Глава 3 ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Основная цель назначения ЛС пациенту — избавление его от того или иного заболевания, т.е. восстановление его здоровья. Фармакологический эффект, который при этом оказывает ЛС, называется лечебным и является проявлением его основного действия.
Однако при проведении лекарственной терапии достаточно часто возникают различные осложнения, обусловленные нежелательным влиянием используемых ЛС на организм пациента.Такие нежелательные эффекты обозначают термином «побочное действие ЛС».
В соответствии с принятым в настоящее время Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) определением к побочному действию относят «любую реакцию на ЛС, вредную или нежелательную для организма, которая возникает при использовании его для лечения, диагностики или профилактики заболевания».
Частота развития побочных эффектов, обусловленных действием ЛС, по данным различных авторов, варьирует в достаточно широких пределах. Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что частота развития побочных эффектов ЛС колеблется от 10 до 20 %.
Причины возникновения побочных эффектов, а также их число во многом обусловлены не только непосредственным действием ЛС, но возрастом и полом больного, тяжестью его состояния и сопутствующими заболеваниями, длительностью приема и способом введения Л С, взаимодействием в организме и т.д.
К сожалению, единой классификации побочных эффектов ЛС не существует, но с практической точки зрения их можно классифицировать следующим образом.
Во-первых, их можно подразделить по тяжести клинических проявлений на легкие — не требующие специального лечения и, как правило, исчезающие при уменьшении дозы ЛС; средней тяжести — требующие отмены препарата и в некоторых случаях проведения специального лечения; тяжелые — угрожающие жизни больного и требующие отмены препарата и проведения специального лечения, и летальные.
Во-вторых, их можно подразделить на местные и системные. К местному побочному действию ЛС могут быть отнесены, например, боль и покраснение на месте инъекции, а к системному — гипотензия (снижение АД), развивающаяся после внутривенного введения, например, антиаритмического препарата I класса — прокаинамида.
В-третьих, можно выделить первичные и вторичные, или опосредованные реакции. К первичным побочным реакциям относятся реакции, обусловленные собственно воздействием ЛС на организм пациента. Например, развитие язвы желудка на фоне применения нестероидного противовоспалительного ЛС индометацина. К опосредованным побочным эффектам относятся эффекты, не связанные с непосредственным воздействием ЛС на организм пациента.
Например, к опосредованным побочным реакциям относится дисбактериоз (от греч. dys — отклонение от нормы, bakterion — палочка, бактерия, osis — болезнь — изменение нормальной флоры кишечника на атипическую), возникающий на фоне приема антибиотиков в результате подавления естественной микрофлоры кишечника.
В-четвертых, можно выделить побочные эффекты, не зависимые от ЛС и не связанные непосредственно с их фармакологическим действием. Такие эффекты могут быть обусловлены вредными привычками пациента, факторами внешней среды, генетическими особенностями, склонностью к аллергическим реакциям, полом, возрастом и т.д.
Например, у курящих женщин, принимающих противозачаточные гормональные ЛС, резко повышена опасность тромбоэмболических осложнений, т.е. вредная привычка — курение — резко увеличивает риск развития побочного действия гормональных противозачаточных ЛС.
Употребление молока коров, леченных пенициллином по поводу мастита, может вызвать развитие аллергической реакции у пациентов, ранее получавших пенициллин, т е. фактор внешней среды может способствовать реализации побочною действия пенициллина.
Генетически обусловленное отсутствие у пациента какого-либо фермента, например глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, может вызвать гемолиз эритроцитов на фоне приема противомикробных ЛС из группы сульфаниламидов.
Такая врожденная, т.е. генетически обусловленная, гиперчувствительность организма к лекарствам называется идиосинкразией и возникает в ответ на первое применение пациентом какого-либо из них (см. Т. 1, с. 103).Повышение в операционной концентрации паров ЛС для общей анестезии фторотана может спровоцировать выкидыш у находящихся там беременных женщин, т.е. загрязнение атмосферного воздуха (фактор внешней среды) может инициировать побочное действие ЛС.
И, наконец, побочные действия ЛС можно подразделить на прогнозируемые и непрогнозируемые.
К непрогнозируемому побочному действию ЛС относят развивающиеся редко и не всегда обусловленные фармакологическим действием препарата его нежелательные эффекты, ранее не описанные в медицинской литературе.
К прогнозируемым относят пять групп побочных эффектов ЛС.
I. Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами ЛС. Под этим видом побочного действия понимают фармакологическое действие, развивающееся при использовании препаратов в терапевтических дозах и обусловленное их влиянием на однотипные рецепторы, расположенные в разных органах и тканях организма, либо на другие специализированные участки восприимчивых тканей органов-мишеней. Подобный вид побочного действия достаточно часто встречается и представляет известные трудности при проведении фармакотерапии.
Например, неселективный (неизбирательного действия) блокатор β1 — и β2-адренорецепторов препарат пропранолол, блокируя β1-адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране кардиомиоцитов (клеток сердца), уменьшает силу и частоту сердечных сокращений. Этот эффект препарата широко используют в клинической практике для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии, тахикардии и т.д. Вместе с тем в связи с нензбирательностью действия, пропранолол также блокирует и β2-алреноренепторы, расположенные в том числе и на клеточных мембранах гладкой мускулатуры бронхов, что влечет за собой повышение тонуса бронхиального дерева.
А это в свою очередь может спровоцировать бронхоспазм у пациентов, страдающих бронхообструктивным синдромом, например бронхиальной астмой. Таким образом, основное (лечебное) действие пропранолола обусловлено его влиянием на β1-адренорецепторы, локализованные в сердечной мышце, а побочное (нежелательное) действие препарата связано с его влиянием на β2-адренорецепторы, локализованные в тканях легких.· Блокатор кальциевых каналов — препарат нифедипин, в терапевтических дозах блокирующий кальциевые каналы, расположенные в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов, способствует их расслаблению и, следовательно, понижению артериального давления. Параллельно с этим блокируя аналогичные каналы, расположенные в клеточных мембранах гладкомышечных клеток кишечника, препарат вызывает понижение тонуса кишечника и, соответственно, способствует развитию запоров, т.е. наряду с основным (лечебным) действием, оказывает побочное (нежелательное) влияние на организм.
• Стероидное гормональное ЛС из группы глюкокортикостероидов — препарат преднизолон — в терапевтических дозах оказывает выраженное противовоспалительное действие (основной эффект); параллельно с этим может вызвать образование язвенных дефектов в слизистой оболочке ЖКТ, т.е. наряду с лечебным оказывает нежелательное (побочное) действие на организм.
• Подобных примеров можно привести множество, так как практически подавляющее число ЛС помимо основного может оказать на организм то или иное побочное действие, интенсивность котрого обусловлена как особенностями фармакодинамики и фармакокинетики препарата, так и функциональным состоянием организма.
2. Токсические осложнения, обусловленные относительной или абсолютной передозировкой ЛС. В основе развития токсического (повреждающего) действия ЛС лежит чрезмерное повышение ею концентрации в плазме крови и/или тканях и органах. Такое повреждающее действие ЛС может быть обусловлено как его случайной или намеренной передозировкой, так и нарушением его фармакокинетики, например, вытеснением ЛС из связи с белками плазмы крови и, следовательно, повышением концентрации его активной фракции в плазме кропи; замедлением биотрансформации; снижением скорости почечной экскреции и т.д.
Токсическое действие ЛС подразделяется на местное, системное и органоспецифическое (нейротоксическое — повреждение нервной ткани, гепатотоксическое — повреждение ткани печени, нефротоксическое — повреждение ткани почек и т.д.).
Примером местного токсического действия ЛС может служить образование абсцесса мышечных тканей на месте внутримышечного введения, например гипертонического (40 %) раствора глюкозы, или развитие флебита (воспаление стенки венозного сосуда) на месте внутривенного введения цитостатического препарата — эмбихина.
Системное (генерализованное, общее) токсическое действие характеризуется общим повреждающим воздействием ЛС на организм. Например, к системному токсическому действию можно отнести угнетение кроветворения при лечении онкологических заболеваний цитостатическими ЛС.
Достаточно часто токсическое действие проявляется в случае применения в среднетерапевтических дозах ЛС, способных кумулироваться, т.е. накапливаться в организме, в результате их концентрация превышает максимальную терапевтическую. Особенно это касается лекарств, обладающих узкой терапевтической широтой. например сердечных гликозидов (см. Т. 2, с. 56).
Системное токсическое действие ЛС может быть обусловлено и нарушением функционального состояния органа, посредством которого оно элиминируется, в частности, экскретируется из организма. В этом случае ЛС, использованное в среднетерапевтических дозах, будет постепенно накапливаться в организме, в результате его концентрация со временем превысит максимальную терапевтическую и реализуется его повреждающее воздействие на организм. Например, при нарушении выделительной функции почек в организме будут накапливаться ЛС, выводимые с мочой.
Некоторые ЛС в связи с особенностями фармакодинамики и фармакокинетики обладают способностью оказывать органоспецифическое, т.е. реализующееся на уровне отдельного органа, токсическое действие. Классическим примером органоповреждающего действия является ототоксичсское (повреждающее воздействие на орган слуха) антибиотиков из группы аминогликозидов.
В основе такого действия лежит способность антибиотиков-аминогликозидов накапливаться в волосковых клетках кортиева органа (часть стенки улитки, содержащая рецепторный аппарат слухового анализатора) и вызывать их дегенеративные изменения. В случае нарушения режима дозирования препаратов этой группы у пациентов развивается необратимая глухота, а у детей до одного года — глухонемота.К особым видам органотоксического действия относятся мутагенность, тератогенность и онкогенность ЛС.
Под мутагенностью (от лат. mulatto — изменять, греч. genes — род, происхождение) понимают повреждающее действие ЛС на хромосомный аппарат мужских и женских половых клеток, а также на плод. В основе мутагенности лежит способность ЛС нарушать нормальную последовательность нуклеотидов (нуклеотид — структурная единица нуклеиновых кислот — ДНК и РНК). Нуклеиновые кислоты принимают участие в хранении, передаче и реализации генетической информации в молекулах ДНК (генная мутация) и вызывать хромосомные аномалии в половых клетках. В некоторых случаях прием беременной женщиной некоторых ЛС может вызвать мутации в клетках плода, которые могут проявиться через 10—20 лет от момента рождения ребенка.
Например, прием беременной женщиной препаратов, содержащих женский половой гормон диэтилстильбэстрол, повышает риск развития рака матки у девочек в период, когда они достигают возраста 15—19 лет.
В тех случаях, когда пациенту назначают ЛС, обладающее мутагенной активностью, его необходимо предупредить о возможности токсического эффекта препарата и оговорить срок, в течение которою ему следует воздержаться от зачатия детей.
Например, пациентам, принимающим иммуносупрессор (ЛС, подавляющее иммунитет) — азатиоприн — рекомендуют воздержаться от зачатия детей: мужчинам в течение 3 мес, а женщинам — в течение одного года после окончания лечения.
Если количество мутагенных ЛС в клинической практике незначительно, то количество тератогенных (оказывающих повреждающее воздействие на плод) ЛС достаточно велико и, к сожалению, этот вид токсического действия не всегда удается выявить на доклинической стадии изучения препарата.
Наиболее плачевным примером тератогенного действия ЛС, выявленного только в условиях его широкого клинического использования, является история препарата талидомид. Талидомид широко применяли в начале 1960-х гг. в странах Западной Европы (Англия, Германия) в качестве снотворного ЛС. Согласно данным доклинических исследований, проведенных на животных — грызунах, талидомид не обладает каким-либо тератогенным действием. Однако у женщин, применявших талидомид во время беременности, рождались лети с грубой врожденной патологией конечностей. В обшей сложности родилось около 7 000 детей-уродов. Лишь после этого удалось проследить взаимосвязь между рождением детей с патологией конечностей и приемом талидомида.
В зависимости от сроков беременности выделяют три типа повреждающего действия ЛС на плод: эмбриотоксичсское (от греч. embryon — зародыш, toxikon — яд) — в течение 0 — 3 нед после оплодотворения, собственно тератогенное (от греч. teras — урод, genes — порождающий) — в течение 4— 10 нед после оплодотворения и фетотоксическое (от лат. fetus — порождение, потомство, греч. toxikon — яд) — в течение 10 — 36 нед после оплодотворения.
Наличие у многих ЛС потенциально возможного тератогенного действия позволяет говорить о том, что назначать их беременным женщинам, особенно в первую половину беременности, следует только по строгим показаниям и под постоянным медицинским контролем. При этом предпочтение следует отдавать Л С, обладающим минимальным тератогенным действием.
Как особый вид токсичности выделяют канцерогенность (от греч. cancri — злокачественная опухоль, genes — порождающий — порождение злокачественной опухоли; син.: онкогенность, бластомогенное действие), т. е. способность ЛС вызывать злокачественные новообразования. Если у ЛС выявляют такое побочное действие, его тут же запрещают к клиническому применению.
3. Побочное действие ЛС, вызванное повышением тканевой чувствительности. Идиосинкразия, как уже было отмечено выше, является врожденной, т.е. генетически обусловленной гиперчувствительностью организма к ЛС и связана с дефицитом в организме каких-либо ферментов (врожденная энзимопатия), участвующих в биотрансформации этих ЛС (см. Т. 1, с. 103).
Примером идиосинкразии является гемолитическая анемия и ответ на прием противомалярийного препарата примахина у представителей негроидной расы, развивающаяся вследствие дефицита в их эритроцитах фермента глюкозо-6-дегидрогеназы. В результате этого метаболит примахина — хинол — в организме не обезвреживается, а накапливается и вызывает гемолиз эритроцитов.
Аллергические реакции в отличие от идиосинкразии всегда развиваются только после повторного применения ЛС, т.е. только в тех случаях, когда организм пациента был предварительно к нему сенсибилизирован (от англ, sensibility — чувство — повышение чувствительности организма к воздействию каких-либо факторов).
Аллергические реакции на ЛС, или лекарственную аллергию, необходимо отличать от токсического действия и идиосинкразии, хотя клинические проявления этих вилов побочного действия ЛС могут иметь сходный характер. Если в основе токсического действия лежит относительная или абсолютная передозировка ЛС, а в основе идиосинкразии — генетически обусловленный процесс, то в основе аллергической реакции лежат сложные иммунологические механизмы.
Известно, что большинство ЛС имеют относительно небольшую молекулярную массу и, следовательно, не могут рассматриваться как истинные (полные) антигены (вещества, имеющие высокую молекулярную массу — белки, пептиды, полисахариды и т.д.), а являются неполными антигенами — гиптенами (от греч. hapto — схватывать).
На гаптены антитела не вырабатываются, однако после того, как гаптены связываются с белками-носителями, организм начинает продуцировать на образовавшийся комплекс «ЛС —белок» специфические иммуноглобулины.
Необходимо подчеркнуть, что биосинтез антител на ЛС-гаптены подчинен тем же закономерностям, которые выявлены и для стандартной иммунной реакции на истинные антигены.
Выделяют четыре принципиальных типа аллергической реакции организма на ЛС:
• аллергические реакции реактивного типа (немедленного типа — анафилаксия). В основе такой реакции на ЛС лежит выработка иммуноглобулина Е (IgE), стимулирующего выход из тучных клеток медиаторов аллергии — гистамина, брадикинина, простагландинов и т.д. 13 результате выброса в циркуляторное русло этих медиаторов аллергии развивается отек тканей, повышается проницаемость капилляров, снижается АД и т.д. Этот процесс носит бурный характер и может привести к развитию анафилактического шока. Аллергические реакции реактивного тина могут развиться, например, в ответ на повторный прием антибиотиков из группы пенициллина;
• цитотоксический тип аллергической реакции. Этот тип реакции на ЛС развивается в тех случаях, когда патологический процесс формируется на клеточных мембранах сенсибилизированных форменных элементов крови, и характеризуется тем, что некоторые ЛС (например, антиаритмик 1 класса — хинидин, антибиотики из группы пенициллинов и циклоспоринов и др.) в комбинации с белками мембран форменных клеток крови образуют антигенные комплексы. В реализации цитотоксического типа аллергическом реакции принимают участие иммуноглобулины М и G (IgM, IgG), взаимодействующие с сенсибилизированными форменными элементами крови и вызывающие их лизис (от греч. lysis — растворение, распад) — распад, растворение клеток и тканей под действием каких-либо внешних и внутренних факторов, т.е. развитие цитотоксической аллергической реакции. В тех случаях, когда цитотоксическая реакция происходит, например на мембранах тромбоцитов, развивается тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в плазме крови), а если этот процесс происходит на мембранах эритроцитов, развивается анемия (уменьшение числа эритроцитов в плазме крови) и т.д.;
• иммунокомплексный тип аллергической реакции. Этот тип аллергической реакции на ЛС характеризуется образованием иммунных токсических комплексов, включающих в себя иммуноглобулины (IgG, а также IgM и IgE), связывающие (активирующие) комплемент (от лат. complementum — дополнение) — систему сывороточных белков, которая активизирует комплексы «антиген — антитело» с образованием биологически активных веществ, способных вызвать повреждение клеточных мембран (см. Г. 2, с. IS7). Образовавшийся комплекс «антиген —антитело —комплимент» локализуется на клеточной мембране эндотелиальных сосудов и способен вызвать их повреждение вследствие высвобождения таких биологически активных веществ, как гистамин и брадикинин и др. В зону реакции привлекаются лимфоциты и развивается воспалительный процесс. Клинически это может проявляться васкулитом (воспаление стенок кровеносных сосудов), альвеолитом (воспаление группы альвеол без поражения бронхиального дерева) и т.д. Этот тип аллергической реакции могут вызывать такие ЛС, как антиаритмики I класса — хинидин и аллапинин; ЛС для лечения сахарного диабета — инсулин, антибиотики группы пенициллина и т.д. К аллергической реакции III типа относится и так называемая «сывороточная болезнь», характеризующаяся лихорадкой, болями и припухлостью суставов, увеличением лимфатических узлов, кожной зудящей сыпью;
• аллергические реакции замедленного типа. В отличие от аллергических реакций предыдущих типов, в реализации которых принимают участие иммуноглобулины, в развитии аллергической реакции замедленного типа участвуют сенсибилизированные Т-лимфоциты. Этот тип аллергической реакции развивается, например, при трансдермальном способе применения ЛС и проявляется контактным дерматитом (воспалением кожных покровов). На основе аллергической реакции замедленного типа построены диагностические пробы Манзу и Перке (аллергические пробы для диагностики туберкулеза).
4. Побочное действие, обусловленное повторным применением ЛС. Фармакологические эффекты некоторых ЛС при повторном применении могут существенно изменяться. В тех случаях, когда интенсивность фармакологического эффекта при повторном применении ЛС усиливается, говорят о кумуляции (от лат. cumulo — накапливать, складывать), а в том случае, когда фармакологический эффект уменьшается, говорят о привыкании организма к ЛС.
Кумуляция, т.е. накопление ЛС в организме, может носить материальный или функциональный характер.
Под материальной кумуляцией понимают увеличение концентрации ЛС в организме, обусловленное или замедлением его элиминации, или депонированием в организме. Способностью кумулироваться в организме обладают, например, сердечные гликозиды из группы наперстянки. Кумуляция ЛС в организме может привести к реализации их токсического действия. Во избеждание этого Л С, обладающие способностью накапливаться в организме, следует назначать, постепенно снижая их дозу и/или увеличивая интервал между их приемами.
Под функциональной кумуляцией Л С понимают не увеличение его содержания в организме, а увеличение или «накапливание» его фармакологического эффекта. Примером функциональной кумуляции может служить развитие белой горячки у людей, злоупотребляющих алкоголем. Алкоголь непосредственно не накапливается, а быстро окисляется и выводится, тогда как его психотропный эффект постепенно «накапливается», что и вызывает развитие алкогольного психоза.
Привыкание или толерантность (от лат. tolerantia — переносимость, терпеливость), т.е. уменьшение фармакологического эффекта ЛС при их повторном применении, может быть обусловлено замедлением их всасывания и/или увеличением скорости их биотрансформации. Не исключено, что в основе привыкания организма к некоторым ЛС лежит уменьшение чувствительности к ним рецепторных образований, через которые реализуется их фармакологическое действие. Привыкание достаточно часто развивается к наркотическим анальгетикам, нитратам и т.д.
Особым видом привыкания к ЛС является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phylaxis — зашита). Под тахифилаксией понимают резкое снижение фармакологического эффекта сразу после применения ЛС, в том числе и однократного.
Например, через 10— 15 мин после инъекции симпатомиметика эфедрина повторное его введение вызывает существенно меньший подъем АД.
При повторном применении некоторых ЛС, как правило, психотропных, может развиться лекарственная зависимость, т.е. патологическое влечение к их повторному приему. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Под психической зависимостью понимают патологическое состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приеме какого-либо ЛС для предотвращения психического дискомфорта, обусловленного прекращением его приема, но не сопровождающееся развитием абстиненции.
Под физической зависимостью понимают патологическое состояние, характеризующееся развитием синдрома абстиненции (от лат. abstinentia — воздержание). Абстиненция, или абстинентный синдром, — симптомокомплекс, характеризующийся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слезотечением, чиханием, «гусиной кожей», повышением температуры тела, развивающийся после прекращения приема какого-либо психотропного препарата (см. Т. 1, с. 380).
5. Побочное действие ЛС, вызванное особенностями функционального состояния организма. Этот вид побочного действия развивается у пациентов, страдающих каким-либо заболеванием, на фоне применения ЛС в срсднетерапсвтических дозах.
Например, использование сердечных гликозидов в среднегерапевтических дозах у пациентов, страдающих острым инфарктом миокарда, может повлечь за собой развитие грубых нарушений сердечного ритма. Это обусловлено тем, что положительное инотропное действие сердечных гликозидов (увеличение сократительного статуса миокарда) влечет за собой резкое повышение потребности сердечной мышцы в кислороде и, следовательно, ухудшение функционального состояния очага ишемии, нарушение трансмембранного транспорта (тока) ионов и т.д. Вместе с тем тот же пациент до развития острого инфаркта миокарда принимал сердечные гликозиды в тех же дозах без каких-либо побочных аффектов.
Назначение пациенту, страдающему аденомой предстательной железы, для лечения нарушений сердечного ритма антиаритмика 1 класса — лизопирамида, обладающего, помимо антиаритмического. еще и атропиноподобным действием, может привести к развитию у него острой задержки мочи.
Подобных примеров можно привести очень много, однако наиболее часто побочное действие ЛС, использующихся в среднетерапевтических дозах, наблюдается у пациентов, страдающих заболеваниями печени и/или почек.
У таких пациентов может быть нарушена как скорость биотрансформации, так и скорость выведения из организма различных ЛС. В результате они накапливаются в организме и реализуются их токсические эффекты, поэтому для данной категории больных дозу ЛС подбирают строго индивидуально на основании оценки их печеночного и/или почечного клиренса.
Еще по теме Глава 3 ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ:
- НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ РЕАКЦИИ НА ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
- ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
- Плацентарный барьер в анестезиологическом плане. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, используемых в акушерской анестезиологии
- ВЫБОР АНТГЕЛЬМИНТНЫХ СРЕДСТВ
- Гипотензивные средства
- Вспомогательные лекарственные средства
- Ишемическая болезнь сердца
- Фармакотерапия при беременности и лактации. Неблагоприятное действие лекарственных средств и ксенобиотиков на эмбрион и плод
- Нервно-мышечные парализующие средства (миорелаксанты)
- Лекарственные средства в практике скорой помощи