Механизмы взаимодействия лекарственных средств между собой

В настоящее время выделяют четыре принципиальных меха­низма, лежащих в основе взаимодействия ЛС между собой: фармацевтическое и физико-химическое; фармакодинамическое; фар­макокинетическое: физиологическое.

Фармацевтическое и физико-химическое взаимодействие ЛС. Под

этим видом взаимодействия понимают физико-химические или химические процессы, протекающие при совместном примене­нии ЛС до введения их в организм пациента (в таблетке, шприце, капельнице и т.д.) и/или в месте инъекции и/или в просвете ЖКТ. Такой вид взаимодействия развивается в том случае, когда входящие в комбинацию препараты вступают между собой в хи­мические и/или физико-химические реакции.

Например, при смешивании в одном шприце растворимого ингиби­тора фосфодиэстеразы — препарата эуфиллина — и антигистаминного препарата дифенгидрамин происходит образование белой взвеси — «мо­лока». Это обусловлено тем, что раствор эуфиллина имеет щелочную ре­акцию pH 9,9 —9,7, а раствор дифенгидрамина, напротив, имеет кис­лую реакцию — pH 5,0—5,7. Вследствие этого в шприце происходит хи­мическая реакция нейтрализации, в результате которой смешиваемые ЛС теряют свою фармакологическую активность.

Подобные реакции могут проходить и в просвете ЖКТ, при­чем в этом случае могут взаимодействовать не только комбиниру­емые ЛС, но и ингредиенты, входящие в состав пищи. Так, при проведении антикоагулянтной терапии (фармакотерапии, направ­ленной на торможение процессов свертывания кропи) с исполь­зованием непрямых антикоагулянтов (аценокумарол и др.), упо­требление пищи, содержащей большое количество витамина К (капуста, шпинат и др.), уменьшает эффективность лечения.

Способность ЛС взаимодействовать в просвете кишечника до­статочно широко используют в клинической практике для лече­ния травлений. В этом случае назначение адсорбентов (обладаю­щих высокой способностью поглощать химические соединения, в том числе и ЛС), например активированного угля, приводит к тому, что находящиеся в просвете кишечника ЛС адсорбируются на поверхности активированного угля, поэтому не всасываются из пищеварительного тракта.

Физико-химическое взаимодействие может происходить и после попадания ЛС в кровеносное русло.

Например, в случае передозировки антикоагулянта прямого действия — препарата гепарина — используют его антидот — препарат протамина сульфат. В этом случае инактивация гепарина происходит вследствие об­разования фармакологически неактивного комплекса «гепарин —прота­мина сульфат».

Фармакодинамическое взаимодействие ЛС. Как было отмечено (см. Т. I, с. 33), большинство ЛС реализует фармакологическое дей­ствие путем взаимодействия со специфичными для них рецепторами, при атом комбинируемые ЛС могут конкурировать между собой за связывание с одним и тем же рецептором, изменять усло­вия связывания одного из комбинируемых ЛС с рецептором, из­менять чувствительность рецептора к ним и взаимодействовать между собой на уровне нейромедиатора.

Конкурировать, т.е. бороться за связывание с рецептором, могут как ЛС однонаправленного действия, «агонист—агонист» или «антагонист —антагонист», так и противоположного.

Эффективность конкуренции ЛС за связывание с рецептором в основном зависит от аффинитета (сродства) того или иного пре­парата, взаимодействующего на уровне рецептора. Необходимо отметить, что конкуренция ЛС за связывание с рецептором мо­жет иметь как положительное терапевтическое значение, так и носить крайне опасный характер для пациента.

Так, например, для лечения передозировки М-холиномиметиков, являющихся агонистами (стимуляторами) М-холинорецепторов, как правило, используют антагонист (блокатор) М-холинорецепторов — атропин, который имеет больший аффинитет к этим рецепторам, по­этому вытесняет из связи с ними М-холиномиметики. Вместе с тем на­значение атропина в качестве спазмолитика (например, для лечения почечной колики) пациенту, получающему М-холиномиметический препарат пилокарпин для лечения глаукомы (повышенного внутриглазного давления), может привести к резкому подъему внутриглазного дав­ления вследствие способности атропина затруднять отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза (см.

Некоторые ЛС обладают способностью изменять процесс мест­ного транспорта или распределения на месте их действия, т.е. из­менять кинетику взаимодействия с рецептором.

Например, назначение пациенту симпатолитика октадина на фоне приема трициклических антидепрессантов, например имипрамина, при­водит к тому, что гипотензивное действие (понижение АД) октадина не реализуется. Это обусловлено тем, что в основе механизма действия октадина лежит его способность проникать в пресинаптические адренерги­ческие окончания и истощать там запасы нейромедиатора норадренали­на. Трициклические антидепрессанты блокируют специализированные транспортные системы, обусловливающие проникновение октадина в пресинаптические окончания и тем самым препятствуют реализации ги­потензивного действия последнего.

Лекарственные средства могут взаимодействовать между со­бой и на уровне распределения, транспорта, метаболизма и/или связывания нейромедиатора со специфичным для него рецепто­ром,

Например, в основе механизма действия симпатолитика резерпина лежит его способность нарушать процесс депонирования (накопления) нейромедиатора норадреналина в пресинаптических адренергических окончаниях и тем самым понижать уровень АД. Недепонированный нор­адреналин при этом разрушается в пресинаптических окончаниях спе­циальным ферментом моноаминооксидазой (МАО). Антидепрессанты — ингибиторы МАО (например препарат ниаламид) — подавляют актив­ность фермента МАО в пресинаптических окончаниях и в случае приме­нении резерпина на фоне использования ингибиторов МАО возможна обратная фармакологическая реакция: не снижение, а подъем артери­ального давления.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС.

На этапе всасывания взаимодействие ЛС может привести к тому, что одно из них резко замедляет иди полностью блокирует всасы­вание другого. Это может осуществляться путем их прямою взаи­модействия в ЖКТ, изменения pH желудочного сока, нарушения способности проникать через слизистую оболочку кишечника, изменения скорости моторики ЖКТ и т.д.

Например, антацидные (понижающие кислотность желудка) ЛС (на­пример алмагель) обладают способностью образовывать на поверхности слизистой оболочки ЖКТ защитный слой, в результате чего принятое параллельно или последовательно с ними ЛС теряет способность к вса­сыванию.

Антисклеротический препарат холестирамин обладает способностью вступать во взаимодействие в просвете ЖКТ с антикоагулянтами непря­мою действия (апенокумарол и др.), в результате способность после­дних к всасыванию резко уменьшается.

Изменение pH желудочного сока, например при назначении антацидных ЛС, способствует тому, что pH желудочного сока сдвигается в щелочную сторону (т.е. становится более высоким), в результате молеку­лы ЛС. являющихся слабыми кислотами (например, нестероидное про­тивовоспалительное ЛС — ацетилсалициловая кислота, противомикробные препараты из группы сульфаниламидов, снотворные из группы бар­битуратов и др.), становятся более ионизированными, т.е. менее липо­фильными и, следовательно, хуже проникают через слизистую ЖКТ.

Изменение под влиянием каких-либо ЛС моторики желудка может повлечь за собой изменение скорости всасывания после­довательно или параллельно принятых с ними ЛС. В тех случаях, когда моторика ЖКТ усиливается, то, следовательно, увеличи­вается и скорость продвижения ЛС по пищеварительному тракту и, как следствие этого, уменьшается их всасывание.

Следует также учитывать тот факт, что в результате взаимодей­ствия ЛС на месте инъекции также может нарушаться их всасыва­ние. Так, в хирургической практике для удлинения (пролонгации) и усиления эффекта местных анестетиков, например прокаина, их вводят внутримышечно совместно с адреномиметиком адрена­лином. Резкое сужение сосудов под действием адреналина замед­ляет всасывание и тем самым повышает концентрацию прокаина на месте инъекции.

Ранее уже было отмечено, что на скорость распределения ЛС в организме существенно влияет состояние системного кровотока, в частности в микроциркуляторном русле. Естественно, что при­ем ЛС на фоне препаратов, увеличивающих скорость кровотока и/ или улучшающих реологию (текучесть) крови, будет способство­вать лучшему их распределению в организме, и, наоборот.

Например, у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, назначение петлевою диуретического препарата фуросемида бывает ма­лоэффективно в результате того, что застойные явления в большом круге кровообращения приводят как к уменьшению объемной скорос­ти почечного кровотока, так и к нарушению микроциркуляции в тка­нях почек. Параллельное назначение такому больному кардиотониче­ского ЛС, например дигоксина, способствует улучшению насосной фун­кции сердечной мышцы и. как следствие этого, улучшает почечную гемодинамику. Улучшение кровоснабжения почек в свою очередь спо­собствует улучшению доставки фуросемида к органу-мишени — поч­кам и, следовательно, полномасштабной реализации его диуретиче­ского действия.

Многие ЛС, попадая в циркуляторное русло, в той или иной мере связываются с белками плазмы крови и переходят в фарма­кологически неактивное состояние. При этом свободная (несвязaнная) фармакологически активная и связанная с белками плаз­мы крови часть ЛС находится в постоянном динамическом равно­весии.

Например, кардиотоническое ЛС дигитоксин имеет очень высокое срод­ство к белкам плазмы крови — 95 — 97 %. Если на фоне приема липпоксина пациент примет, допустим, ЛС из группы непрямых антикоагулянтов — фенромарон, который также обладает высоким сродством к белкам плаз­мы крови (90—95%), возможно вытеснение дигитоксина из связи с бел­ками плазмы крови и резкое повышение его свободной фракции в плазме крови (даже если из связи с белками вытеснен 1 % дигитоксина) и, соот­ветственно, развитие гликозидной интоксикации.

Большинство ЛС подвергается биотрансформации на уровне микросомальных ферментов печени (см. Т. 1, с. 74), где в резуль­тате сложных метаболических реакций происходит образование водорастворимых конъюгатов, которые легко выводятся из орга­низма.

Некоторые ЛС обладают способностью повышать активность ферментов печени, участвующих в их метаболизме. Такие ЛС на­зываются индукторами ферментов. К ним относятся, например, такие ЛС, как снотворный и иротивоэпилептический препарат фенобарбитал, противоэпилептические ЛС — дифенин и карбамазепин, противотуберкулезный антибиотик рифампицин и др.

Ускорение биотрансформации ЛС, вызываемое индукторами ферментов, приводит к снижению фармакологического аффекта примененного совместно с индуктором ферментов ЛС. Поэтому при назначении индукторов ферментов на фоне других ЛС дозу последних следует увеличивать.

Другие ЛС, напротив, обладают способностью угнетать актив­ность ферментов печени и тем самым замедлять биотрансформацию принимаемых параллельно с ними Л С. Их называют ингиби­торами ферментов. К ним относится, например, блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов — препарат циметидин.

Под влиянием ингибиторов ферментов замедляется биотранс­формация параллельно принимаемых ЛС, что способствует более длительному их нахождению в циркуляторном русле и может при­вести к реализации их побочного действия. В случае параллельного назначения ингибиторов метаболизма с другими ЛС дозу после­дних следует уменьшить.

Сочетанный прием ЛС в некоторых случаях существенно влия­ет на скорость их выведения из организма почками, при этом взаимодействие Л С может осуществляться как на уровне их пас­сивной диффузии, так и на уровне активного транспорта через систему почечных канальцев и их реабсорбции.

Например, противоподагрическое ЛС этамид, вступая в конкурен­цию с антибиотиками из группы пенициллина за систему транспорта, обеспечивающую их секрецию в почечных канальцах, замедляет выведе­ние антибиотиков с мочой и тем самым удлиняет их антибактериальное действие.

Выше уже было отмечено, что изменение pH мочи (см. Т. 1, с. 77) одним ЛС может изменить скорость реабсорбции в почечных канальцах параллельно принятых препаратов.

Физиологическое взаимодействие ЛС. Лекарственные средства могут взаимодействовать между собой не только на уровне рецеп­тора и/или путем изменения фармакокинетических параметров друг друга, но и на уровне физиологических систем организма. При этом, действуя как бы «независимо» друг от друга на различ­ные органы и ткани, они оказывают комплексное фармакологи­ческое воздействие на различные звенья патогенеза того или ино­ю патологического процесса.

Например, в комплексной терапии гипертонической болезни, как правило, используют мочегонные ЛС, антагонисты ионов Са²\ инги­биторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Мочегонные ЛС действуют на уровне нефрона почек, антагонисты ионов Са²⁺ — на уров­не сосудистой стенки, а ингибиторы АПФ блокируют образование в орга­низме вазоспастического агента — ангиотензина II. Однако все эти ЛС, действуя в рамках сердечно-сосудистой системы на различные звенья патогенеза гипертонической болезни (усиливают выведение воды и ионов Na⁺ из организма, расширяют артериолы, препятствуют спазму сосу­дов), позволяют добиться у пациента стойкой нормализации артериаль­ного давления.