Механизм действия лекарственных средств для общей анестезии

Несмотря на то, что механизм действия ЛС для общей анестезии начали изучать с момента открытия наркоза, т.е. с 1846 г., оконча­тельной ясности в этом вопросе не существует. За это время были выдвинуты различные так называемые «теории наркоза» (липид­ная, протеиновая, абсорбционная и др.), пытавшиеся так или иначе объяснить механизм действия эфира и других ЛС для общей анесте­зии.

Однако в последнее время появились данные о том, что не­смотря на то что как ингаляционные, так и неингаляционные ЛС для общей анестезии подавляют спонтанную и индуцированную активность нейронов, расположенных в различных отделах голов­ного мозга, их молекулярные механизмы действия достаточно специфичны.

Доказано, что ингаляционные ЛС для общей анестезии акти­вируют трансмембранные ионные К-токи, что приводит к ги­перполяризации цитоплазматических мембран нейронов и, сле­довательно, понижению их возбудимости. Механизм этого эффекта ингаляционных ЛС для общей анестезии до конца не ясен. Однако доказано, что в результате гиперполнризации мембран нейронов прекращается распространение возбуждения как по афферентным восходящим путям из ретикулярной формации к коре мозга, так и по эфферентным нисходящим путям из ЦНС к скелетной мус­кулатуре и внутренним органам.

Некоторые исследователи полагают, что ингаляционные ЛС для общей анестезии обладают способностью блокировать пресинап­тические H_n-холинорецепторы, расположенные на пресинапти­ческой мембране норадренергических синапсов ЦНС.

Однако, учитывая большие различия в химическом строении газообразных анестетиков, представляется, что такое специфи­ческое действие этой группы ЛС маловероятно. Скорее всего, га­зообразные ЛС для общей анестезии, непосредственно взаимо­действуя с липидным бислоем цитоплазматических мембран ней­ронов, повышают его текучесть и тем самым нарушают упорядо­ченность структурного построения липидов. Это в свою очередь вызывает вторичные изменения функциональной активности трансмембранных ионных каналов, что в конечном итоге влечет за собой снижение возбудимости нейронов.

Кроме того, имеются данные о том, что некоторые ингаляци­онные ЛС для общей анестезии усиливают тормозное действие нейромедиатора ГАМК в ЦНС.

Механизм действия неингаляционных ЛС для общей анестезии из группы барбитуратов (тиопентал натрия, гексенал) и бензодиазепинов (мидазолам) во многом связан с их способностью взаи­модействовать с мембранным макромолекулярным комплексом «ГАМК—рецептор — хлорный канал» (см. Т. I, с. 258). В результате этого взаимодействия усиливается активность тормозного нейро­медиатора ГАМК.

Неингаляционное ЛС для общей анестезии — натрия оксибутират — является экзогенным аналогом эндогенного нейромедиатора ГАМК. Он легко проникает через гематоэнцефалический ба­рьер, накапливается в ткани мозга, где и реализует свои тормоз­ные эффекты путем взаимодействия с ГАМК-рецепторами.

Полагают, что в основе механизма действия неингаляционного ЛС для общей анестезии — кетамина — лежит способность пре­парата блокировать NMDA-рецепторы, через которые возбужда­ющая нейромедиаторная аминокислота L-глутамат оказывает свое активирующее влияние на нейроны головного мозга.

Необходимо подчеркнуть, что различные анатомо-функциональные образования мозга имеют неодинаковую чувствительность к ЛС для общей анестезии, что во многом объясняет поступатель­ное («ступенчатое») развитие наркоза, т.е. механизмы, ответствен­ные за формирование различных стадий наркоза.

Механизмы, лежащие в основе развития 1 стадии наркоза — стадии аналгезии, во многом связаны с тем, что желатинозная субстанция (substantia gelatinosa: син.: студенистое вещество, ро­ландово вещество — скопление серого вещества, входящее в со­став дорсальных (задних) рогов спинного мозга и располагающееся по всей его длине. Нейроны, входящие в состав желатинозной субстанции, принимают участие в формировании нервных путей, проводящих болевую импульсацию в ЦНС) дорсальных рогов спинного мозга наиболее чувствительна даже к минимальным концентрациям ЛС для общей анестезии. Угнетение активности нейронов, расположенных в этом анатомо-функциональном об­разовании спинного мозга, прерывает передачу ноцицептивных (болевых) импульсов, что и обеспечивает развитие анестезии. Не исключено, что определенную роль к подавлении болевой чув­ствительности играет и понижение функциональной активности нейронов головного мозга.

Психомоторное возбуждение, характерное для II стадии нар­коза, возможно, связано с тем, что при увеличении концент­рации ЛС для общей анестезии в тканях мозга подавляется ак­тивность ингибиторных (тормозных) нейронов, расположен­ных преимущественно в области промежуточного и среднего мозга. Это в свою очередь способствует парадоксальному облег­чению процессов, регулируемых возбуждающими нейромедиа­торами, что клинически проявляется двигательным и речевым возбуждением.

Во время формирования III стадии наркоза происходит про­грессирующее торможение ретикулярной формации головного мозга, в частности ее активирующего влияния на кору головного мозга. Одновременно с этим происходит подавление спинальной регуляторной активности, что реализуется расслаблением скелет­ной мускулатуры. В связи с тем, что нейроны дыхательного и сосу­додвигательного центров имеют более высокую устойчивость к действию ЛС для общей анестезии, существенного угнетения их функциональной активности во время этой стадии наркоза не происходит.

Однако при дальнейшем нарастании концентрации ЛС для об­щей анестезии в тканях мозга происходит угнетение функцио­нальной активности нейронов, формирующих дыхательный и со­судодвигательный центры головного мозга, и, как следствие это­го, развитие IV стадии наркоза.