Наркотические лекарственные средства

К наркотическим анальгетикам относится группа ЛС, включа­ющая как препараты растительного происхождения, содержащие алкалоиды опия (галеновые и новогаленовые ЛС), так и синтети­ческие препараты, способные избирательно подавлять чувство боли.

В медицинской литературе наркотические анальгетики иногда называют наркотиками, однако такое их название неправомерно. Под наркотиками (от греч. narkotikos — приводящий к оцепене­нию, усыпляющий) понимают группу биологически активных ве­ществ, способных вызывать наркоманию. Большинство наркоти­ков в медицинских целях не используют.

Независимо от способа получения все наркотические анальге­тики реализуют свое обезболивающее действие путем взаимодей­ствия со специфическими для них опиоидными рецепторами. В настоящее время в клинической практике нет наркотических анальгетиков, избирательно взаимодействующих с тем или иным видом опиоидных рецепторов, т.е. все наркотические анальгетики действуют неселективно. Вместе с тем влияние их на опиоидные рецепторы неоднозначно. Некоторые из них (морфин, фентанил и др.) являются агонистами опиоидных рецепторов, тогда как другие наркотические анальгетики (пентазоцин, буторфанол и др.) стимулируют одни, но при этом блокируют другие виды опиоид­ных рецепторов, т.е. являются частичными агонистами или агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов. Возможная клас­сификация наркотических анальгетиков приведена далее.

1. Агонисты опиоидных рецепторов — морфина гидрохлорид, омнопон, фентанил, тримеперидин.

2. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов — пентазоцин, буторфанол, налбуфин.

3. Частичные агонисты опиоидных рецепторов — налорфин, бупренорфин.

4. Наркотические анальгетики смешанного механизма дей­ствия — трамадол.

5. Антагонисты опиоидных рецепторов — налоксон, налтрексон.

Наркотические анальгетики являются одними из наиболее ста­рых ЛС, применяемых в медицине — млечный сок, выделенный из головок снотворного мака (Papaver somniferum), — опий — использовали для лечения различных заболеваний еще в III в. до н.э. В 1806 г. немецкий фармацевт В. А. Ссртюрнер (V.A.Serturner) выделил из опия его главный алкалоид, который при при­еме per os вызывает сон. Этот алкалоид опия был назван морфи­ном в честь древнегреческого бога сна Морфея (Morpheus). Позднее из опия были выделены и другие алкалоиды, используемые в ме­дицине, — кодеин, папаверин и др. В отличие от морфина некото­рые из них, например папаверин, аналгезирующей активностью не обладают и применяются в клинической практике в качестве спазмолитических ЛС. Синтетическим путем морфин был полу­чен в 1952 г., но и в настоящее время морфин продолжают полу­чать из опия-сырца, так как его промышленный синтез экономи­чески невыгоден.

Ранее в клинической практике достаточно широко применяли галеновые препараты (praeparata galenica — ЛС, изготовленные путем обработки растительного или животного сырья в целях из­влечения из них действующего начала — настойки экстракты, сиропы и т.д.), содержащие морфин, например настойку опия. Однако на современном этапе в клинической практике галеновые препараты опия практически не применяют. В настоящее время используют новогаленовый (praeparata novogalenica — ЛС, пред­ставляющие собой водные, водно-спиртовые или хлороформо­спиртовые извлечения из растительного сырья, максимально очи­щенные от балластных и побочно действующих веществ и биоло­гически стандартизированные) препарат опия — омнопон.

Лекарственные средства — агонисты опиоидных рецепторов — неселективные агонисты энкефалиновых рецепторов

В клинической практике в качестве наркотического анальгети­ка наиболее широко используют неселективный агонист энкефа­линовых рецепторов — морфин, который выпускается в виде гид­рохлорида или сульфата.

Следует отметить, что морфин занимает особое место в ряду анальгезирующих ЛС, и несмотря на создание и внедрение в ши­рокую практику новых высокоэффективных анальгетиков, он пол­ностью соответствует данному В.Осмером (W.Osmer) определе­нию этого препарата: «Морфин — бог в медицине, поскольку искусство утолять боль — божественное дело».

Все фармакологические эффекты морфина можно условно под­разделить на угнетающие (подавляющие) и возбуждающие (сти­мулирующие).

Угнетающие эффекты морфина. Аналгезирующее действие. Точ­ные механизмы, обусловливающие обезболивающее действие мор­фина, до настоящего времени остаются до конца неизученными, однако полагают, что аналгезирующее действие морфина комп­лексное и реализуется как на уровне ЦНС. так и на уровне спин­ного мозга, а также (при воспалении) путем понижения чувстви­тельности болевых афферентных окончаний чувствительных нер­вов, и связано со способностью препарата возбуждать, по край­ней мере, мю(μ)-, дельта(∆)- и каппа(к)-опиоидные рецепторы.

Известно, как минимум, пять «точек» приложения действия морфина, из которых складывается его аналгезирующий эффект (рис. 9.3). На уровне ЦНС морфин угнетает межнейронную переда­чу болевых импульсов и активизирует физиологическую актив­ность эндогенной антиноцицептивной системы. По-видимому, угнетение нейрональной передачи болевых импульсов происхо­дит на уровне таламуса (thalamus; син.: зрительный бугор — пар­ное, яйцевидной формы анатомо-функциональное образование промежуточного мозга, образованное в основном серым веще­ством, являющееся подкорковым центром всех видов чувствитель­ности, в том числе и болевой), где морфин стимулирует постсинаптические опиоидные рецепторы, что влечет за собой активи­зацию трансмембранных ионных КЛ-каналов и, следовательно, гиперполяризацию клеточной мембраны нейронов.

Активизация функциональной активности эндогенной антиноцицептивной системы может быть объяснена и способностью морфина стимулировать пресинаптические опиоидные ауторецеп­торы, локализованные в энкефалинергических синапсах, распо­ложенных на клеточных мембранах нейронов, локализованных в области сильвиева водопровода (см. Т. 1, с. 365). В результате стиму-

аксон

Рис. 9.3. Точки приложения действия морфина:

1 — постсинаптические опиоидные рецепторы, расположенные в таламусе; 2 — антиноцицептивная система среднего мозга; 3 — антиноцицептивная система продолговатого мозга; 4 - пре- и постсинаптические рецепторы задних рогов спинного мозга; 5— чувствительные нервные окончании (при воспалении); а — сильвиев водопровод; б - голубое ядро; в — большое ядро шва ляции этих пресинаптических рецепторов блокируется прохожде­ние через пресинаптические мембраны нейромедиаторов боли (субстанция Р и др.).

Не менее важная роль в анальгезирующем действии морфина принадлежит и его спинальным эффектам (см. рис. 9.3). С одной стороны, морфин блокирует передачу болевых импульсов с пер­вичных афферентных волокон на вставочные нейроны спинного мозга, активируя пресинаптические рецепторы, расположенные на клеточных мембранах афферентных чувствительных волокон. Этот эффект препарата обусловлен его способностью стимулиро­вать пресинаптические опиоидные рецепторы, что сопровождается блокадой прохождения черед пресинаптическую мембрану медиаторов боли (субстанция Р и др.). С другой стороны, морфин активирует постсинаптические опиоидные рецепторы, располо­женные на клеточных мембранах нейронов задних рогов спинно­го мозга, что, по-видимому, сопровождается усилением транс­мембранного выхода из нейронов задних рогов спинного мозга ионов К⁺ и, следовательно, гиперполяризацией их мембран.

Помимо этого имеются данные о том, что морфин способен подавлять чувствительность афферентных болевых окончаний чув­ствительных нервов, находящихся в очаге воспаления.

Таким образом, можно сделать вывод, что аналгезирующее дей­ствие морфина — комплексное и складывается из способности пре­парата блокировать афферентные (восходящие) пути распростра­нения боли (афферентные нейроны, задние рога спинного мозга, таламус), т.е. блокировать спиноталамические афферентные пути распространения боли), и активировать нисходящие тормозные вли­яния антиноцицептивной системы мозга (см. рис. 9.3).

Седативное (успокаивающее) действие морфина, по-видимому, реализуется путем его способности стимулировать мю(μ)- и каппа(к)-опиоидные рецепторы, локализованные в энкефалинергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах ней­ронов коры головного мозга и ретикулярной формации продолго­ватого мозга.

Стимуляция этих опиоидных рецепторов сопровождается по­нижением активирующего влияния ретикулярной формации и снижением активности нейронов коры головного мозга. Наличие у морфина седативного действия во многом объясняет способ­ность препарата усиливать и удлинять действие ЛС, угнетающих функции ЦНС (антипсихотических ЛС, анксиолитиков, алкоголя и т.д.).

Морфин обладает также снотворным (гипнотическим) действи­ем, которое особенно выражено у пациентов с хроническим бо­левым синдромом. Однако до конца не ясно, является ли это след­ствием прямого угнетающего действия морфина на ЦНС или сон возникает у тех пациентов, у которых бессонница была вызвана сильным болевым синдромом.

Угнетение дыхания связано с выраженным угнетающим влия­нием морфина на дыхательный центр продолговатого мозга, по­давлением его чувствительности к возбуждающему действию уг­лекислоты и рефлекторным воздействиям.

Угнетающее влияние морфина на дыхательный центр носит дозозависимый характер. Малые дозы морфина вызывают урежение и увеличение глубины дыхания. С увеличением дозы морфина продолжается дальнейшее урежение частоты дыхания, но увели­чение глубины дыхания сменяется уменьшением его глубины и, следовательно, снижается легочная вентиляция.

Смерть при передозировке наркотических анальгетиков насту­пает от подавления активности дыхательного центра, т.е. от оста­новки дыхания. В настоящее время полагают, что влияние морфи­на на дыхательный центр обусловлено его способностью стиму­лировать мю₂(р₂)-опиоидные рецепторы, расположенные в обла­сти продолговатого мозга.

Необходимо подчеркнуть, что способность морфина угнетать дыхательный центр имеет терапевтическое значение. Препарат используют для подавления гиперактивности дыхательного цент­ра у пациентов, страдающих отеком легких.

Подавление кашлевого рефлекса обусловлено способностью мор­фина подавлять активность центрального звена кашлевого реф­лекса. Следует подчеркнуть, что противокашлевое действие мор­фина не коррелирует с интенсивностью его анальгетического дей­ствия. Как правило, кашлевой рефлекс подавляется дозами, не достаточными для развития аналгезирующего действия, т.е. суб­анальгетическими дозами. Это свойство морфина позволило со­здать и внедрить в клинику близкое по химической структуре к морфину ЛС — левопропоксифен, обладающий выраженной про­тивокашлевой активностью. Отличительной особенностью левопропоксифена является то, что препарат хорошо всасывается при приеме per os. не обладает анальгетической активностью и прак­тически не вызывает лекарственной зависимости.

Сердечно-сосудистая система. В среднетерапевтических дозах морфин мало влияет на функции сердечно-сосудистой системы, но у некоторых пациентов, особенно при использовании препа­рата в высоких дозах, может развиться гипотония и брадикардия. Эти эффекты препарата, по-видимому, складываются из двух ком­понентов — центрального, реализующегося путем стимуляции дельта(∆)-опиоидных рецепторов, принимающих участие в регу­ляции тонуса сердечно-сосудистой системы, и периферического, опосредованного стимуляцией внесинаптичсских мю(μ)- и/или дельта(∆)-опиоидных рецепторов, локализованных на клеточных мембранах иммунокомпетентных, например, тучных клеток, что влечет за собой выброс из них гистамина, который, собственно, и вызывает дилатацию сосудистого русла (см. Т. 2, с. 191).

Помимо этого морфин уменьшает секрецию гипофизом лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что, по-видимому, обусловлено способностью препарата стимулировать пресинаптические мю(μ₁)-опиоидные рецепторы, расположенные в энкефалинергических синапсах, локализованных на клеточных мембранах этой железы внутренней секреции.

В последнее время появились сообщения о том, что влияние морфина на секрецию гормонов обусловлено его способностью угнетать высвобождение соответствующих рилизинг-гормонов из гипоталамуса (отдел промежуточного мозга, секретирующий ней­рогормоны; см. Т. 1, с. 412).

Возбуждающие эффекты морфина. Эйфория (от греч. ей — хоро­шо, phew — вести — повышенное благодушное настроение, соче­тающееся с беспечностью и недостаточно критичной оценкой своего состояния). По-видимому, этот эффект морфина реализу­ется путем стимуляции пресинаптических мю(μ)-опиоидных ре­цепторов, локализованных в энкефалинергических синапсах, рас­положенных на клеточных мембранах нейронов высших регуля­торных центров ЦНС. Не исключено, что в возникновении эйфо­рии принимают участие и дельта(∆)-опиоидные рецепторы.

Однако у рада людей морфин может вызывать не эйфорию, а дисфорию (от греч. dys — нарушение, phew — вести — расстрой­ство настроения с преобладанием тоскливо-злобного, угрюмо­подавленного состояния, сочетающегося с раздражительностью, агрессивностью, нередко страхом). Полагают, что этот эффект морфина реализуется через центральные каппа(к)-опиоидные ре­цепторы. Это предположение подтверждается тем, что агонист каппа(к)-рецепторов — буторфанол чаще, чем морфин, вызывает дисфорию.

Желудочно-кишечный тракт. Морфин повышает тонус сфинк­теров и гладкой мускулатуры ЖКТ, стимулируя опиоидные ре­цепторы, которые в большом количестве располагаются на кле­точных мембранах гладкомышечных клеток сфинктеров ЖКТ, а также непосредственно в подслизистом и слизистом слоях обо­лочки кишечника. Помимо этого мю(μ)- и дельта(∆)-опиоидные рецепторы обнаружены в ауэрбаховском и мейгиеровом сплете­ниях вегетативных нервов, иннервирующих гладкие мышцы и сли­зистую оболочку ЖКТ.

Вследствие стимуляции опиоидных рецепторов ЖКТ повыша­ется тонус желудка и тонкого кишечника, возникают его перио­дические спазмы, но при этом амплитуда сокращений тонкого кишечника уменьшается. В толстом кишечнике ослабляются пери­стальтические волны, параллельно повышается его тонус, что вле­чет за собой замедление продвижения каловых масс. Кроме того, стимулируется всасывание волы из кишечника, что способствует уплотнению его содержимого. Другими словами, морфин вызыва­ет абстипацию (запор). В связи с этим морфин в народной меди­цине Древнего Востока и Средней Азии использовали для лече­ния диареи (поноса). В настоящее время в клиническую практику для лечения диареи внедрен препарат лоперамид (син.: имодиум), по химической структуре близкий к наркотическим анальгетикам. Лоперамид оказывает преимущественное влияние на опиоидные рецепторы ЖКТ и обладает незначительным влиянием на ЦНС.

Тошнота, рвота. Влияние морфина на рвотный центр неодноз­начно — он может оказывать как угнетающее, так и возбужда­ющее действие. По-видимому, особенность действия морфина обус­ловлена исходным состоянием рвотного центра. Полагают, что тошнота и рвота, вызываемая морфином, обусловлена способно­стью препарата непосредственно стимулировать хеморецепторы триггерной (пусковой) зоны рвотного центра, локализованного на дне IV желудочка мозга.

Гладкая мускулатура желчевыводящих путей. Морфин повыша­ет тонус сфинктеров гладкой мускулатуры желчевыводящих пу­тей. а также сфинктера Одди (сфинктер, расположенный в месте соединения устьев общего желчного протока и протока поджелу­дочной железы), в результате может повыситься давление в жел­чевыводящих путях и даже развиться печеночная колика. Поэтому морфин и другие наркотические анальгетики, за исключением тримеперидина (см. Т. 1, с. 380), для купирования болевого синд­рома при печеночной колике не используют.

Мочевыводящая система. Морфин повышает тонус гладкой мус­кулатуры мочевого пузыря и мочеточников, что у пациентов, стра­дающих аденомой простаты, может вызвать острую задержку мочи. Вместе с тем необходимо отметить, что морфии уменьшает и мочеотделение, что обусловлено способностью препарата стиму­лировать выделение задней долей гипофиза антидиуретического гормона.

Орган зрения. Морфин, особенно в высоких дозах, вызывает стойкое сужение зрачка — миоз. Полагают, что этот эффект пре­парата реализуется, с одной стороны, стимуляцией опиоидных рецепторов, расположенных в области центров глазодвигатель­ных нервов, а с другой — возбуждением пресинаптических дельта(∆)- и каппа(к)-опиоидных гетерорецепторов, принимающих участие в регуляции высвобождения нейромедиатора ацетилхоли­на, т.е. активацией парасимпатического отдела периферической нервной системы.

Необходимо заметить, что миоз, вызванный наркотическими анальгетиками, является важнейшим дифференциально-диагно­стическим признаком комы, протекающей с нарушением дыха­ния. Во всех случаях комы, кроме комы, вызванной передозиров­кой наркотическими анальгетиками, отмечается мидриаз — рас­ширение зрачка.

Морфин широко используют в клинике для обезболивания при тяжелых скелетных травмах, ожогах, для профилактики болевого шока в послеоперационном периоде, купирования ангинозного приступа у пациентов с острым инфарктом миокарда и т.д. Помимо этого морфин и другие наркотические анальгетики применяют для купирования болевого синдрома у онкологических боль­ных.

Морфин плохо всасывается из ЖКТ, т.е. обладает достаточно низкой биодоступностью. Кроме того, существенная часть препа­рата инактивируется при первом прохождении через печень (см. Т. 1, с. 73), поэтому в клинической практике препарат, как правило, вводят внутривенно и внутримышечно, возможно так­же и подкожное введение препарата. При внутривенном введе­нии аналгезирующее действие препарата достигает максимума че­рез 5— 10 мин и длится до 2 ч.

В настоящее время в клиническую практику внедрена пролон­гированная лекарственная форма морфина — препарат морфилонг. Препарат вводят внутримышечно. Аналгезирующее действие од­нократной дозы морфилонга продолжается в течение 22 — 24 ч. При­меняют препарат для купирования выраженного болевого синд­рома у онкологических больных.

Другие наркотические анальгетики из группы неселективных агонистов опиоидных рецепторов обладают близким к морфину спектром фармакологической активности и отличаются от него лишь по интенсивности и продолжительности действия. Исклю­чение составляет синтетический наркотический анальгетик тримеперидин, который в отличие от морфина обладает не спазмо­генной, а спазмолитической активностью в отношении гладкой мускулатуры кишечника и желчевыводящих путей, поэтому его используют в клинике для купирования тяжело протекающих по­чечной, кишечной или печеночной КОЛИК. В этом случае тримеперидин, как правило, комбинируют со спазмолитическими ЛC (на­пример, но-шпа, папаверин).

Фентанил по своей анальгетической активности, по данным разных авторов, превосходит морфин в 100 — 400 раз. Однако не­обходимо подчеркнуть, что в клинической практике фентанил используют в дозах, существенно меньших, чем морфин (мор­фин выпускается в виде 1 % раствора, а фентанил в виде 0,005% раствора, т.е. в I мл морфина содержится 10 мг препарата, а в 1 мл фентанила — 0,05 мг).

Аналгезирующее действие фентанила развивается быстрее, чем морфина, но длится несколько меньше. Так, например, аналгези­рующее действие морфина при внутривенном введении продол­жается в течение 2 ч и более, тогда как у фентанила длится не более 30—40 мин (обычно около 20 мин).

Омнопон представляет собой смесь алкалоидов опия и содер­жит в своем составе до 50 % морфина. По своей анальгетической активности несколько уступает морфину, но иногда лучше пере­носится больными. Применяют омнопон по тем же показаниям, что и морфин.

Тримеперидин (син.: промедол), являющийся синтетическим наркотическим анальгетиком, по своей анальгетической актив­ности в 2 — 4 раза уступает морфину, в меньшей степени угнетает дыхательный центр, обладает спазмолитическим действием, од­нако повышает тонус и усиливает сокращение мускулатуры мат­ки. Исходя из этого препарат используют в акушерстве для обез­боливания и стимуляции родовой деятельности. Необходимо от­метить, что в среднетерапевтических дозах тримеперидин не ока­зывает существенного отрицательного влияния ни на организм матери, ни плода.

Средняя терапевтическая доза морфина соответствует 10 мг (1 мл 1% раствора), с увеличением дозы препарата до 15 мг анальгетическое действие, как правило, существенно не возра­стает, однако в существенной мере возрастают его побочные эф­фекты — угнетение дыхательного центра, возбуждение рвотного центра, брадикардия и т.д.

Однако наиболее важным как в медицинском, так и социаль­ном плане побочным эффектом морфина и других наркотических анальгетиков является их способность вызывать лекарственную зависимость — опиоидную наркоманию.

Опиоидная наркомания, а также злоупотребление другими нар­котическими ЛС в немедицинских целях, в большей мере, конеч­но, относится к проблеме социальной, а не фармакологической, но ее, несомненно, следует решать, учитывая особенности фарма­кологии биологически активных веществ, используемых наркома­нами.

Опиоидная наркомания формируется достаточно быстро. На­пример, регулярное введение среднетерапевтических доз морфи­на каждые 4 ч после операции больным уже через сутки может привести к формированию у них психической и даже физической зависимости.

Наркомания начинает формироваться вследствие того, что в первое время регулярного приема наркотиков развивается эйфория, которая проявляемся немотивированным смехом, оживлением сенсорного вос­приятия. особенно зрительного, повышением контрастности и интен­сивности цветовых ощущений. Наркоманы легко отвлекаются, становят­ся внушаемыми.

Нарушение сенсорного восприятия порождает воображение и фанта­зии, которые по мере повышения дозы могут переходить в галлюцина­ции, воспринимающиеся как реальность. Эго состояние сопровождается приятными ощущениями внизу живота, напоминающими по интенсив­ности сексуальный оргазм.

Однако достаточно быстро начинает формироваться и физическая зависимость — абстинентный синдром, который, как правило, развива­ется через 6— 12 ч от момента приема последней дозы наркотика и дос­тигает своего максимума к 36—48-му часу. Абстинентный синдром характеризуется появлением насморка, чиханьем, зеванием, ознобом, пироэрекцией («гусиной кожей»), беспокойством, тревогой, агрессивностью, гипервентиляцией, повышением температуры тела, мидриазом, мышечными болями, спастическими болями в животе, тошнотой, рво­той, диареей и т.д. К 5 —6-му дню интенсивность абстинентного синд­рома уменьшается, однако некоторые его симптомы могут сохраняться в течение месяца и более.

Некоторые специалисты высказывают предположение о том, что в основе формирования синдрома отмены опиатов лежит так называемый «норадренергический шторм» — массивный выброс в кровь катехолами­нов. обусловленный прекращением супрессивного (подавляющего) воз­действия опиатов на центральное звено регуляции симпатической нерв­ной системы, в котором, как полагают, принимает участие эндогенная опиоидная система. Поэтому в клинической практике для купирования синдрома отмены опиатов пытаются использовать стимулятор централь­ных a₂-пресинаптических рецепторов — клофелин, так как известно, что стимуляция центральных пресинаптических а₂-ауторецензоров по­давляет активность центрального регуляторного звена симпатической нервной системы.

Необходимо отметить, что улиц молодого возраста, страдающих опиоидной наркоманией, легальность в 40 раз выше, чем у лиц, не принима­вших наркотик. Причиной летальности может быть не только передозировка опиатов, но и заболевания, обусловленные введением инфициро­ванного препарата и/или несоблюдением правил асептики при инъек­ции опиатов — СПИД, гепатит, сифилис, септицемия (бактериальное заражение крови) и т.д. Кроме того, убийства, самоубийства и несчаст­ные случаи в среде наркоманов отмечаются намного чаше, чем в среде людей, не употребляющих наркотики.

Еще одной причиной трагических осложнений при приеме наркоти­ков является развитие к ним толерантности (от лат. tolerentia — способ­ность переносить, переносимость — способность организма переносить воздействие ЛС без соответствующего фармакологического или токси­ческого эффекта), которая развивается при их относительно длительном применении. Толерантность к опию начинает формироваться уже после введения первых доз опиатов, но клинически проявляется, как правило, через 2 — 3 нед. постоянного приема обычных терапевтических доз пре­паратов. В зависимости от препарата и индивидуальных особенностей организма возможно 35-кратное увеличение действующей дозы. Выра­женная толерантность обычно формируется к анальгетическим эйфоризирующим эффектам опиатов, а также к их способности угнетать дыха­ние. Обычно толерантность снижается в течение 3—7 дней после прекра­щения приема опиатов. У опиоидных наркоманов, перенесших синдром отмены, восстанавливается чувствительность к опиатам и в случае приме­нения их в прежних дозах может развиться передозировка, вплоть до ле­тального исхода.

Существует распространенное мнение о том. что лица с опиоидной зависимостью стремятся постоянно принимать наркотики, так как боят­ся развития синдрома отмены. Однако такое мнение представляется несостоятельным, потому что у большинства наркоманов после купирования синдрома отмены остается стойкое влечение к наркотику, что заставляет их снова и снова его принимать.

Механизмы, лежащие в основе развития опиоидной наркомании, в настоящее время далеко не ясны. Вместе с тем имеются данные о том, что, возможно, в основе наркомании лежит разобщение опиоидных рецепторов с их вторичными мессенджерами. В норме возбуждение опиоидных рецепторов активизирует мембранные сигнальные G-бел­ки, которые через систему вторичных мессенджеров запускают в ней­роне соответствующие биохимические процессы, приводящие, напри­мер, к уменьшению содержания в клетке цАМФ. Полагают, что у нар­команов вторичные мессенджеры не активируются и/или обладают ано­мальной активностью, т.е. в результате их активизации сигнальным G- белком уровень цАМФ в нейроне или не изменяется, или даже повы­шается. Кроме того, показано, что при длительном применении нарко­тиков изменяется чувствительность опиоидных дельта(∆)- и мю(ц)-рецепторов.

Лечение опиоидной наркомании, впрочем так же как и дру­гих наркоманий, представляет собой крайне сложную и доста­точно часто неосуществимую задачу. Как правило, лечение на­чинают в специализированном стационаре, постепенно умень­шая дозу и частоту приема наркотика. Одновременно с этим про­водят специальное психо- и фармакотерапевтическое лечение наркоманов, направленное на формирование стойкого неприя­тия к приему наркотических средств. Однако излечение (осоз­нанный, непринудительный отказ наркомана от приема нарко­тиков) наблюдается крайне редко. В большинстве случаев после выхода из стационара наркоман рано или поздно возвращается к приему наркотиков.

Поэтому наиболее перспективным является не лечение, а про­филактика наркомании, т.е. создание в обществе условий, с од­ной стороны, препятствующих бесконтрольному доступу и ис­пользованию наркотиков и/или аналогичных им по механизму действия биологически активных веществ, а с другой — полного искоренения социальных причин, побуждающих индивидуума принимать наркотики.

Лекарственные средстве агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов

К опиоидным анальгетикам из группы агонистов-антагонистов относятся такие препараты, как буторфанол, налбуфин, пентазо­цин. Все ЛС этой группы являются агонистами каппа(к)-опиоидных рецепторов и антагонистами мю(μ)-рецепторов. Имеются дан­ные о том, что пентазоцин помимо каппа(к)- возбуждает еще и сигма(s)-опиоидные рецепторы.

Аналгезирующее действие этих ЛС обусловлено их способностью стимулировать центральные каппа(к)-опиоидные рецепторы. По своей анальгетической активности пентазоцин несколько ус­тупает морфину, налбуфин близок к морфину, а буторфанол в 2 — 5 раз превосходит морфин.

В отличие от морфина агонисты-антагонисты опиоидных ре­цепторов не стимулируют, а в большей или меньшей степени бло­кируют мю(μ)-опиоидные рецепторы, поэтому не так интенсив­но угнетают дыхательный центр, реже вызывают запоры, задерж­ку мочи. В случае применения препаратов этой группы по сравне­нию с агонистами опиоидных рецепторов в меньшей степени раз­вивается психическая и физическая зависимость, так как они, как правило, вызывают не эйфорию, формирование которой во многом связано со стимуляцией мю(μ)-опиоидных рецепторов, а дисфорию, которая реализуется вследствие стимуляции каппа(к)- опиоидных рецепторов.

Необходимо подчеркнуть, что в некоторых справочных изда­ниях и аннотациях к препаратам этой группы сообщается, что они не вызывают физической зависимости. Это неверно, просто в отличие от агонистов опиоидных рецепторов к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов психическая и физическая зависи­мость формируются медленнее.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов применяют в клинической практике по тем же показаниям, что и агонисты опиоидных рецепторов. Исключение составляет пентазоцин, при­менение которого для купирования болевого синдрома у пациен­тов, страдающих острым инфарктом миокарда, нежелательно, так как он повышает преднагрузку на миокард (см. Т. 2, с. 55), увели­чивает центральное венозное давление и давление в малом круге кровообращения.

К частичным агонистам (парциальным агонистам) опиоидных рецепторов относятся препараты налорфин и бупренорфип. (К частичным агонистам относятся ЛС, которые при взаимодей­ствии с рецептором не полностью, т.е. не на 100%, стимулируют рецептор; см. Т. I, с. 53). Ранее в клинической практике для лече­ния передозировки морфина использовали частичный агонист опиоидных рецепторов— налорфин. Являясь конкурентным анта­гонистом морфина, налорфин вытесняет морфин из связи с ре­цептором и восстанавливает вызванное морфином или другими наркотическими анальгетиками угнетение дыхания, способствует подъему АД, стабилизирует ЧСС. До появления «истинного» ан­тагониста опиоидных рецепторов налоксона налорфин широко ис­пользовали в клинической практике для лечения передозировки опиатов.

В настоящее время в клинике практически не используется, так как даже в случае применения в средних терапевтических дозах может вызвать существенное психомоторное возбуждение, тре­вожное состояние, галлюцинации.

Бупренорфин сочетает свойства частичного агониста и антаго­ниста опиоидных рецепторов. Препарат применяют по тем же по­казаниям, что и другие наркотические анальгетики, он эффекти­вен при приеме per оs.

Наркотические анальгетики смешанного механизма действия

К этой группе ЛС относится препарат трамадол (син.: трамал). Трамадол обладает сложным механизмом анальгезирующего дей­ствия, сочетающим опиоилные и неопиоидные механизмы, т.е. реализует свое обезболивающее действие как путем взаимодей­ствия с опиоидными рецепторами, так и посредством изменения некоторых нейромедиаторных процессов в ЦНС.

Полагают, что трамадол неселективно стимулирует мю(μ)-, каппа(к)- и дельта(∆)-опиоидные рецепторы, расположенные как на пост-, так и на пресинаптических мембранах энкефалинергических синапсов, локализованных на афферентных волокнах ноцицептивной системы. Помимо этих рецепторов препарат блоки­рует обратный захват пресинаптическими мембранами нейроме­диаторов норадреналина и серотонина в соответствующих синап­сах ЦНС, что, по-видимому, сопровождается усилением спиналь­ных тормозных норадренергических и серотонинергических влия­ний на межнейронную передачу болевых импульсов. Другими сло­вами, аналгезирующий эффект трамадола обусловлен снижением активности ноцицептивной сиртемы и увеличением активности антиноцицептивной системы организма.

Трамадол по своей анальгетической активности уступает мор­фину, однако реже и в меньшей степени вызывает угнетение ды­хательного центра, тошноту, рвоту, брадикардию и т.д. Лекар­ственная зависимость к трамадолу формируется медленно. В кли­нической практике трамадол применяют для купирования раз­личных болевых синдромов умеренной и средней интенсивности, для обезболивания при болезненных диагностических и терапев­тических мероприятиях. Препарат эффективен как при энтераль­ном, так и парентеральном способах введения.

Лекарственные средства — антагонисты опиоидных рецепторов — неизбирательные энкефалинолитики

В настоящее время в клинической практике для купирования токсических эффектов наркотических анальгетиков и опиоидных наркотических средств используют антагонист опиоидных рецепторов — препарат налоксон. Препарат неизбирательно блокирует все виды опиоидных рецепторов. Налоксон не только устраняет угнетение дыхания, но и купирует все системные эффекты опио­идных анальгетиков, в том числе и эйфорию, вызывая у наркома­нов абстинентный синдром. При лечении налоксоном передози­ровки антагонистов-агонистов опиоидных рецепторов препарат подавляет дисфорию. Препарат вводят внутривенно или внутри­мышечно. При внутривенном введении эффект налоксона разви­вается быстро (в течение 1—2 мин), а продолжается в зависимо­сти от тяжести состояния пациента от 30 мин до 2 ч. Следует под­черкнуть, что у пациентов с остановкой дыхания внутривенное введение налоксона необходимо сочетать с проведением искусст­венного дыхания.

Помимо лечения передозировки опиоидов налоксон применя­ют для диагностики опиоидной наркомании.

Другое ЛС из группы антагонистов опиоидных рецепторов — препарат налтрексон — является также неселективным антагони­стом опиоидных рецепторов. По интенсивности эффекта в 1,5— 2,0 раза превосходит налоксон и действует намного дольше, од­нако для купирования передозировки опиатов налтрексон не при­меняют. В клинике налтрексон применяют в комплексной терапии опиоидной наркомании. Препарат назначают per os. Эффект раз­вивается через 1 — 2 ч и длится от 24 до 48 ч. Применение налтрексона у пациентов, страдающих опиоидной наркоманией, вызыва­ет у них развитие абстинентного синдрома, т.е. препарат может быть использован и для диагностики опиоидной наркомании.