Ненаркотические анальгетики

Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

К ненаркотическим анальгетикам относится большая группа ЛС различного механизма действия, в той или иной мере прояв­ляющих.

Все эти ЛС обладают достаточно широким спектром фармако­логической активности, причем у некоторых из них анальгети­ческая активность является не основным компонентом их фарма­кологическою действия. Возможная классификация ненаркотиче­ских анальгетиков приведена далее.

А. Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспа­лительные ЛС.

I. Анальгетики-антипиретики.

1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

а) производные пиразолона — метамизол натрия и др.;

б) производные альфа-аминокетонов — кеторолак.

2. Лекарственные средства, преимущественно ингибирующие циклооксигеназу, локализованную в ЦНС: производные пара-ами­нофенола (парацетамол).

II. Нестероидные противовоспалительные ЛС.

1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

а) салицилаты — кислота ацетилсалициловая и др.;

б) производные паразолидиндиона — фенилбутазон;

в) производные пропионовой кислоты — ибупрофен, кетопрофен и др.;

г) производные фенилуксусной кислоты — диклофенак и др.;

д) производные индолуксусной кислоты — индометацин и др.;

е) производные бензотиазина — пироксикам и др.

2. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 — мелоксикам и др.

Б. Ненаркотические анальгетики различного механизма дей­ствия.

I. Стимуляторы «₂-пресинаптических рецепторов — клонидин и др.

II. Противосудорожные ЛС с анальгетической активностью — дифенин, карбамазепин и др.

III. Антидепрессанты с анальгетической активностью — амитриптилин и др.

IV. Антагонисты возбуждающих аминокислот — кетамин и др.

V. Блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов — дипразин и др.

VI. Стимуляторы ГАМК-рецепторов — баклофен и др.

Далее будут рассмотрены механизмы анальгетического действия ЛС из группы анальгетиков-антипиретиков и нестероидных про­тивовоспалительных препаратов. Механизмы анальгетического дей­ствия психотропных, антигистаминных и гипотензивных ЛС при­ведены в соответствующих главах учебника.

Анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспали­тельные ЛС обладают широким спектром фармакологической ак­тивности, включающим, как минимум, анальгезирующее, проти­вовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, не­которые из них, например ацетилсалициловая кислота, обладают выраженной антиагрегационной активностью.

История применения этой группы ЛС, так же как и наркоти­ческих анальгетиков, уходит корнями в далекое прошлое. Более 3 тыс. лет до н.э. в Древнем Египте использовали высушенные листья растения мирты для уменьшения болей в пояснице. Гип­пократ применял сок и кору ивы для лечения лихорадки. В 1828 г. немецкий врач Д. Бюхнер (D. Buchner) впервые выделил из коры ивы кристаллы салицилата, а в 1898 г. фирма Bayer начала ком­мерческое производство ацетилсалициловой кислоты. В России ацетилсалициловую кислоту для лечения «острого сочлененного ревматизма» впервые использовал еще в середине XIX в. С. П. Бот­кин.

Однако механизм анальгетического, противовоспалительного и жаропонижающего действия салицилатов и других Л С этой груп­пы был открыт лишь в 1971 г. Дж. Ване (J.Vane). Было доказано, что в основе механизма действия этой группы препаратов ле­жит способность препаратов блокировать синтез одного из ос­новных ферментов, обусловливающих метаболизм арахидоновой кислоты — циклооксигеназы.

Арахидоновая кислота относится к группе полиненасыщенных неза­менимых (эссенциальных) жирных кислот и содержит в своей молекуле 20 атомов углерода. Продукты ее метаболизма и медицинской литературе называют эйкозаноидами (от греч. eicosa ~ двадцать). Арахидоновая кис­лота входит в состав мембранных фосфолипидов, являющихся состав­ной частью клеточных мембран (см.

Эйкозаноиды в отличие от гормонов и нейромедиаторов в клетке не накапливаются, а синтезируются в ответ на различные физиологические и/или патологические раздражители (гормоны, медиаторы, поврежде­ние клетки и т.д.), быстро метаболизируются и превращаются в биоло­гически неактивные соединения. Следует отметить, что хотя многие клетки организма в той или иной степени обладают способностью синтезиро­вать эйкозаноиды, их специфические формы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и т.д.) образуются в клетках определенных ти­пов. Так, например, эйкозаноиды, стимулирующие агрегацию тромбо­цитов, — тромбоксаны (TхA₂), синтезируются в основном тромбоцита­ми, а простагландины, принимающие участие в регуляции сосудистого тонуса (ПГЕ и др.) — эндотелиальными клетками сосудов.

Простагландины. так же как и некоторые другие метаболиты арахидоновой кислоты в отличие err гормонов, которые оказывают различные системные эффекты, не синтезируются в специализированных эндо­кринных органах, а вырабатываются многими клетками организма и от­носятся к важнейшим паракринным медиаторам (биологически актив­ные вещества, вырабатываемые в организме и влияющие на функции вырабатывающих их и/или расположенных рядом клеток (см.

Эти биологически активные вещества в отличие от гормонов практиче­ски не переносятся ГОКОМ крови или лимфы из мест их секреции. В тех случаях, когда паракринные медиаторы изменяют активность секретирующих их клеток, их называют ауток/шнньши медиаторами, или аутокринными гормонами).

Арахидоновая кислота в организме может метаболизироваться раз­личными путями, в каждом из которых роль катализаторов (вещество, ускоряющее в данном случае биохимическую реакцию, но непосред­ственно в ней не участвующее) выполняют строго определенные фер­менты. В том случае, если в качестве катализатора выступает фермент циклооксигеназа, то в результате метаболизма арахидоновой кислоты об­разуются такие биологически активные вещества, как простагландины, простациклины и тромбоксаны. В настоящее время известно, как мини­мум, два основых типа фермента циклооксигеназы — циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2).

Циклооксигеназа-1 обеспечивает в организме синтез из арахидоновой кислоты простагландинов, регулирующих физиологическую активность клеток, например, простагландинов, регулирующих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, целостность слизистой оболочки ЖКТ и т.д.

Циклооксигеназа-2 активируется в организме при наличии клеточно­го повреждения и инициирует синтез простагландинов, принимающих участие в воспалительной реакции организма, т.е. простагландинов, вызывающих гиперальгезию (от греч. hyper — сверх, algesis — ощущение боли — повышенная болевая чувствительность к химическим и механи­ческим раздражителям), лихорадку, воспаление, пролиферацию тка­ней и т.д. Образовавшиеся под влиянием ЦОГ-2 простагландины серии ПГЕ₂ и ПГF_2а, рассматривают как наиболее активные медиаторы воспа­ления.

Именно с их образованием связано повышение чувствительности болевых рецепторов к альгогенным (вызывающим боль) эндогенным биологически активным веществам — брадикинину, гистамину и т.д. Кроме того, в настоящее время имеются данные о том, что в ЦНС и на клеточных мембранах периферических органов, а также чувствитель­ных нервных окончаний находитяся специализированные простагландиновые рецепторы (ПГ-рецепторы).

Расположенные на клеточных мембранах нервных клеток простагландиновые рецепторы, по своей функциональной активности в отли­чие от опиоидных рецепторов оказывают на соответствующие нейроны не тормозное, а активирующее влияние, т.е. усиливают и облегчают проведение болевых импульсов.

Полагают, что простагландиновые рецепторы относятся к рецепто­рам I типа, т.е. реализуют свои эффекты посредством активации специ­ализированных сигнальных G-белков. В зависимости от особенностей стро­ения рецептора и вида простагландинов или тромбоксанов, взаимодей­ствие с ними активизирует и различные G-белки. Так, например, простациклин ПГ1₂ при взаимодействии с простациклиновым рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоцитов, активирует спе­циализированные сигнальные G_s-белки, в результате повышается активность фермента аденилатциклазы и к тромбоцитах повышается кон­центрация вторичного мессенджера цАМФ. В свою очередь цАМФ вызы­вает повышение содержания в тромбоцитах ионов Са²⁺, что реализуется в подавлении агрегационной способности тромбоцитов. Тромбоксан ТхА₂, взаимодействуя с соответствующим рецептором, расположенным на клеточной мембране тромбоците, активизирует специализированные сиг­нальные G_q-белки, что в конечном итоге приводит к увеличению содержа­ния в клетке другого вторичного мессенджера — инозитол-1,4.5-трифосфата (ИТФ). Последний способствует уменьшению содержания в тромбо­цитах ионов Са²⁺ и, следовательно, повышению их агрегационной ак­тивности. Помимо участия в формировании гипералгезии простагландины ПГЕ₂ и ПГF_2а, влияют на расширение сосудов, повышение проница­емости их стенок, т.е. развитие отека ткани и, соответственно, повыше­ние внутритканевого давления. Это способствует растяжению тканей и, следовательно, стимуляции болевых рецепторов.

Необходимо отметить, что образовавшиеся простагландины облада­ют способностью стимулировать активность ЦОГ-2, что влечет за собой усиление метаболизма арахидоновой кислоты и образование еще боль­шего количества медиаторов воспаления.

Механизмы действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС в настоящее время во многом обусловлены способностью препаратов блокировать активность фермента циклооксигеназы и тем самым препятствовать образо­ванию медиаторов воспаления, т.е. простагландинов.

Вместе с тем, несмотря на то, что в основе механизма действия всех ЛС этой группы лежит их способность подавлять активность фермента циклооксигеназы, интенсивность, а иногда и спектр фармакологической активности этих препаратов неодинаков.

Так, например, нестероидное противовоспалительное ЛС кеторолак по своей анальгетической активности близок к морфину, тогда как ацетилсалициловая кислота в 10 раз слабее; анальгетик-антипиретик парацетамол в терапевтических дозах практически не обладает противовоспалительным действием и т.д.

Механизм анестезирующего действия. Механизм действия ЛС дан­ной группы во многом связан с их способностью блокировать ак­тивность фермента ЦОГ-2 и, следовательно, тормозить образова­ние простагландинов. Блокада образования простагландинов, с од­ной стороны, тормозит их облегчающее влияние на проведение болевых импульсов в ЦНС, а с другой — устраняет их возбужда­ющее влияние на чувствительные нервные окончания, располо­женные в периферических тканях. Немаловажный вклад в анальгезирующее действие вносит способность препаратов уменьшать отек воспаленных тканей, в результате уменьшается их растяжение, что также является источником боли.

Вместе с тем в настоящее время имеются данные о том, что влияние ЛС этой группы на центральные механизмы боли может быть связано не только с подавлением синтеза простагландинов, но и обусловлено их способностью активировать спиналь­ные антиноцицептивные процессы путем стимуляции образова­ния эндогенных опиоидных пептидов, например энкефалинов. Так, доказано, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон блокирует спинальное анальгезирующее действие нестероидных противовоспалительных средств.

По интенсивности анальгезирующей активности анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: кеторолак (максимальная анальгезирующая активность) > диклофенак > индометацин > метамизол натрия > пироксикам > ибупрофен > фенилбутазон > па­рацетамол > ацетилсалициловая кислота > кетопрофен.

Механизм противовоспалительного действия. Механизм действия ЛС этой группы также обусловлен их способностью блокировать активность фермента ЦОҐ-2 и, следовательно, подавлять образо­вание простагландинов. Поскольку простагландины, в частности ПГЕ₂ и ПГF_2а, в настоящее время рассматривают как наиболее важные аутокринные и паракринные медиаторы воспаления, то естественно, что блокада образования ЦОГ играет весьма суще­ственную роль в патогенетической терапии как острых, так и хро­нических воспалительных процессов. Блокируя образование ЦОГ и, следовательно, аутокринных и паракринных медиаторов вос­паления, нестероидные противовоспалительные ЛС оказывают многофакторное фармакотерапевтическое воздействие на течение этого патологического процесса:

• понижают проницаемость сосудистой стенки и тем самым уменьшают отек тканей. Противоотечное действие препаратов спо­собствует уменьшению сдавления капилляров, что в свою очередь улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления и тем самым, с одной стороны, улучшает трофику тканей, а с другой, — облег­чает удаление из тканей токсических продуктов метаболизма;

• препятствуют перекисному окислению липидов и накопле­нию в очаге воспаления свободных радикалов кислорода, кото­рые. как известно, оказывают повреждающее воздействие на кле­точные мембраны и тем самым способствуют прогрессированию воспалительной реакции;

• ослабляют или подавляют угнетающее влияние простаглан­динов на активность Т-лимфоцитов — естественных клеток-кил­леров (от англ. natural kilter cell, NК cell — клетки-убийцы — вид Т-лимфоцитов, способных уничтожать в организме чужеродные повреждающие клетки, например бактериальные клетки, вирусы и т.д. На наружной мембране естественных клеток-киллеров на­ходятся специфические рецепторы, которые возбуждаются толь­ко при встрече с чужеродным белком, что позволяет им строго дифференцировать белки собственных тканей и чужеродные белки. Клетки-киллеры содержат специализированные ферменты, ко­торые при возбуждении рецепторов выделяются и «убивают» чу­жеродную клетку; см. Т. 2, с. 181), таким образом, нестероидные нроти воспалительные ЛС поддерживают эндогенные механизмы, обусловливающие борьбу организма с инфекцией и/или другими факторами, вызывающими воспаление;

• препятствуют повышенному образованию (гиперпродукции) цитокинов (биологически активные гормоноподобные вещества, обладающие способностью обеспечивать взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем; см. Т. 2, с 182), накопление которых в очаге воспаления может вызывать повреждение тканей, провоцировать повышение температуры тела и т.д.;

• уменьшают отек и деструкцию (разрушение) соединительной ткани, находящейся в очаге воспаления. Способность нестероид­ных противовоспалительных ЛС уменьшать отек соединительной ткани, в частности ткани суставов, обусловливает их широкое при­менение для лечения различных, в том числе и ревматических, воспалительных заболеваний суставов и/или суставных сумок.

В последние голы было доказано, что определенный вклад в противовоспалительное действие нестероидных противовоспали­тельных ЛС связан со способностью препаратов проникать в фос­фолипидный бислой мембран иммунокомпетентных клеток, на­пример лимфоцитов, и предотвращать их активизацию на ранних стадиях воспаления, т.е. блокировать иммунозависимый компо­нент воспалительной реакции. Этот эффект нестероидных проти­вовоспалительных лекарств не связан с их способностью блокиро­вать образование ЦОГ-2.

По интенсивности противовоспалительного действия анальге­тики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно распределить следующим образом: индометацин (макси­мальное противовоспалительное действие) > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > фенилбутазон > ибупрофен > метамизол натрии > ацетилсалициловая кислота.

Механизм жаропонижающего действия. Механизм действия анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалитель­ных препаратов. Согласно современным представлениям лихорад­ка (гипертермический синдром) возникает вследствие поступле­ния бактериальных токсинов в кровеносную систему мозга, что влечет за собой активизацию фермента ЦОГ-2 в эндотелии сосу­дов мозга и, следовательно, образование простагландинов, обла­дающих пирогенной (от греч. руr — огонь, жар. genes — порожда­ющий — вызывающий повышение температуры) активностью. Наибольшей пирогенной активностью обладает простагландин ПГЕ₂. Повышение концентрации пирогенных простагландинов в кровяном русле и, соответственно, в спинномозговой жидкости (ликворе), омывающей гипоталамические центры терморегуляции, влечет та собой активацию простагландиновых рецепторов, рас­положенных на клеточных мембранах нейронов этих центров, что в свою очередь через систему специализированных сигнальных G_s-белков вызывает активацию в них фермента аденилатциклазы и, следовательно, увеличение содержания в нейронах вторичного мессенджера — цАМФ. Увеличение содержания в нейронах тер­морегуляторних центров цАМФ способствует нарушению их нор­мальной функциональной активности, что на уровне целого орга­низма реализуется в виде повышения температуры тела.

Жаропонижающее действие анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС обусловлено их способ­ностью блокировать гиперпродукцию ЦОГ-2 в эндотелиальных клетках сосудов головною мозга, кровоснабжающих гипоталами­ческие центры терморегуляции. Блокада образования ЦОГ-2 в эндотелии этих сосудов влечет за собой уменьшение продукции простагландина ПГЕ₂, и тем самым подавляет его непосредствен­ное активирующее влияние на эти центры. Анальгетики-антипи­ретики и нестероидные противовоспалительные ЛС на нормаль­ную температуру тела практически не влияют.

По интенсивности жаропонижающего действия анальгетики-антипиретики и нестероидные противовоспалительные ЛС можно расположить следующим образом: диклофенак (максимальное жаропонижающее действие) > пироксикам > метамизол на­трия > индометацин > ибупрофен > фенилбутазон > парацетамол или ацетилсалициловая кислота.

Подавляющее большинство анальгетиков-антипиретиков и не­стероидных противовоспалительных ЛС является неизбирательны­ми блокаторами ЦОГ, т.е. блокируют ЦОГ-1, регулирующую фи­зиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, активирующуюся при наличии клеточного повреждения. Подавлением активности ЦОГ-1 во многом обусловлены побочные эффекты анальгетиков-анти­пиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС, в частно­сти их ульцерогенное (от лат. ulcus — язва, греч. genes — порожда­ющий — способное вызывать изъязвление) действие в отноше­нии слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Такое повреждающее действие ЛС этой группы обусловлено тем, что в нормальных физиологических условиях под влиянием ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка происходит синтез простагландинов, выполняющих гастропротективные функции, — снижающих синтез соляной кислоты, усиливающих секрецию слизи, улучша­ющих микроциркуляцию и т.д. (см. Т. 1, с. 480). Подавление актив­ности ЦОГ-1 влечет за собой торможение синтеза в слизистой желудка простагландинов, обладающих гастропотективным (за­щищающим слизистую оболочку желудка) действием, вследствие чего повышается кислотность желудочного сока, нарушается синтез защитных мукополисахаридов, понижаются регенеративные воз­можности слизистой оболочки, что может повлечь за собой об­разование язвенного дефекта слизистой. Помимо этого некото­рые ЛС этой группы, например ацетилсалициловая кислота, об­ладают прямым раздражающим действием на слизистую оболоч­ку ЖКТ.

По способности анальгетиков-антипиретиков и нестероидных 11 роти во вое п ал ит ел ы і ых ЛС оказывать ульцерогенное действие их можно расположить следующим образом: индометаиин (максималь­ное ульцерогенное действие) > ацетилсалициловая кислота > фенилбутазон > иирокеикам > метамизол натрия > диклофенак > > ибупрофен.

Характеристика отдельных групп анальгетиков-антипиретиков и нестероидных противовоспалительных ЛС

Анальгетики-антипиретики, производные парааминофенола. Па­рацетамол (син.: панадол) — обладает умеренной обезболивающей и жаропонижающей активностью и относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. В отличие от большинства препаратов этой груп­пы парацетамол блокирует только ЦОГ, регулирующую синтез простагландинов в ЦНС. на активность ЦОГ в периферических тканях практически не влияет, чем и объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. Такое избиратель­ное влияние парацетамола на ЦОГ, регулирующую образование простагландинов в ЦНС, позволило некоторым авторам выска­зать предположение о наличии в ЦНС особого типа циклооксиге­назы — ЦОГ-3, активность которой избирательна и подавляет па­рацетамол.

В клинической практике парацетамол применяют для купиро­вания болей слабой и умеренной интенсивности (головная, зуб­ная боль, мигрень, боль в спине, артралгия — суставная боль, невралгия — боль по ходу нерва или его ветвей, альгоменорея — болезненные менструации и т.д.), лихорадочного синдрома при простудных заболеваниях. Как правило, препарат хорошо перено­сится.

Ввиду того что парацетамол практически не влияет на актив­ность ЦОГ в периферических тканях, он не оказывает поврежда­ющего действия на слизистую оболочку желудка, т.е. не проявля­ет ульцерогенную активность. По этой же причине препарат не обладает антиагрегационным действием, т.е. не влияет на агрегационную способность тромбоцитов.

Анальгетики-антипиретики производные пиразолона. Препа­рат метамизол натрия (син.: анальгин) относится к неизбиратель­ным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, про­тивовоспалительной и жаропонижающей активностью.

По интенсивности аналгезирующего действия метамизол на­трия несколько превосходит парацетамол. Полагают, что в основе аналгезирующего действия препарата лежит, с одной стороны, его способность блокировать образование ЦОГ, а с другой, — стимулировать в ЦНС высвобождение эндогенных опиатов — эндорфинов, т.е. активизировать антиноцицептивную систему орга­низма.

В отличие от парацетамола, который применяют per os, мета­мизол натрия применяют и парентерально — внутримышечно и внутривенно, что позволяет быстро создавать высокие концент­рации препарата в плазме крови.

В клинической практике метамизол натрия используют для купирования интенсивного и средневыраженного болевого синд­рома при радикулитах, невралгиях, миозитах и других заболева­ниях, а также для понижения температуры тела при различных лихорадочных состояниях. Однако необходимо отметить, что в слу­чае применения препарата, особенно длительном, возможно угне­тение кроветворения (гранулоцитопения — уменьшение содержа­ния гранулоцитов/лимфоцитов, в цитоплазме которых при окра­шивании выявляется зернистость — эозинофилы, базофилы, ней­трофилы, агранулоцитоз — отсутствие гранулоцитов в крови), в силу чего у пациентов, длительно принимающих метамизол на­трия, необходимо периодически исследовать картину крови.

Метамизол натрия входит в состав комбинированного препа­рата баралгин, который помимо анальгетической обладает выра­женной спазмолитической активностью. Применяют баралгин для купирования почечно-печеночных колик, острых приступов миг­рени, болезненной дисменорее и т.д.

Анальгетики-антипиретики — производные альфа-аминокето­нов. Кеторолак (син.: кеторол) относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, поэтому обладает анальгетической, проти­вовоспалительной и слабой жаропонижающей активностью. По интенсивности аналгезирующего действия кеторолак не уступа­ет наркотическим анальгетикам, поэтому в клинике его исполь­зуют в ситуациях, традиционно требующих применения нарко­тических ЛС, — при послеоперационном болевом синдроме, бо­левом синдроме при вывихах, переломах костей и повреждении мягких тканей, болевом синдроме при онкологических заболе­ваниях и т.д.

Кеторолак в отличие от наркотических анальгетиков не вы­зывает лекарственной зависимости, не угнетает дыхание, но из-за наличия антиагрегационных свойств может вызывать кровоте­чения и замедлять время свертывания крови.

Для лечения хронического болевого синдрома это ЛС не ис­пользуется, так как при длительном применении (более 7 дней при внутривенном или внутримышечном введении) резко увеличивается риск развития желудочно-кишечных кровотечений. Ввиду выраженного ульцерогенного действия противопоказано совместное назначение кеторолака с нестероидными противо­воспалительными ЛС и другими, обладающими ульцерогенным действием ЛС.

Нестероидные противовоспалительные ЛС из группы салицилатов. Салицилаты относятся к группе неизбирательных ингибито­ров ЦОГ. Эти ЛС впервые были выделены из коры белой ивы — Salix alba L., сем. ивовых — Salicaceae, откуда и произошло их название. Салицилаты (натрия салицилат, салициламид, метилсалицилат и др.) ранее достаточно широко применяли в клиничес­кой практике в качестве анальгетических, противовоспалитель­ных и жаропонижающих ЛС. Однако в настоящее время наиболее широко используют другой представитель салицилатов — ацетил­салициловую кислоту.

Ацетилсалициловая кислота (син.: аспирин), наряду с витамин­ными препаратами, является одним из наиболее распространен­ных ЛС. Во всем мире ежегодно производится до 40 тыс. т ацетилсалициловой кислоты. Нетрудно подсчитать, что это составляет н среднем 120 млрд таблеток или 2 — 3 таблетки в неделю на каждо­го жителя Земли.

Спектр фармакологической активности ацетилсалициловой кислоты помимо анальгетического жаропонижающего и противо­воспалительного действия, включает в себя и мощное антиагрегационное действие. Кроме того, ацетилсалициловая кислота суще­ственно влияет на функциональную активность различных орга­нов и тканей организма:

• в больших дозах препарат стимулирует дыхание (за счет спо­собности препарата повышать образование углекислоты в тканях, а также прямого возбуждающего действия на дыхательный центр). Следует подчеркнуть, что увеличение частоты и амплитуды дыха­ния может привести к развитию респираторного (дыхательного) алкалоза (от лат. alcali — щелочь — сдвиг кислотно-щелочного равновесия организма, характеризующийся ненормально высо­ким содержанием щелочи в жидкостях и тканях организма);

• в больших дозах препарат может стимулировать выделение из гипофиза адренокортикотропного гормона и тем самым активизи­ровать функциональную активность коркового вещества надпочеч­ников. т.е. инициировать выделение кортикостероидов (см. Т. 1, с. 446);

• в больших дозах ацетилсалициловая кислота может стимули­ровать в организме катаболические процессы, т.е. стимулировать распад белков, жиров и т.д.;

• ацетилсалициловая кислота может оказывать определенное желчегонное действие; изменять скорость экскреции (выделения) почками мочевой кислоты и т.д.

Вместе с тем все перечисленные эффекты ацетилсалициловой кислоты существенного клинического значения не имеют.

Исторически в течение многих лет в клинической практике ацетилсалициловую кислоту применяют для купирования болево­го синдрома слабой и средней интенсивности, лечения лихора­дочного состояния при различных инфекционных и воспалитель­ных заболеваниях, длительной терапии ревматизма, ревматоид­ных полиартритов и т.д.

Однако в настоящее время ацетилсалициловую кислоту наибо­лее широко используют в клинической практике в качестве мощ­ного антиагреганта — ЛС, понижающего агрегационную способ­ность тромбоцитов. В основе антиагрегационного действия ацетил­салициловой кислоты лежит способность препарата необратимо блокировать ЦОГ в тромбоцитах и тем самым препятствовать син­тезу в тромбоцитах тромбоксана A₂ (TxA₂) — продукта метаболиз­ма арахидоновой кислоты, резко повышающего агрегационную способность тромбоцитов. Доказано, что даже однократный при­ем ацетилсалициловой кислоты клинически значимо снижает агрегационную способность тромбоцитов. Восстановление агрегационной способности происходит лишь по мере образования новых тромбоцитов.

Этот эффект достигается от приема небольших лоз препарата (50 — 375 мг). Поэтому в настоящее время разработаны специаль­ные лекарственные формы ацетилсалициловой кислоты, содер­жащие в одной таблетке малые дозы препарата, например, тром­бо АСС или аспирин кардио. В качестве антиагреганта ацетилсали­циловую кислоту применяют для профилактики развития острого инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией; для профилактики повторного инфаркта миокарда, тромбозов и эмболий при операциях на сосудах (в том числе и коронарных), преходящих нарушений мозгового кровообращения и т.д. (см. Т. 2. с. 172).

Следует помнить, что помимо ульцерогенного действия, т.е. возможности изъязвления слизистой оболочки желудка и двенад­цатиперстной кишки и последующего развития кровотечений, обусловленного нарушением синтеза простагландинов в слизи­стой оболочке ЖК.Т, длительное применение салицилатов может вызвать и другие побочные эффекты.

Так, например, на фоне приема ацетилсалициловой кислоты могут развиться аллергические риниты, конъюнктивиты, систем­ная «аспириновая» триада — сочетание бронхиальной астмы и рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух. При дли­тельном приеме ацетилсалициловой кислоты возможно разви­тие «салицилизма» — хронического отравления салицилатами — головокружение, шум в ушах, ослабление слуха, расстройство зрения, общее недомогание, лихорадка и т.д.

В случае интоксикации (отравления) ацетилсалициловой кис­лотой, особенно у детей, возможно развитие дыхания Куссмауля (патологический тип дыхания, характеризующийся редкими, равномерными, глубокими, шумными вдохами и усиленным выдохом.

Этот тип дыхания обычно наблюдается у больных, находя­щихся в крайне тяжелом состоянии), возникает респиратор­ный алколоз, который затем сменяется метаболическим анидозом (от дат. acidum — кислота — сдвиг кислотно-щелочного рав­новесия организма, характеризуется ненормально высоким со­держанием кислоты в жидкостях и тканях организма), развива­ющимся из-за торможения ацетилсалициловой кислотой цикла Кребса (заключительный этап окисления углеводов, жиров и белков, в результате которого происходит полное окисление уксусной кислоты с образованием энергии в виде АТФ и угле­кислого газа и воды).

Кроме того, в последнее время доказана взаимосвязь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми, страдающими ви­русными инфекциями, и возникновением синдрома Рейс. Это сочетанное заболевание головного мозга и печени у детей ранне­го возраста, получавших лечение ацетилсалициловой кислотой, которое характеризуется появлением через несколько дней после перенесенного инфекционного заболевания верхних дыхательных путей резкого подъема температуры с присоединением судорож­ного синдрома, рвоты кровью, резкого увеличения печени. Дан­ное состояние часто (80 — 85%) заканчивается смертью ребенка. Поэтому следует избегать назначения детям ацетилсалициловой кис­лоты в качестве жаропонижающего средства на фоне инфекцион­ных заболеваний (ветряная оспа, грипп, острые вирусные заболе­вания верхних дыхательных путей).

Нестероидные противовоспалительные ЛС — производные пиразолидиндиона. Фенилбутазон (син.: бутадион) относится к не­избирательным ингибиторам ЦОГ. поэтому обладает противовос­палительным, аналгезируюшим и жаропонижающим действием, и по активности превосходит ацетилсалициловую кислоту. Применяют препарат для лечения артритов, в том числе и ревмато­идных, спондилезов (заболеваний связочного аппарата и сустав­ных поверхностей позвоночника), тендовагинитов (воспаления синовиальной оболочки сухожильного влагалища), бурситов (вос­паления суставной сумки), воспалительных синдромов различно­го генеза и т.д.

Кроме того, имеются данные о том, что препарат эффективен в комплексной терапии малой хореи (хорея малая, син.: пляска святого Витта — заболевание ЦНС ревматической этиологии, ха­рактеризующееся непроизвольными сокращениями скелетной мускулатуры, нарушением психики и т.д.).

Следует помнить, что длительный прием препарата может выз­вать поражение слизистой оболочки желудка, угнетение крове­творения, способствовать задержке жидкости в организме.

Нестероидные противовоспалительные ЛС — производные индол-уксусной кислоты. Индометацин (син.: метиндол) относится к не­избирательным ингибиторам ЦОГ. Препарат является одним из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных Л С, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалитель­ной активностью. Индометацин эффективен при лечении воспа­лительных процессов, сопровождающихся дегенеративными из­менениями в суставах, в том числе и позвоночника. В настоящее время некоторые авторы рассматривают индометацин как препа­рат выбора при ревматоидном артрите.

Применяют индометацин для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита (анкилозирующий спондило­артрит, или болезнь Бехтерева, — заболевание, характеризующе­еся поражением суставно-связочного аппарата позвоночника с параллельным вовлечением в процесс сердца, аорты, почек, име­ющее тенденцию к длительному прогрессирующему течению), ос­теоартроза (воспаления сустава, сопровождающегося поражени­ем суставных концов сочленяющихся костей), тендитов (дистро­фии ткани сухожилия, сопровождающейся выраженным воспале­нием), синовита (воспаления синовиальной оболочки сустава), острого подагрического артрита, реактивных артритов и т.д.

Необходимо помнить, что на фоне лечения индометацином велик риск развития поражений слизистой оболочки желудка и кишечника, что может повлечь за собой массивное кровотечение из изъязвленной поверхности.

Нестероидные противовоспалительные ЛС — производные фе­нил уксусной кислоты. Диклофенак (син.: вольтарен, ортофен) яв­ляется неизбирательным ингибитором ЦОГ. Препарат обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей, жаропо­нижающей и антиагрегационной активностью. Многие специали­сты рассматривают диклофенак как наиболее эффективное несте­роидное противовоспалительное ЛС. В отличие от большинства противовоспалительных препаратов диклофенак хорошо перено­сится и относительно редко, даже при длительном применении, вызывает ульцерогенные поражения ЖКТ. а также другие побоч­ные эффекты, свойственные этой группе ЛС.

При воспалительном процессе, возникшем в послеоперацион­ном периоде или после травм, препарат быстро уменьшает как спонтанную боль, гак и боль при движении, уменьшает воспали­тельный отек на месте раны. При воспалительных заболеваниях суставов ослабляет боли как в состоянии покоя, так и при движе­нии, уменьшает отек суставов, улучшает их функциональную спо­собность. При курсовом применении у пациентов, страдающих

полиартритом (одновременно или последовательно возникающее воспаление нескольких суставов), концентрация диклофенака в синовиальной жидкости и синовиальной ткани выше, чем в плаз­ме крови. Необходимо отметить, что по противовоспалительной активности диклофенак превосходит ацетилсалициловую кисло­ту, фенилбутазон и другие ЛС этой группы. Помимо этого имеют­ся данные о том, что диклофенак у пациентов, страдающих вос­палительными заболеваниями суставов, но интенсивности про­тивовоспалительного эффекта и переносимости превосходит и индометацин. У пациентов, страдающих ревматизмом и анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева), диклофенак по эффективности близок к преднизолону (см. Т. I, с. 455).

В клинической практике диклофенак применяют для лечения различных воспалительных заболеваний суставов, в том числе и ревматической этиологии, воспалительных заболеваний мягких тканей, лечения посттравматических болевых синдромов, купи­рования болевого синдрома при печеночной и почечной колике, аднексите (воспалительном заболевании придатков матки — яич­ников и маточных труб), невралгии, миалгии, послеоперацион­ного болевого синдрома и т.д.

Нестероидные противовоспалительные ЛС — избирательные ингибиторы циклооксигеназы. Все приведенные выше нестероид­ные противовоспалительные ЛС являются неизбирательными ин­гибиторами ЦОГ, т.е. в той или иной степени блокируют актив­ность ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Как уже было отмечено выше, ЦОГ-1 об­разуется в организме в нормальных условиях и контролирует об­разование простагландинов, принимающих участие в регуляции физиологических процессов, в частности простагландинов, обла­дающих гастропротективным (защищающим слизистую оболочку желудка) действием. Естественно, что ЛС, блокируя активность ЦОГ-1 (наиболее активны в этом отношении ацетилсалициловая кислота и индометацин), подавляют синтез в слизистой оболочке желудка простагландинов, обладающих гастропротективной ак­тивностью, и тем самым инициируют ее изъязвление. Помимо этого блокада ЦОГ-1 блокирует образование тромбоксана А₂ (ТхА₂) в клеточных мембранах тромбоцитов и тем самым подавляет их агрегационную способность, что также может привести к развитию кровотечений. Поэтому в настоящее время в клиническую прак­тику внедрены избирательные ингибиторы фермента ЦОГ-2. Осо­бенность действия этих ЛС заключается в способности препаратов избирательно подавлять активность ЦОГ-2, образующейся в оча­ге воспаления. На активность фермента ЦОГ-1 эти ЛС влияют не­значительно и. следовательно, в существенной мере лишены тех побочных эффектов, которые свойственны неизбирательным инги­биторам ЦОГ. Представителем избирательных ингибиторов ЦОГ-2 является препарат мелоксикам.

Мелоксикам обладает выраженной противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Применяют препарат для лечения ревматоидного артрита, остеоартритов, ар­трозов и других воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся выраженным болевым синдромом. Препарат, как правило, хорошо переносится больными, однако следует учитывать тот факт, что у особенно чувствительных боль­ных, а также в случае применения мелоксикама в высоких дозах возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, мигрени, гастродуо­денальных язв и повреждающего действия на сердце.