Особенности действия лекарственных средств на организм

Попадая п организм, ЛС взаимодействует с какими-либо кле­точными или субклеточными структурами. В результате этого в клетках изменяются биохимические и/или биофизические про­цессы, что влечет за собой и изменение их функционального со­стояния.

Изменение функционального состояния клеток органа-мише­ни под влиянием ЛС приводит к изменению функции либо этого органа, либо функциональной системы организма, в состав кото­рой входит этот орган-мишень, что в конечном итоге в той или иной мере изменяет состояние всего организма. Следовательно, конечный фармакологический эффект ЛС в целом организме мо­жет рассматриваться как результат последовательных функ­циональных изменений в системе «клетка-мишень →орган →система органов → целостный организм», т.е. конечный фармакологический ответ всегда является интегральной (от лат. imegratio — цельный, объединение в целое из каких-либо частей) величиной.

Например, фармакологический эффект р₂-адреностимуляторов (препараты сальбутамол, тербуталин, фенотерол и др.) в случае их применения для купирования (прекращения) приступа брон­хиальной астмы, вызывает следующие последовательные измене­ния в организме. На первом этапе эти ЛС взаимодействуют (сти­мулируют) с (і₂-адренорецепторами, расположенными на клеточ­ной мембране гладкомышечных клеток бронхов. В результате этого взаимодействия в гладкомышечных клетках бронхов увеличивает­ся концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и они расслабляются — первый этап фармакологического ответа — на уровне клеток-мишеней.

В результате расслабления гладкомышечных клеток бронхов тонус бронхиального дерева понижается и они расслабляются. Расслабление бронхов сопровождается увеличением их диаметра и в определенной мере облегчением дренажа (удаления) мокроты, а следовательно, улучшением функционального состояния лег­ких, т.е.

Уменьшение ее содержания в крови способствует понижению активности дыхательного центра в центральной нервной системе (ЦНС) и, как следствие этого, уменьшению одышки — третий этап фармакологического ответа — на уровне функциональной системы, в данном случае дыхательной.

Восстановление функции внешнего дыхания и, следователь­но, нормализация доставки кислорода к органам и тканям орга­низма, сопровождается купированием проявлений системной функциональной гипоксии, сопутствующей приступу бронхиаль­ной астмы, что в конечном итоге способствует восстановлению функциональной активности целого организма — четвертый этап фармакологического эффекта — на уровне целостного организма.

Несмотря на огромное количество ЛС, представленных в кли­нической практике, и разнообразные механизмы, лежащие в ос­нове их фармакологического действия, принципиально все они могут оказывать на клетки-мишени четыре вида, или типа, воз­действия: возбуждающее — стимулирующее физиологическую ак­тивность клеток; тормозящее — угнетающее функциональную ак­тивность клеток; регулирующее — оптимизирующее, нормализу­ющее функциональную активность клеток; замещающее — анало­гичное таковому, которое должно оказывать эндогенное биологи­чески активное вещество, образование которого в организме по каким-либо причинам нарушено.

Примером возбуждающего действия ЛС может служить усиле­ние инотропной (сократительной) функции сердечной мышцы при назначении стимуляторов β₁-адренорецепторов миокарда (на­пример, препарат добутамин). Блокаторы Н₂-гистаминовых рецеп­торов желудка (например, препарат циметидин) угнетают функ­циональную активность париетальных клеток слизистой оболоч­ки желудка и тем самым подавляют продукцию ими соляной кис­лоты (пример угнетающего действии Л С па клетки-мишени).

В зависимости от особенное гей механизмов действия ЛС и то­чек приложения его эффектов реакция организма на препарат может быть системной (генерализованной, неспецифической) или реализоваться на уровне отдельных органов и тканей организма, т.е. ЛС будет оказывать избирательное органоспецифическое дей­ствие.

Например, неизбирательный блокатор β-адренореактивных струк­тур — препарат пропринолол. блокируя β₁-адренореактивные структуры миокарда, вызывает урежение частоты и снижение силы сердечных сокращений, блокируя β₂-адренореактивные структуры бронхиального де­рева, вызывает повышение его тонуса, блокируя β₂-адренореактивные структуры миометрия, повышает тонус матки, т.е. данный препарат ре­ализует свои эффекты там, где локализованы β-адренореактивные струк­туры, оказывает на организм системное, или генерализованное, дей­ствие.

Напроти в. многие ЛС реализуют свой фармакологический эффект на уровне отдельных органов или систем. Например, мочегонный препарат фуросемид реализует свое специфическое фармакологическое действие на уровне почек, которые являются для него органом-мишенью.

В зависимости от способа применения и особенностей лекар­ственной формы ЛС может оказывать на организм как местное, так и резорбтивное действие. Препарат лидокаин, например, в виде аэрозоли, который используют, в частности, в педиатрии для проведения местной анестезии, практически не всасывается в кровь и реализует свой эффект на месте распыления, т.е.

В свою очередь резорбтивное действие ЛС на эффекторный орган (орган-мишень) может быть прямым или опосредованным. Так, например, кардиотоническое ЛС из группы сердечных гликозидов — дигитоксин оказывает положительное инотропное (усили­вающее силу сердечных сокращений) действие путем подавления активности Na⁺, К⁺-АТФазы мембран кардиомиоцитов, т.е. ока­зывает прямое действие на сердечную клетку. Антиангинальный (противоишемический) препарат нонахлазин также увеличивает сократительный статус сердечной мышцы, однако свое положи­тельное инотропное действие препарат реализует путем стимуля­ции р|-адренорецепторов, расположенных на мембране кардио­миоцитов, т.е. действует опосредованно.

Как вариант опосредованного действия ЛС можно рассматри­вать рефлекторное действие, т.е. такое действие, которое реализу­ется путем его взаимодействия с окончаниями чувствительных нервов. Примером рефлекторного действия ЛС может служить улуч­шение функционального состояния легких при использовании горчичников.

Действие ЛС на организм может быть обратимым или необра­тимым. Как правило, ЛС действуют на органы обратимо. Напри­мер, антиаритмический препарат IB класса лидокаин эффективно подавляет желудочковое нарушение ритма до тех пор, пока под­держивается его высокая терапевтическая концентрация в плазме крови. По прекращении внутривенной инфузии препарата его ан­тиаритмическое действие быстро прекращается, т.е. препарат действует на эффекторный орган, в данном случае — проводящую систему сердца, обратимо. Однако некоторые ЛС вызывают де­струкцию и гибель клеток, т.е. действуют необратимо. Примером такого действия могут служить бактерицидные (вызывающие ги­бель микробной клетки) антибиотики.

Лекарственные средства обладают различными механизмами действия. Например, в основе механизма действия некоторых ЛС лежит их способность влиять на физические процессы, протека­ющие вне клеток организма. Примером таких ЛС могут служить препараты для наружного применения (мази, присыпки, кремы и т.д.), которые образуют на поверхности кожи и/или слизистых оболочках пленку, предохраняющую их клетки от какого-либо воздействия.

Некоторые ЛС могут реализовать свое действие на организм путем инициации (запуска) химических реакций. Таким обра­зом, например, действуют антацидные ЛС (понижающие кислот­ность содержимого желудка путем нейтрализации соляной кисло­ты — алмагель, окись магния и др.). Попадая в просвет желудка, они вступают в химическую реакцию нейтрализации с находя­щейся в его полости соляной кислотой.

Однако механизм действия подавляющего большинства ЛС свя­зан с их способностью взаимодействовать с клетками и/или их субклеточными структурами и тем самым инициировать первич­ный фармакологический ответ путем влияния на различные био­химические, биофизические и физиологические процессы, про­текающие в клетках-мишенях или их субклеточных структурах. При этом первичная фармакологическая реакция клеток-мишеней на ЛС может быть различной, а функциональный ответ клетки и/или органа, структурной единицей которого является данная клетка, может быть одинаковым. Например, в основе первичной фарма­кологической реакции гладкомышечных клеток бронхиального де­рева на препарат теофиллин лежит подавление активности фер­мента фосфодиэстеразы, а первичная фармакологическая реак­ция гладкомышечных клеток бронхиального дерева на β₂-адреностимулятор сальбутамол связана с активацией фермента аденилатциклазы. Однако и угнетение активности фермента фосфодиэ­стеразы, и активация фермента аденилатциклазы в конечном итоге приводят к повышению содержания в гладкомышечных клетках бронхов цАМФ и, как следствие этого, к их расслаблению.

Как следует из приведенного примера, первичная фармаколо­гическая реакция запускает в клетках цепь сложных последова­тельных биологических процессов, в результате которых изменя­ется функциональное состояние клетки, т.е. фармакологический эффект ЛС реализуется в виде каскадной реакции организма по схеме «первичная фармакологическая реакция → изменение био­логических процессов в клетке → изменение функционального состояния клетки → изменение функционального состояния орга­на → изменение функционального состояния физиологической системы (например, дыхательной, сердечно-сосудистой, выдели­тельной и т.д.) → изменение функциональной активности орга­низма».

Для того, чтобы вызвать первичную фармакологическую реак­цию клетки-мишени, препарат должен каким-либо образом с ней взаимодействовать. Обычно это происходит на мембране клеток.

Мембрана (от лат. rnembrana — оболочка) — это функционально­активная поверхностная структура клетки, ограничивающая ци­топлазму (cytoplasma, от греч. kytos — полость, пустота и plasma — образовать, сформировать) — внутреннюю среду, образующую клетку, но не входящую в состав ее ядра, — и ее внутриклеточ­ные структуры. Мембрана, ограничивающая цитоплазму снаружи клетки, называется клеточной, плазматической или цитоплазма­тической мембраной. Термин «клеточная мембрана» был введен немецким естествоиспытателем Г. Молем (H.Mohl) в 1851 г.

Впервые данные о том, что цитоплазматическая клеточная мембрана имеет сложное структурное строение, были получены Э. Овертоном (Е.Overton) в 1902 г. Однако структурную модель клеточной мембраны впервые предложили в 1925 г. Э. Гортер (E. Gorter) и Ф. Грендель (F.Grendel), которые выделили липиды из мембран эритроцитов и приготовили из них мономолекуляр­ную пленку на поверхности воды, отметив при этом, что площадь поверхности этой пленки в два раза больше площади поверхности эритроцитов. На основании этого авторы сделали вывод о том,

а

Рис. 1.1. Электронная микрофотография эритроцита человека (а): увели­чение в 925 000 раз и схематичное изображение простой биологической

мембраны (б):

Эр эритроцит; Пл - плазма кропи; Фл — фосфолипидная двуслойная мемб­рана эритроцитов

что мембрана эритроцитов представлена не мономолекулярним, а бимолекулярным липидным бислоем (рис. 1.1). было высказано предположение, что основной причиной существования липид­ного бислоя является особенность строения структурной единицы этого бислоя — липидной молекулы (син.: фосфолипид), состо­ящей из полярной гидрофильной (от греч. hydros — влажный, phileo — любить) — связывающей воду — «головки» и двух не­полярных гидрофобных (от греч. hydros — влажный, phobos — страх) — не способных растворяться в воде — «хвостиков», со­стоящих из жирных кислот (рис. 1.2).

Полярные, т.е. несущие электрический заряд, «головки» фос­фолипидов в связи с наличием одноименных электрических заря­дов отталкиваются друг от друга и располагаются на внешней гра­нице липидного бислоя мембраны, тогда как внутренняя часть липидного бислоя электрически нейтральна, т.е. представляет со­бой неполярные гидрофобные «хвостики».

Позднее (1935) эта модель была усовершенствована И. Дание­лом (I.F. Danielli) и Г. Давсоном (H. Davson), которые предложи-

Рис. 1.2. Фосфолипидная молекула:

о — схематичное изображение: 6 — строение (без соблюдения масштаба): 1 — гидрофильная «головка»; 2 — гидрофобные «хвостики»

ли так называемую унитарную модель строения клеточной мемб­раны. Согласно этой модели с обеих сторон липидного бислоя к гидрофильным головкам фосфолипидов примыкают белковые молекулы, которые удерживаются на них электростатическими силами (рис. 1.3). Поскольку при этом липидный бислой мембра­ны оказался заключенным между двумя слоями белковых моле­кул как масло между двумя кусками хлеба, эту модель стали так­же называть «бутербродная модель» клеточной мембраны.

Несмотря на то, что эта гипотеза существовала достаточно дол­го, оставалось не ясным, каким образом при таком структурном построении клеточной мембраны через нее происходит транспорт метаболитов и ионов, а также каким образом и с помощью какого механизма рецепторы, расположенные на клеточной мембране, распознают и передают сигналы на внутриклеточные структуры.

Лишь в 1972 г. эти вопросы были сняты благодаря исследовани­ям С.Синджера (S.J.Singer) и Дж. Николсона (G. L. Nicolson), ко­торые обобщили все имеющиеся к тому времени данные и пред­ложили так называемую «жидкомозаичную» модель клеточной мембраны. В настоящее время эта модель является общепринятой, поскольку наиболее адекватно представляет структуру клеточной мембраны. Согласно этой модели белковые молекулы не окружа­ют липидный бислой мембраны, а имеют различную локализа­цию: транспортные белки пронизывают липидный бислой на­сквозь, при этом их отдельные субъединицы (домены) могут вы­ступать над клеточной мембраной или быть погружены в цито­плазму; гидрофобная часть интегральных белков погружена в ли­пидный бислой мембраны, а гидрофильная — или выступает над клеточной мембраной, или погружена в цитоплазму; перифери­ческие белки находятся на наружной поверхности мембраны и удерживаются на ней электростатическими силами (рис. 1.4).

Помимо этого, в структуре мембраны выделяют поры (сквоз­ные отверстия) диаметром не более 0,4 нм (им — нанометр; 1 нм — одна миллионная доля метра). Эти поры являются непостоянны­ми структурными образованиями клеточной мембраны. Как пра­вило, поры формируют интегральные мембранные белки. Через

Рис. 1.3. Унитарная модель простой биологической мембраны (И. Даниели. Г. Давсон):

Б — белки; Фл — фосфолипиды; П — пора в мембране

Рис. 1.4. Схематичное (а) и объемное (б) изображения жидкомозаичной модели биомембраны (С.Синджер, Дж. Николсон):

Фл — фосфолипиды; В, — поверхностные (периферические) белки, прикреп­ляющиеся к «головкам» слабыми электростатическими связями; Б; — «интег­ральные» белки, частично погруженные в липидный бислой; Б, — «транспорт­ные» белки

поры внутрь клетки и обратно могут проникать молекулы воды, низкомолекулярные углеводы (сахара) и т.д.

Авторы также доказали, что в структуре фосфолипидного би­слоя, помимо собственно липидных молекул, содержатся и про­дукты их метаболизма, в частности лизолецитин, который в зави­симости от концентрации может увеличивать или уменьшать ее текучесть, т.е. проницаемость клеточной мембраны.

Такая жидкомозаичная модель клеточной мембраны во многом позволяет объяснить, каким образом биологически активные ве­щества. ионы и другие компоненты могут, проникая или поки­дая клетку, изменять ее функциональное состояние. Так, напри­мер, трансмембранные (интегральные) белки, многие из кото­рых являются ферментами, могут принимать участие в трансмемб­ранном транспорте ионов, образовывать ионные и рецепторные каналы, выполнять роль рецепторных образований и изменять текучесть липидного бислоя мембраны, создавая условия для об­легчения или затруднения прохождения через мембрану биологи­чески активных веществ.

Функции цитоплазматической мембраны крайне разнообраз­ны, но основными из них являются следующие:

• механический барьер между клеткой и окружающим ее внеклеточным пространством;

• генерация биоэлектрических потенциалов;

• проведение возбуждения;

• выполнение метаболических функций;

• осуществление межклеточных взаимодействий;

• перенос (активный и пассивный) веществ из внеклеточной среды в клетку и обратно;

• мембранная рецепция.

Последним двум из перечисленных функций мембраны при­надлежит основная роль в формировании первичной фармаколо­гической реакции на ЛС.

Цитоплазматическая мембрана играет важную роль не только в формировании первичной фармакологической реакции и/или проникновении ЛС внутрь клетки, но и регулирует их выведение. Другими словами, цитоплазматическая мембрана во многом обусловливает особенности фармакодинамики и фармакокинетики ЛС.

Для того, чтобы вступить во взаимодействие с цитоплазмати­ческой мембраной, ЛС должно каким-либо образом «закрепить­ся» на наружной поверхности мембраны клетки-мишени, т.е. мо­лекула препарата должна вступить в химическое взаимодействие е биомолскулами, расположенными на наружной поверхности мембраны клетки-мишени.

Физико-химические и химические связи, принимающие участие в образовании комплекса «молекула ЛС — биомолекула мембра­ны», образуют силовое поле, обеспечивающее фиксацию молеку­лы ЛС па месте ее взаимодействия с биомолекулой.

Самое слабое силовое поле образуется при так называемом вандер-ваальсовом взаимодействии. Ван-дер-ваальсовы связи могут возникать между двумя любыми атомами, входящими в состав молекулы лекарственного средства и биомолекулы мембраны, в том случае, если расстояние между ними не превышает 0,2 нм. При увеличении расстояния между молекулами эта связь резко ослабевает и не может фиксировать молекулу ЛС на клеточной мембране. Энергия этой связи крайне мала и колеблется в преде­лах 0.2— 1,0 ккал/моль.

Водородная связь по сравнению с ван-дер-ваальсовой являет­ся более прочной. Эта связь возникает между атомами водорода и атомами кислорода, азота, серы и галогенов. Дія возникнове­ния этого взаимодействия молекула ЛС должна находиться на расстоянии не менее 0,3 нм от биомолекулы мембраны.

Энергия водородной связи колеблется в пределах 1 —7 ккал/моль.

Ионная связь возникает между разнозаряженными ионами, вхо­дящими в состав молекулы ЛС и биомолекулы мембраны. Энергия этой связи составляет 5 ккал/моль.

Ион-дипольные связи, или ион-дипольное взаимодействие, воз­никают в электрически нейтральных молекулах в тех случаях, когда пара электронов, расположенных несимметрично, сдвигается в сторону какого-либо иона, что создает вокруг пего электрически отрицательный заряд, при этом другой атом приобретает проти­воположный, т.е. положительный заряд и молекула препарата ста­новится полярной. В тех случаях, когда молекулы такого препарата

попадают в электрическое поле мембраны, происходит образова­ние индуцированного диполя и эти молекулы «закрепляются» на поверхности мембраны. Энергия ион-дипольной связи колеблется в пределах 2 — 5 ккал/моль.

Все перечисленные выше химические связи достаточно не­прочны, что и объясняет обратимость действия лекарственных средств.

В тех случаях, когда между молекулами лекарства и биомоле­кулами мембраны образуется ковалентная связь, т.е. связь между двумя атомами за счет общей пары электронов, ЛС прочно фик­сируется на биомембране. В этом случае говорят о его необрати­мом действии. Таким образом действует и ряд токсических ве­ществ. Например, соли ртути, взаимодействуя с SH-группами белков мембраны, необратимо на ней фиксируются. Вследствие этого нарушается физиологическая функция мембранных бел­ков и клетка погибает.

Помимо солей ртути ковалентную связь с биомолекулами мембраны образуют соединения сулемы и других тяжелых метал­лов. Энергия ковалентной связи составляет 10—150 ккал/моль.

После того как ЛС каким-либо образом «закрепится» на на­ружной поверхности цитоплазматической мембраны, для того чтобы реализовать свое фармакологическое действие, оно должно вступить во взаимодействие с биологическим субстратом-мише­нью.