бемитил относится к новой группе ЛС — актопротекторам (от лат. actus — движение и англ. protection — защита — оптимизирующие движение) и по ком­плексу своих фармакологических свойств занимает промежуточ­ное положение между психостимуляторами и ноотропами.

Препарат оказывает определенное психостимулирующее дей­ствие, увеличивает работоспособность при физических нагрузках, снимает или уменьшает чувство усталости, способствует быстро­му восстановлению сил после тяжелых физических нагрузок. Имен­но способность препарата стимулировать быстрое восстановление работоспособности после тяжелых физических нагрузок и позво­лило отнести бемитил к классу актопротекторов. Помимо этого бемитил способствует сохранению высокой работоспособности н тех случаях, когда человек подвергается неблагоприятным воз­действиям внешней среды, например выполняет тяжелую работу в условиях гипо- или гипертермии (соответственно, низкой или высокой температуры окружающей среды), что позволяет гово­рить о наличии у препарата адаптогенного действия. Бемитил так­же обладает антигипоксической активностью.

Механизм действия бемитила принципиально отличается от механизма психостимулирующего действия традиционных психо­стимуляторов.

В основе механизма действия препарата лежит его способность активировать синтез РНК в активно «работающих» тканях орга­низма (нервная система, скелетная мускулатура, печень, почки, иммунная система). В результате активации синтеза РНК в клетках происходит синтез ферментов, стимулирующих энергетический обмен. Этот эффект препарата не является органо- или тканеспецифичным, но он все-таки более выражен в клетках, где интен­сивнее протекает синтез РНК и белка. С усилением под влиянием бемитила активности ферментов, стимулирующих образование гликогена, связывают способность препарата активизировать ути­лизацию молочной кислоты и ресинтез глюкозы, что особенно важно для поддержания высокой функциональной активности скелетной мускулатуры. Таким образом, можно говорить о том, что действие бемитила способствует оптимизации функциональ­ного состояния организма и снижению энергетической «стоимо­сти» единицы работы.

Собственно психостимулирующее действие препарата, веро­ятно, обусловлено его способностью стимулировать нейромета­болические процессы в ЦНС. Первичное улучшение клеточного метаболизма под влиянием препарата приводит к улучшению тро­фики тканей головного мозга, в результате возрастают его энер­гетические ресурсы, повышается устойчивость к неблагоприят­ным воздействиям, оптимизируется его функциональная актив­ность. Клинически этот эффект бемитила проявляется в устране­нии психической заторможенности, облегчении психической де­ятельности, улучшении настроения. Помимо этого у пациентов, страдающих хронической ишемией мозга, облегчаются процессы обучения, улучшается способность к запоминанию и воспроизве­дению полученной информации, стимулируется умственная деятельность, что можно рассматривать как ноотропное действие бемитила.

Лекарственные средства природного происхождения. К ЛС при­родного происхождения, оказывающим тонизирующее влияние на ЦНС, относятся препараты как растительного — корень жень­шеня, экстракт элеутерококка жидкий, плоды лимонника, так и животного происхождения — рантарин (экстракт из неокостенев­ших рогов северного оленя), пантокрин (экстракт из неокостенев­ших рогов пятнистого оленя) и др. Эти ЛС собственно психости­мулирующим действием не обладают, но оказывают так называе­мое «тонизирующее» действие на ЦНС. При курсовом примене­нии они повышают физическую и психическую выносливость, поддерживают функциональную активность организма. Механизм действия «тонизирующих» ЛС до конца не ясен, но полагают, что они улучшают энергетический обмен, в определенной мере стимулируют синтез белков в клетке, а также повышают функцио­нальную активность эндокринной и пищеварительной систем. В кли­нической практике эти ЛС применяют в комплексной терапии астении (состояния, характеризующегося повышенной утомляе­мостью, быстрой сменой настроения, нарушением сна и т.д.), переутомления, истощения организма после перенесенных ин­фекционных заболеваний и т.д.

Аналептические лекарственные средства

К аналептическим ЛС (от лат. analeptikos — восстанавливать утраченное) относятся разнообразные по химической структуре препараты, обладающие стимулирующим влиянием на разные отделы ЦНС. Ранее, в 1950— 1970-е гг. некоторые аналептики ис­пользовали для лечения угнетения дыхания, вызванного передо­зировкой наркотиков, снотворных ЛС, для пробуждения паци­ентов после общей анестезии. Поэтому аналептики в медицинс­кой литературе того времени называли «оживляющими» или «про­буждающими» ЛС. Однако в настоящее время аналептики из-за наличия у большинства из них существенных побочных эффек­тов и относительно узкой терапевтической широты в этих целях практически не применяют.

Лекарственные средства этой группы обладают различными механизмами действия и точкой приложения эффекта. Так, на­пример, кофеин и близкий к нему по действию кофеин-бензоат натрия реализуют свое действие как на уровне коры головного мозга (психостимулирующее действие), так и на уровне продол­говатого мозга (собственно аналептическое действие); бемегрид, никетамид — на уровне продолговатого мозга; стрихнин — на уров­не спинного мозга. Исходя из этого аналептические ЛС можно классифицировать следующим образом.

1. Аналептические ЛС, реализующие свои эффекты, влияя на различные отделы головного мозга (кора, продолговатый мозг):

а) производные метилксалтина — кофеин, кофеин-бензоат на­трия;

б) производные дикарбоновой кислоты — этимизол.

2. Аналептические ЛС, реализующие свои эффекты преимуще­ственно на уровне продолговатого мозга:

а) производные никотиновой кислоты — никетамид,

б) бициклические кетоны — камфора, сульфокамфокаин;

в) производные пиперидина — бемегрид, углекислота.

3. Аналептические ЛС, реализующие свои эффекты преимуще­ственно на уровне спинного мозга:

а) алкалоиды чилибухи — стрихнин;

б) алкалоиды секуринеги полукустарниковой — секуринин.

Механизм аналептического действия кофеина и кофеин-бен­зоата натрия изложен в главе I (см. Т. I, с. 306).

Этимизол — аналептик, стимулирующий преимущественно дыхательный центр продолговатого мозга, обладает широким спект­ром фармакологической активности.

В основе собственно аналептического действия этимизола ле­жит способность препарата непосредственно возбуждать дыхатель­ный центр продолговатого мозга путем повышения его чувстви­тельности к углекислоте (СО₂) и нервным регуляторным влияниям, стимулировать нейрометаболические процессы в продолговатом мозге, что влечет за собой повышение частоты и углубление амплитуды дыхания. увеличение объема легочной вентиляции. Помимо этого этимиэол в определенной степени стимулирует и сосудодвигательный центр, что проявляется повышением АД, то­нуса сосудистого русла.

В отличие от других аналептиков этимизол не обладает стиму­лирующим влиянием на нейроны коры головного мозга, напро­тив, препарат оказывает на них определенное угнетающее (седа­тивное) действие.

Помимо собственно аналептического действия, этимизол улуч­шает кратковременную и долговременную память, повышает ум­ственную работоспособность, т.е. проявляет ноотропную актив­ность. Полагают, что в основе ноотронного действия этимизола лежит способность препарата увеличивать в клетках мозга количе­ство цАМФ (путем блокады активности фермента фосфодиэстеразы), стимулировать синтез белка и углеводов, улучшать энерге­тический статус нейронов и т.д.

Этимизол также обладает определенной бронхолитической ак­тивностью, противовоспалительным и антиаллергическим действием. Противовоспалительное и антиаллергическое действие пре­парата обусловлено его способностью стимулировать адренокортикотропную функцию гипофиза, что в конечном итоге приво­дит к повышению содержания глюкокортикостероидов в плазме крови.

В качестве дыхательного аналептика этимизол применяют при отравлении снотворными и наркотическими ЛС, стимуляции ды­хания при выведении больного из общего наркоза в целях вос­становления самостоятельного дыхания и профилактики ателек­таза (спадения альвеол) легких. Имеются сообщения об эффек­тивности этимизола для лечения асфиксии новорожденных. В связи с тем, что препарат может вызвать двигательное и психическое возбуждение, нарушение сна, в настоящее время его клиниче­ское применение ограничено.

Препарат никетамид (син.: кордиамин) оказывает прямое воз­буждающее действие на дыхательный и сосудодвигательный цент­ры, облегчая в них межнейронную передачу. Препарат наиболее эффективен в случае понижения тонуса этих центров. Помимо этого определенный вклад в аналептическую активность никетамида вносит способность препарата раздражать хеморецепторы синокаротидной зоны, т.е. его рефлекторное действие.

В результате возбуждения дыхательного центра увеличивается глубина и повышается частота дыхания, а стимуляция сосудодви­гательного центра вызывает некоторый подъем АД и, следова­тельно, улучшение кровоснабжения тканей. Непосредственно на сердце и сосуды никетамид не влияет.

При использовании никетамида следует учитывать тот факт, что препарат повышает потребность мозга и кислороде и обладаем достаточно выраженным судорожным действием.

Камфора является одним из основных представителей аналептических лекарственных средств. Она оказывает прямое возбужда­ющее действие на сосудодвигательный и дыхательный центры продолговатого мозга. В отличие от никетамида камфора оказыва­ет прямое кардиостимулирующее действие, что реализуется в опре­деленном усилении сократимости миокарда и улучшении коро­нарного кровотока. Возможно, это связано со способностью пре­парата повышать чувствительность адренорецепторов сердца к катехоламинам (адреналин, норадреналин). Определенный вклад в кардиотоническое действие камфоры вносит усиление под вли­янием препарата процессов тканевого дыхания и гликолиза, со­пряженных с фосфорилированием макроэргических соединений. Препарат также оказывает прямое воздействие на тонус сосудов, что влечет за собой увеличение притока крови к сердцу, мозгу, повышает тонус артериальных сосудов брюшной полости, тонус вен. Помимо этого, камфора обладает способностью понижать агрегационную способность тромбоцитов и тем самым улучшать микроциркуляцию. Имеются данные и о том, что препарат в опре­деленной мерс понижает чувствительность миокарда к аритмогенному действию сердечных гликозидов (см. Т. 2, с. 60).

Камфора понижает тонус бронхиального дерева, желчевыводяших путей, гладкой мускулатуры кишечника, оказывает отхар­кивающее действие.

Комбинированное ЛС сульфокамфокаин, включающий в свой состав прокаин и сульфокамфорную кислоту, является водорас­творимой лекарственной формой камфоры. Препарат аналогичен ей по своим фармакологическим эффектам, но в отличие от кам­форы не обладает местнораздражающим действием.

Ранее камфору и сульфокамфокаин достаточно широко при­меняли в комплексной терапии острой и хронической сердечной недостаточности, угнетении дыхания при пневмонии и других инфекционных заболеваниях, отравлении снотворными и нар­котическими ЛС. В настоящее время эти ЛС используют достаточ­но редко, в основном для стимуляции дыхания при различных инфекционных поражениях легких.

Препарат бемегрид обладает достаточно высокой аналептической активностью, особенно в отношении дыхательного центра продолговатого мозга, сосудодвигательный центр активирует в меньшей степени. Препарат проявляет антагонизм по отношению к угнетающему влиянию на дыхательный центр наркотических, снотворных ЛС, а также ЛС для общей анестезии, алкоголя, но эффективен лишь при незначительной передозировке этих ЛС. Так, например, при отравлении снотворными препаратами из группы

барбитуратов аналептическое действие бемегрида реализуется толь­ко в том случае, если доза барбитуратов не превышала 2 г (т.е. 7 таблеток барбитала натрия или 10 таблеток барбамила) и толь­ко в первые часы после отравления. В настоящее время в клини­ческой практике бемегрид используют редко.

К дыхательным аналептикам также относится и углекислота (С0₂). Последняя постоянно образуется в организме в процессе обмена веществ и играет важную роль в регуляции дыхания и кро­вообращения. Углекислота оказывает прямое и рефлекторное (по­средством активации хеморецепторов синокаротидной зоны) дей­ствие на дыхательный центр и является его специфическим сти­мулятором. В основе возбуждающею влияния углекислоты на ды­хательный центр лежит ее способность понижать pH тканей дыха­тельного центра и способствовать накоплению в них ионов водо­рода (Н⁺). Полагают, что ионы водорода реализуют свое активи­рующее влияние путем возбуждения специализированных хемо­рецепторов, расположенных в зоне дыхательного центра продол­говатого мозга. Помимо возбуждения дыхания углекислота стиму­лирует системное кровообращение, в том числе и мозговой кро­воток.

В медицинской практике в качестве дыхательного аналептика используют карбоген — смесь 5 —7 % углекислоты с 93 —95 % кис­лорода. Вдыхание карбогена учащает и углубляет дыхание, увели­чивает легочную вентиляцию. Объем дыхания при вдыхании угле­кислоты может увеличиться до 5—8 раз.

Ингаляции карбогена иногда используют в анестезиологиче­ской практике перед окончанием наркоза в целях восстановления самостоятельного дыхания и предупреждения постоперационного ателектаза и/или воспаления легких.

К ЛС, преимущественно повышающим функциональную ак­тивность спинного мозга, относятся препараты, полученные на основе растительного сырья, — стрихнин и секуренин. В малых тера­певтических дозах они в основном действуют на уровне вставочных нейронов спинного мозга, облегчая в них межнейронную переда­чу, что в конечном итоге способствует более быстрой иррадиации возбуждения и укорачивает время рефлекторных реакций. Этот эф­фект препаратов обусловлен их способностью блокировать постси­наптические глициновые рецепторы. Известно, что глицин являет­ся одним из основных тормозных нейромедиаторов, подавляющих передачу возбуждения на уровне спинного мозга. Стрихнин, бло­кируя постсинаптические глициновые рецепторы, реализует свое возбуждающее действие на спинной мозг.

В высоких дозах стрихнин оказывает собственно аналептиче­ское действие, т.е. стимулирует дыхательный и сосудодвигатель­ный центры продолговатого мозга. Однако при этом резко возра­стает опасность развития судорожного синдрома.

В токсических дозах стрихнин резко повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга и инициирует развитие судорожно­го синдрома. Развитие судорожного синдрома происходит на фоне подавления тормозных процессов и в ЦНС, поэтому любое не­значительное раздражение — тактильное, звуковое, световое, болевое — провоцирует приступ судорог, в который одновремен­но вовлекаются мышцы-антагонисты — сгибатели и разгибатели.

В связи с наличием у стрихнина и секуренина выраженных по­бочных эффектов и небольшой терапевтической широты их кли­ническое применение крайне ограничено.

Характерной особенностью большинства аналептиков являет­ся их способность вызывать разнообразные судорожные синдро­мы. Этот эффект проявляется только при применении препаратов в высоких (токсических) лозах. В основе судорожного действия аналептиков лежит их способность облегчать межнейронную пе­редачу нервных импульсов, что влечет за собой генерацию про­цессов возбуждения ЦНС и. следовательно, повышение судорож­ной активности различных ее отделов. Судороги, вызываемые аналептиками, реализующими свои эффекты на уровне головного мозга (никетамид, бемегрид), как правило, имеют клонический характер (под клоническими судорогами понимают внезапно воз­никающие непроизвольные беспорядочные движения в виде сле­дующих друг за другом коротких сокращений мышц, чередующихся с их расслаблением), тогда как судороги, вызываемые аналептиками, реализующими свои эффекты преимущественно на уровне спинного мозга (стрихнин), имеют тонический характер (под то­пическими судорогами понимают внезапно возникающие перио­дические длительные непроизвольные сокращения различных групп мышц).

Ранее выделяли специальную подгруппу дыхательных аналеп­тиков (лобелин, цититон: см. Т. 1, с. 143), рефлекторно стимулиру­ющих дыхательный центр путем активации Н_n-холинорецепторов, расположенных в области каротидного клубочка синокаротидной зоны (синокаротидная зона — место скопления механо- и хеморе­цепторов в области разветвления общей сонной артерии). Однако в настоящее время эти препараты в качестве дыхательных аналепти­ков в клинической практике практически не используют.