Мужские половые гормоны, их синтетические аналоги и антагонисты — андрогены и антиандрогены

Естественные андрогены (от греч. andros — мужчина, genes — порождающий, производящий; син.: гормоны половые мужские) по своей химической структуре являются стероидными соединени­ями, содержащими в своей молекуле 19 атомов углерода (С₁₉-стероиды).

В мужском организме подавляющее большинство тестостерона син­тезируется в клетках Лейдига (син.: гланлулоциты яичка) — крупных многоугольных клетках, расположенных в соединительных перегородках яичка. Наибольшее количество тестостерона (около 5 %) продуцируется сетчатой юной коры надпочечников.

У женщин андрогены в незначительном количестве также продуци­руются сетчатой зоной коры надпочечников.

Выделившиеся в кровь андрогены, например тестостерон, достигает специфичных для него рецепторов, расположенных в органах-мишенях — семенниках, предстательной железе, придатках яичка, скелетной мус­кулатуре, костной ткани, селезенке. У женщин андрогеновые рецепторы выявлены в клетках гладкой мускулатуры матки.

Андрогены играют очень важную роль в развитии мужского организ­ма. Под их влиянием происходит развитие предстательной железы, се­менных пузырьков, мошонки и полового члена. Андрогены регулируют рост гортани и утолщение голосовых связок, в результате голос стано­вится более низким, содействуют формированию мужского телосложе­ния, в том числе оволосению по мужскому типу. Кроме того, андрогены способствуют психологическим и поведенческим изменениям, соответ­ствующим мужскому типу.

После завершения полового созревания андрогены регулируют спер­матогенез (от греч. sperma семя, genesis — происхождение, развитие, син.: сперматопоэз, спермогенез — процесс развития мужских половых клеток, заканчивающийся образованием сперматозоидов) и в значитель­ной мере определяют потенцию мужчины.

Не менее важна роль андрогенов в регуляции синтеза белка: они спо­собствуют синтезу белка в организме, т.е. обладают выраженным анабо­лическим действием. Андрогены не только стимулируют синтез белков в организме, но и замедляют их распад, т.е. оказывают антикатаболическое действие. Андрогены также увеличивают реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов Na⁺, Са²⁺ и СL^-, поэтому при их длительном при­менении возможно развитие отеков.

Андрогены, в частности тестостерон, достигают клеток-мишеней, проникают внутрь клетки, где в отличие от других стероидных гормонов непосредственно с цитозольными рецепторами не взаимодействуют, а под воздействием фермента 5а-редуктазы превращаются в 5а-дигидротестостерон. Последний взаимодействует со специфичными для него цитозольными рецепторами. Образовавшийся комплекс «5а-дигидротестостерон — цитозольный рецептор» перемещается в ядро клетки-ми­шени, где связывается с гормоночувствительными элементами, распо­ложенными на различных генах. В результате этого взаимодействия ини­циируется процесс транскрипции генов, т.е. процесс передачи информации с молекул ДНК на информационную РНК (иРНК), которая по­кидает ядро клетки, достигает рибосом, где и передает информацию о синтезе белка. Следует отметить, что под влиянием андрогенов в клетке-мишени стимулируется не только синтез структурных белков, но и ак­тивный синтез ферментов, участвующих в цикле Кребса (цикл Кребса, син.: цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты — цикли­ческий процесс полного окисления активированной уксусной кислоты в присутствии кислорода. В результате этого процесса в клетке накаплива­ется энергия в виде АТФ).

В клинической практике применяют синтетические аналоги тестостерона — метилтестостерон, тестостерона пропионат (син.: андриол), тестэнат.

Их используют для проведения заместительной фармакотера­пии у мужчин в случае недостаточной функциональной активно­сти половых желез — задержке половою созревания, олигоспермии (от греч.

У женщин андрогены используют для лечения гиперострогенизма (от греч. hyper — сверх, oistros — неистовое желание, genes — порождающий; повышенною уровня эстрогена в организме), эндометриоза, эстрогензависимых миом и рака молочной же­лезы, яичников и матки (у женщин старше 60 лет), климакте­рического синдрома, остеопороза. Применение андрогенов у женщин обусловлено тем, что они вызывают торможение гона­дотропной функции гипофиза, что влечет за собой угнетение фолликулосинтезирующего аппарата яичников, атрофию эндо­метрия, подавление функциональной активности молочных же­лез и т.д.

В последнее время в клиническую практику внедрена новая группа ЛС, препятствующих реализации биологических эффек­тов эндогенных андрогенов — антиандрогены.

К антиандрогенам (от греч. anti — против, andros — мужчина, genes — порождающий) относятся синтетические ЛС, способные подавлять биосинтез, или метаболизм, или взаимодействие со специфичными рецепторами мужских половых гормонов.

К антиандрогенам, подавляющим биосинтез андрогенов, от­носится препарат гозерелин (син.: золадекс). В основе механизма действия гозералина лежит его способность подавлять выделение гонадотропными клетками аденогипофиза лютеинизирующего гормона, вследствие чего в яичках резко надает (до посткастрационного уровня) синтез тестостерона и других андрогенов.

В клинической практике гозерелин используют для лечения гормональнозависимого рака предстательной железы.

Биосинтез андрогенов в надпочечниках и половых железах по­давляет противогрибковый препарат кетоконазол (см.

Однако в клинической практике наиболее широко используют ЛC, блокирующие внутриклеточные андрогеновые рецепторы или подавляющие внутриклеточный метаболизм тестостерона.

К ЛС, подавляющим внутриклеточный метаболизм тестосте­рона, относится препарат финастерид (син.: проскар). Финастерид обладает способностью образовывать комплексы с фермен­том 5а-редуктазой, стимулирующим переход тестостерона в ак­тивный 5и-дигидротестостерон. Образовавшийся комплекс финастерид-5а-редуктаза подавляет ферментную активность 5а-редуктазы и тем самым ингибирует превращение тестостерона в 5а-дигидротестостерон.

В клинической практике финастерид применяют для лечения доброкачественной опухоли предстательной железы (аденомы простаты).

Эффективность препарата обусловлена тем, что финастерид подавляет образование 5а-дигидротестостерона, стимулирующе­го продукцию факторов роста, вызывающих аденому предстатель­ной железы.

К ЛС, блокирующим специфические цитозольные андрогеновые рецепторы, относится препарат ципротерон (син.: андрокур). Ципротерон конкурентно блокирует цитозольные андрогеновыс рецепторы в клетках-мишенях и тем самым препятствует реализа­ции биологических эффектов андрогенов. Так, например, блоки­руя андрогеновые рецепторы в ІІНС, препарат подавляет половое влечение, а блокируя андрогеновые рецепторы в яичках, ингиби­рует сперматогенез и т.д.

У мужчин ципротерон применяют для лечения гиперсексуаль­ности и неоперабельного (не поддающегося хирургическому ле­чению) рака предстательной железы. У женщин препарат использу­ют для лечения тяжелых проявлений андрогенизапии (син.: вири­лизм, от лат. viritis — свойства мужчины, син.: мускулинизация — появление мужских черт у женщин, в том числе гирсутизма, т.е. оволосения по мужскому типу, вызванное избыточной концент­рацией в плазме крови андрогенов).