Механизм действия лекарственных средств для общей анестезии
Несмотря на то, что механизм действия ЛС для общей анестезии начали изучать с момента открытия наркоза, т.е. с 1846 г., окончательной ясности в этом вопросе не существует. За это время были выдвинуты различные так называемые «теории наркоза» (липидная, протеиновая, абсорбционная и др.), пытавшиеся так или иначе объяснить механизм действия эфира и других ЛС для общей анестезии.
Принципиально все эти гипотезы сводились к тому, что вне зависимости от особенностей своего строения лекарственные средства для наркоза неизбирательно подавляют различные функциональные образования ЦНС, угнетают проведение афферентных импульсов, разобщают процессы окислительного фосфорилирования и уменьшают образование АТФ в нейронах, снижают потребление кислорода тканями мозга, что в конечном итоге приводит к функциональной дезинтеграции в ЦНС, т.е. наркозу.Однако в последнее время появились данные о том, что несмотря на то что как ингаляционные, так и неингаляционные ЛС для общей анестезии подавляют спонтанную и индуцированную активность нейронов, расположенных в различных отделах головного мозга, их молекулярные механизмы действия достаточно специфичны.
Доказано, что ингаляционные ЛС для общей анестезии активируют трансмембранные ионные К-токи, что приводит к гиперполяризации цитоплазматических мембран нейронов и, следовательно, понижению их возбудимости. Механизм этого эффекта ингаляционных ЛС для общей анестезии до конца не ясен. Однако доказано, что в результате гиперполнризации мембран нейронов прекращается распространение возбуждения как по афферентным восходящим путям из ретикулярной формации к коре мозга, так и по эфферентным нисходящим путям из ЦНС к скелетной мускулатуре и внутренним органам.
Некоторые исследователи полагают, что ингаляционные ЛС для общей анестезии обладают способностью блокировать пресинаптические Hn-холинорецепторы, расположенные на пресинаптической мембране норадренергических синапсов ЦНС.
В результате блокады этих активирующих пресинаптических гетерорецепторов нарушается поступление в пресинаптические окончания норадренергических нейронов ионов Са2+ и как следствие этого подавляется выброс в синаптическую щель нейромедиатора норадреналина, что влечет за собой нарушение проведения возбуждения в ЦНС.Однако, учитывая большие различия в химическом строении газообразных анестетиков, представляется, что такое специфическое действие этой группы ЛС маловероятно. Скорее всего, газообразные ЛС для общей анестезии, непосредственно взаимодействуя с липидным бислоем цитоплазматических мембран нейронов, повышают его текучесть и тем самым нарушают упорядоченность структурного построения липидов. Это в свою очередь вызывает вторичные изменения функциональной активности трансмембранных ионных каналов, что в конечном итоге влечет за собой снижение возбудимости нейронов.
Кроме того, имеются данные о том, что некоторые ингаляционные ЛС для общей анестезии усиливают тормозное действие нейромедиатора ГАМК в ЦНС.
Механизм действия неингаляционных ЛС для общей анестезии из группы барбитуратов (тиопентал натрия, гексенал) и бензодиазепинов (мидазолам) во многом связан с их способностью взаимодействовать с мембранным макромолекулярным комплексом «ГАМК—рецептор — хлорный канал» (см. Т. I, с. 258). В результате этого взаимодействия усиливается активность тормозного нейромедиатора ГАМК.
Неингаляционное ЛС для общей анестезии — натрия оксибутират — является экзогенным аналогом эндогенного нейромедиатора ГАМК. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в ткани мозга, где и реализует свои тормозные эффекты путем взаимодействия с ГАМК-рецепторами.
Полагают, что в основе механизма действия неингаляционного ЛС для общей анестезии — кетамина — лежит способность препарата блокировать NMDA-рецепторы, через которые возбуждающая нейромедиаторная аминокислота L-глутамат оказывает свое активирующее влияние на нейроны головного мозга.
Необходимо подчеркнуть, что различные анатомо-функциональные образования мозга имеют неодинаковую чувствительность к ЛС для общей анестезии, что во многом объясняет поступательное («ступенчатое») развитие наркоза, т.е. механизмы, ответственные за формирование различных стадий наркоза.
Механизмы, лежащие в основе развития 1 стадии наркоза — стадии аналгезии, во многом связаны с тем, что желатинозная субстанция (substantia gelatinosa: син.: студенистое вещество, роландово вещество — скопление серого вещества, входящее в состав дорсальных (задних) рогов спинного мозга и располагающееся по всей его длине. Нейроны, входящие в состав желатинозной субстанции, принимают участие в формировании нервных путей, проводящих болевую импульсацию в ЦНС) дорсальных рогов спинного мозга наиболее чувствительна даже к минимальным концентрациям ЛС для общей анестезии. Угнетение активности нейронов, расположенных в этом анатомо-функциональном образовании спинного мозга, прерывает передачу ноцицептивных (болевых) импульсов, что и обеспечивает развитие анестезии. Не исключено, что определенную роль к подавлении болевой чувствительности играет и понижение функциональной активности нейронов головного мозга.
Психомоторное возбуждение, характерное для II стадии наркоза, возможно, связано с тем, что при увеличении концентрации ЛС для общей анестезии в тканях мозга подавляется активность ингибиторных (тормозных) нейронов, расположенных преимущественно в области промежуточного и среднего мозга. Это в свою очередь способствует парадоксальному облегчению процессов, регулируемых возбуждающими нейромедиаторами, что клинически проявляется двигательным и речевым возбуждением.
Во время формирования III стадии наркоза происходит прогрессирующее торможение ретикулярной формации головного мозга, в частности ее активирующего влияния на кору головного мозга. Одновременно с этим происходит подавление спинальной регуляторной активности, что реализуется расслаблением скелетной мускулатуры. В связи с тем, что нейроны дыхательного и сосудодвигательного центров имеют более высокую устойчивость к действию ЛС для общей анестезии, существенного угнетения их функциональной активности во время этой стадии наркоза не происходит.
Однако при дальнейшем нарастании концентрации ЛС для общей анестезии в тканях мозга происходит угнетение функциональной активности нейронов, формирующих дыхательный и сосудодвигательный центры головного мозга, и, как следствие этого, развитие IV стадии наркоза.
Еще по теме Механизм действия лекарственных средств для общей анестезии:
- Плацентарный барьер в анестезиологическом плане. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, используемых в акушерской анестезиологии
- Неингаляционная общая анестезия
- Фармакологическое действие различных групп лекарственных препаратов
- Классификация побочных реакций лекарственных средств
- Способы введения лекарственных средств
- Фармакотерапия при беременности и лактации. Неблагоприятное действие лекарственных средств и ксенобиотиков на эмбрион и плод
- Механизм действия и фармакокинетика местных анестетиков
- Общая фармакокинетика
- Внутривенная общая анестезия
- МЕТОДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ
- Анестезия у больных ишемической болезнью сердца
- Анестезия в хирургической эндокринологии
- Лекарственные средства в практике скорой помощи
- Особенности действия лекарственных средств на организм
- Снотворные лекарственные средства
- Психолептические лекарственные средства (психолептики)
- Психоаналептические лекарственные средства (психоаналептики)
- Лекарственные средства для общей анестезии