Местноанестезирующие лекарственные средства

К местноанестезирующим (син.: анестетики; от греч. anaesthetica — нечувствительность) ЛС относятся препараты, которые при прямом контакте с чувствительными нервными окончаниями по­давляют их возбудимость и/или блокируют проведение импульсов по нервным волокнам.

Первое местноанестезирующее ЛС кокаин было выделено из семян растения Erythoxylon Соса немецким врачом А. Ниманном (A.Niemann) в I860 г., однако впервые о наличии у кокаина ме­стноанестезирующих свойств сообщил российский врач В. К. Анреп в 1879 г. В том же году В. К. Апреп впервые применил кокаин в качестве местного анестетика при проведении хирургических опе­раций. Несколько позднее (в 1890 г.) в клиническую практику был внедрен другой местный анестетик бензокаин, а в 1905 г. был осуществлен синтез прокаинамида.

При нанесении местного анестетика на кожу и/или его инъек­ции в ткани, окружающие нервное волокно, в первую очередь подавляется болевая чувствительность, затем и температурная.

Одновременно с этим блокируются вегетативные ганглии, что влечет собой расширение сосудов. Если концентрация местного анестетика будет возрастать, происходит угнетение чувствитель­ности (осязания; чувство давления), в последнюю очередь подавляется проведение нервных импульсов по двигательным нервам. Такая поэтапность действия местных анестетиков обусловлена не их механизмом действия (см. Т. I, с. 362), а особенностями строе­ния нервного волокна. В первую очередь блокируется проведение нервных импульсов по безмиелиновым нервным волокнам, а за­тем уже подавляется проведение по миелиновым волокнам. По-видимому, это связано с тем, что местные анестетики практичес­ки не проникают через миелиновую оболочку нервных волокон, н поэтому оказывают свое действие только в области перехватов Ранвье (участок истончения оболочки миелинового волокна, со­ответствующий границе клеток — леммоцитов, образующих обо­лочку нерва).

Кроме особенностей строения нервных волокон на эффектив­ность местных анестетиков влияет и pH тканей организма. Это обусловлено тем, что лекарственные формы местных анестетиков представляют собой солянокислые соли, хорошо растворимые в воде. Попадая в здоровые ткани организма (pH 7,35—7,45) мест­ные анестетики гидролизуются с образованием слабых основа­ний, которые легко растворимы в липидах. Если же ввести рас­твор местного анестетика в воспаленные ткани, которые имеют кислую реакцию (pH 5 — 6), гидролиз анестетика не происходит, что клинически проявляется резким снижением его фармаколо­гической активности.

Действие местных анестетиков носит обратимый характер, так как они достаточно быстро разрушаются, после чего чувствитель­ность нервных окончаний и/или нервных волокон полностью вос­станавливается.

Местные анестетики широко используют в клинике для прове­дения различных видов местного обезболивания.

Видов местной анестезии или местного обезболивания достаточно много, однако принципиально их можно классифицировать на терми­нальную, региональную и инфильтрационную анестезии.

Терминальная анестезия (anaesthesia terminalis; син.: поверхностная, концевая анестезия) — анестезия, при которой местный анестетик на­носится непосредственно на определенный участок кожи, слизистой оболочки, раневую или язвенную поверхность. Данный вид анестезии применяют при проведении как лечебных мероприятий, так и диагно­стических процедур:

• в лечебных целях местные анестетики могут быть использованы в виде раствора для снятия болевого синдрома при язвенной болезни же­лудка, в виде мази — при заболеваниях кожи, сопровождающихся зу­дом, или в виде свечей — для лечения геморроя;

• при проведении диагностических процедур терминальная анестезия проводится для профилактики неприятных ощущений при проведении зондирования желудка, цитоскопии и т.д.

Региональная анестезия (anaesthesia regionalus). Анестезия какой-либо топографической области или части тела путем блокады соответствующих проводящих путей нервной системы направленным введением раствора местного анестетика.

Собственно термин «региональная анестезия» — собирательный и включает достаточно большое число методов обезболивания.

• проводниковая анестезия — местная анестезия, при кото­рой раствор местного анестетика вводится в какой-либо участок нервно­го ствола;

• спинномозговая анестезия — местная анестезия, при ко­торой раствор местного анестетика вводится в субарахноидальное про­странство спинного мозга для двусторонней блокады корешков спинно­мозговых нервов;

• пер и вертебральная анестезия — местная анестезия, при которой раствор местного анестетика вводится в непосредственной бли­зости от межпозвоночного отверстия дтя блокады соответствующего спин­номозгового нерва;

• внутрикостная анестезия — местная анестезия, при кото­рой раствор местного анестетика вводится в губчатое вещество кости.

Этот перечень можно продолжать достаточно долго, так как регио­нальная анестезия каждой области имеет свое собственное название — буккальная, инфраорбитальная, лингвальная и т.д.

Особым видом региональной анестезии является внутрисосудистая анестезия. В этом случае местный анестетик вводят внутривенно ниже наложения жгута. Например, при наложении жгута на среднюю часть плеча и введении 0,5% раствора прокаинамида в кубитальную вену че­рез 6—8 мин наступает анестезия кисти и предплечья, позволяющая выполнять на них хирургические вмешательства. Через 15 мин после сня­тия жгута происходит полное восстановление чувствительности.

Инфиаьтрационная анестезия (anaesthesia per infiltrationem; син.: по­слойная анестезия). Вид местной анестезии, при которой воздействие на нервные окончания и мельчайшие нервные волокна осуществляется пу­тем пропитывания (инфильтрации) тканей операционного поля раство­ром местного анестетика. Огромный вклад в разработку метода инфильтрационной анестезии внес отечественный хирург, академик А. В. Виш­невский.

Разработанный им метол инфильтрационной анестезии в медицинс­кой литературе носит название анестезии по Вишневскому. Суть этого метода заключается в том, что большой объем слабого раствора местно­го анестетика (0,25 % раствор прокаина) нагнетается в межфасциальные мышечные пространства и распространяется по ним в виде «ползущего» инфильтрата, чем достигается непосредственный контакт местного ане­стетика с нервными волокнами, расположенными в операционном поле, а также расслоение («гидравлическая препаровка») тканей, облегчающая манипуляции хирурга.

Единой общепринятой классификации местных анестетиков не существует.

1) лекарственные средства для терминальной анестезии — бензкаин, тетракаин, пиромекаин.

2) лекарственные средства для региональной и инфильтрационной анестезии — бупивакаин, прокаин, тримекаин.

3) лекарственные средства, применяемые для всех видов местной анестезии — лидокаин.

К лекарственным средствам для терминальной анестезии мож­но отнести и кокаин, который обладает достаточно выраженным местнообезболиваюшим действием, однако из-за высокой токсич­ности (например, кокаин в 16 раз токсичнее прокаина) и спо­собности вызывать лекарственную зависимость он в настоящее время практически не используется.

В связи с высокой токсичностью также ограничено примене­ние такого местного анестетика, как тетракаин (син.: бикаин). Несмотря на то, что его местноансстезирующая активность очень высока (например, тетракаин превосходит лидокаин по этому показателю в 10 — 20 раз), его применяют только для терминаль­ной анестезии. Другой местный анестетик, используемый для тер­минальной анестезии, — бензокаин (син.: анестезин) — крайне плохо растворим в воде, поэтому его применяют в виде мазей или присыпок, которые наносят на язвенную поверхность или воспа­ленную кожу. Кроме того, препарат применяют в виде свечей при геморрое и трещинах прямой кишки. Через неповрежденные кож­ные покровы бензокаин практически не проникает.

Для региональной и инфильтрационной анестезии наиболее часто используют такие местные анестетики, как прокаин и ли­докаин.

Лидокаин (син.: ксикаин) по своей местноанестезирующей ак­тивности приблизительно в 2,5 раза превосходит прокаин (син.: новокаин), однако по сравнению с прокаином более токсичен. Прокаин и лидокаин достаточно хорошо всасываются с места инъекции, поэтому их местное анестезирующее действие относи­тельно непродолжительно (например, при инфильтрационной анестезии прокаин действует 30—60 мин, а лидокаин эффекти­вен в пределах 2 ч).

Большинству местных анестетиков в той или иной мере прису­ща антиаритмическая активность, а некоторые из них (лидокаин, пиромекаин) широко используют в клинической практике для лечения нарушений ритма сердца (см. Т. 2, с. 38). Это обусловлено тем, что механизм действия местных анестетиков близок к меха­низму действия антиаритмических ЛС I класса (см. Т. 2, с. 35) и, как полагают, во многом связан со способностью препаратов бло­кировать трансмембранные ионные Na⁺-каналы, расположенные на клеточной (цитоплазматической) мембране нейрона (нервной клетки).

Местные анестетики взаимодействуют со специфичными для них рецепторами, расположенными внутри трансмембранного ионного Na⁺-канала. Рецепторы, с которыми взаимодействуют местные анестетики, относятся к трансмембранным рецепторам III типа.

В результате этого взаимодействия Na⁺-каналы закрываются и прекращается движение ионов Na через клеточную мембрану, поэтому нейроны теряют способность генерировать потенциал действия, т.е. теряют способность проводить нервное возбужде­ние (рис. 9.1). Подробно этот феномен рассмотрен при описании механизма действия антиаритмиков I класса (см. Т. 2, с. 35). Необ­ходимо подчеркнуть, что восстановление функции трансмембран­ных Na⁺-каналов после блокады их местными анестетиками идет в 10—1000 раз медленнее, чем восстановление тех же каналов после их физиологической инактивации, т.е.

Помимо блокады быстрых трансмембранных Na⁺-канатов мест­ные анестетики обладают способностью превращать высокочас­тотную импульсацию в афферентных нервных стволах в низкоча­стотную, вследствие чего обезболивающее действие достигается в концентрации, еще недостаточной для полной блокады проведе­ния нервных импульсов.

В последнее время появились данные о том, что определенный вклад в обезболивающее действие местных анестетиков вносит их способность увеличивать содержание ионов К⁺ во внеклеточном пространстве, окружающем нервное волокно, что также способ­ствует его инактивации, т.е. невозбудимости.

Таким образом, можно заключить, что механизм действия мест­ных анестетиков связан с нарушением элекзрофизиологических процессов в афферентных нервных волокнах, контролирующих движение ионов, в частности Na⁺, через их цитоплазматическую мембрану.

Рис. 9.1. Схема, отображающая механизм действия местных анестетиков:

а — изменение заряда мембраны нервною волокна в физиологических условиях; б блокада тока ионов Na⁺ внутри нервного волокна под действием местных анестетиков; 1 - заряд мембраны до нанесения возбуждения: 2 — заряд мембра­ны после нанесения возбуждения; 7— потенциал действия, возникающий вслед­ствие возбуждения нервного волокна: 4— отсутствие потенциала действия вслед­ствие блокады Na⁺-канада местными анестетиками; А — точка приложения дей­ствия местных анестетиков

Внутренняя сторона клеточной мембраны нервного волокна

Так как местные анестетики достаточно хорошо всасываются (резорбтируются), то помимо местного обезболивающего действия им присуши и системные эффекты. Именно резорбтивным дей­ствием обусловлены побочные эффекты местных анестетиков. Как правило, побочное действие местных анестетиков проявляется головокружением, двигательной заторможенностью, сонливостью, тошнотой и обусловлено их тормозным влиянием на ЦНС. Эти эффекты возникают при применении относительно высоких доз местных анестетиков и в большинстве случаев проходят самосто­ятельно, нс требуя какого-либо лечения.

Для того чтобы достичь специфичных для него рецепторов, местный анестетик должен проникнуть через клеточную мембра­ну, в частности через ее фосфолипидный бислой (см. Т. 1, с. 22). Естественно, что эффективность местного анестетика зависит от его липофильности, поэтому, чем лучше растворимость местного анестетика в жирах, т.е. чем он липофильнее, тем он более эф­фективен.

В случае передозировки местных анестетиков также превалиру­ют симптомы их токсического влияния на ЦНС; дрожь, немоти­вированное беспокойство, повышенная рефлекторная возбуди­мость, тошнота, судороги, рвота. По-видимому, это обусловлено

тем, что местные анестетики подавляют корковые тормозные пути, что реализуется «бесконтрольной» расторможенностью ЦНС. При дальнейшем увеличении дозы местных анестетиков возможно раз­витие генерализованного торможения ЦНС и смерти в результате паралича дыхательного центра.

Для купирования судорожного синдрома, развившегося в ре­зультате передозировки местных анестетиков, используют малые дозы барбитуратов, например тиопентал-натрий 1 — 2 мг/кг внут­ривенно или анксиолитик диазепам 0,1 мг/кг внутривенно. При угнетении дыхания пациента переводят на искусственное дыха­ние.