Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики)
К ЛС, одновременно возбуждающим М- и Н-холинорецепторы, относятся экзогенный аналог эндогенного ацетилхолина — препарат ацетилхолин-хлорид и синтетический препарат карбахолин. В настоящее время эти ЛС в клинической практике почти не используют.
Однако ацетилхолин-хлорид достаточно часто применяют в экспериментальной фармакологии в качестве анализатора и/или эталонного препарата при проведении различных экспериментов. Необходимо отметить, что ацетилхолин-хлорид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не оказывает существенного влиянии на ЦНС.Препараты этой группы являются прямыми холиномиметиками, т.е. реализуют эффекты путем непосредственного взаимодействия (активации) с холинорецепторами. При введении ацетилхолин-хлорида в организм человеку (препарат вводят только подкожно или внутримышечно. Внутривенное введение ацетилхолина человеку запрещено, так как он может вызвать резкую гипотонию и/или остановку сердца) в малых и средних терапевтических дозах преобладают М-холиномиметические эффекты препарата, имитирующие возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, что на уровне организма в целом проявляется различными эффектами.
Влияние на сердечно-сосудистую систему:
1) в результате стимуляции ацетилхолином М2-постсинаптических рецепторов, расположенных в холинергических синапсах, локализованных в синоатриальном узле, замедляется активность пейсмейкерных (генерирующих сердечный ритм) клеток, в результате уменьшается частота сердечных сокращений, т.е. реализуется отрицательный хронотропный эффект препарата (от греч. chronos — время, tropos — направление; действие, изменяющее частоту сердечных сокращений);
2) в результате стимуляции ацетилхолином М2-постсинаптических рецепторов, расположенных в холинергических синапсах, локализованных на клеточной мембране сократительных кардиомиоцитах предсердий, происходит замедление трансмембранного тока ионов Са2+, в результате снижается сократимость предсердий, т.е.
реализуется отрицательное инотропное действие препарата (от греч. inos — мышца, tropos — направление; изменяющее силу мышечного сокращения);3) в результате стимуляции ацетилхолином М2-постсинаптических рецепторов, расположенных в холинергических синапсах, локализованных на клеточных мембранах проводящих кардиомиоцитов атриовентрикулярного узла, замедляется время проведения нервных импульсов по атриовентрикулярному узлу, т.е. реализуется отрицательное дромотропное действие препарата (от греч. dromos — бег, tropos — направление; изменяющее скорость проведения возбуждения);
4) в проводящих и сократительных кардиомиоцитах желудочков сердца М2-холинорецепторы представлены в незначительном количестве, поэтому ацетилхолин практически не влияет на сократительный статус миокарда желудочков, хотя и отмечается тенденция к снижению силы сердечных сокращений;
5) стимуляция внесинаптических М3-холинорецепторов, расположенных на клеточной мембране эндотелиальных клеток сосудов скелетной мускулатуры, вызывает высвобождение РФПЭ, что апечет за собой их дилатацию (расширение) и, как следствие, снижение АД.
Таким образом, ацетилхолин в малых и средних терапевтических дозах вызывает брадикардию (урежение частоты сердечных сокращений), замедление проведения возбуждения по АВ-узлу, понижение сократительного статуса миокарда и гипотензию.
Влияние на дыхательную систему:
1) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических M3-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных клеток бронхиального дерева, повышается их тонус, т.е. развивается бронхоконстрикция;
2) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3 - холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах желез бронхиального дерева, усиливается их секреция.
Таким образом, ацетилхолин вызывает бронхоконстрикцию и усиливает выделение бронхиального секрета, что ведет к уменьшению просвета бронхиального дерева, а у пациентов, страдающих бронхообструктивным синдромом, может развиться приступ инспираторной одышки.
Влияние на желудочно-кишечный тракт:
1) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных клеток ЖКТ, происходит увеличение входа в них через трансмембранные ионные каналы ионов Са2+, что вызывает повышение моторной функции желудка и усиление перистальтики кишечника. Параллельно происходит расслабление большинства сфинктеров ЖКТ. В результате повышается скорость движения каловых масс и газов но кишечнику, стимулируется дефекация и т.д.;
2) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецспторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мембране секреторных структур ЖКТ, повышается их секреторная активность. В наибольшей степени возрастает секреторная активность желез желудка и слюнных желез.
Повышение секреции соляной кислоты базальными клетками желудка под влиянием ацетилхолина может быть также обусловлено способностью препарата стимулировать возбуждающие пресинаптические М1-холинорецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на нервных окончаниях n. vagus, иннервирующего секреторные железы желудка.
Влияние на мочевыводящую систему. В результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецепторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных клеток мочевого пузыря, происходит усиление входа ионов Са2+ через трансмембранные ионные каналы внутрь клеток, что влечет за собой повышение тонуса мочевого пузыря. Параллельно с этим происходит расслабление сфинктеров мочевого пузыря. Повышение тонуса мочевого пузыря и расслабление его сфинктеров способствует отхождению мочи.
Влияние на железы внешней секреции (носоглоточные, потовые, слезные). Вызывает следующие процессы: возбуждение ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецепторов, локализованных на клеточных мембранах этих секреторных образований, влечет за собой повышение их секреторной активности, т.е.
стимулирует потоотделение, слезотечение и т.д.Влияние на функциональную активность органа зрения. При закапывании в конъюнктивальный мешок препарат возбуждает постсинаптические М3-холинорецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на клеточных мембранах цилиарной и круговой мышц глаза, в результате происходит существенное изменение гидродинамики внутриглазной жидкости, а глаз устанавливается на ближнюю точку видимости. Этот эффект имеет большое клиническое значение при лечении острого приступа глаукомы (болезнь глаз, характеризующаяся повышенным внутриглазным давлением, вследствие чего развивается сначала дистрофия, а затем и атрофия зрительного нерва, что влечет за собой резкое снижение или утрату зрения). Для того, чтобы понять механизм действия ЛС, применяемых для лечения глаукомы, целесообразно более подробно остановиться на гидромеханике и иннервации глаза.
Глазное яблоко представляет собой систему полостей и щелей, заполненных жидкостью и отделенных друг от друга перегородками (диафрагмами). По сути, все основные структурные образования глаза от радужки до сетчатки можно рассматривать как диафрагмы в гидромеханической системе глаза. Внутриглазная жидкость (водянистая влага) находится под давлением, величина которого определяется давлением, возникающим в результате растяжения наружной оболочки глазного яблока. В норме эта величина колеблется в пределах 14— 16 мм рт. ст. При надавливании на глаз и/или глаукоме величина внутриглазного давления может достигать 100 мм рт. ст.
Величина внутриглазного давления зависит как от объема продукции внутриглазной жидкости, так и от наличия или отсутствия препятствий для ее свободной циркуляции. Внутриглазная жидкость, продуцируемая цилиарным (реснитчатым) телом глаза, поступает сначала в заднюю камеру глаза, затем через зрачок оттекает в переднюю камеру глаза, после чего по дренажной системе глаза сбрасывается в его венозную систему (рис. 8.7). Дренажная система глаза расположена на передней, склеральной стенке угла — самого узкого его структурного образования.
В этом месте расстояние от передней до задней стенки составляет несколько десятых долей миллиметра.
Цилиарная мышца (М3)
Рис. 8.7. Строение передней камеры глаза (G. Bertram):
а1 — альфа1-адренорецепторы; β1— бета1-адренореиепторы; М3 — М3-холинорецепторы
Рис. 8.8. Строение дренажной системы глаза:
а — микрофотография дренажной системы глаза; б — схема строения дренажной системы глаза; 1 — угол передней камеры глаза: 2 — трабекулярная диафрагма; 3 —шлеммов канал; 4 — склеральная шпора: 5 — цилиарная мышца
Собственно дренажная система глаза состоит из шлеммова канала (склерального синуса), трабекулярной диафрагмы и коллекторных каналов (рис. 8.8). Шлеммов канал представляет собой «трубку», идущую вокруг переднего сегмента глаза. Этот канал отделен от передней камеры глаза тончайшей диафрагмой, представляющей собой несколько пластинок перфорированной (содержащей отверстия) соединительной ткани. Через имеющиеся в диафрагме микроскопические отверстия глазная жидкость постепенно фильтруется в шлеммов канал. В шлеммове канате расположено около 40 выпускников (коллекторных канальцев), по которым внутриглазная жидкость поступает в венозную систему глаза.
Таким образом, логично предположить, что для того, чтобы понизить уровень внутриглазного давления, следует либо уменьшить продукцию внутриглазной жидкости, либо облегчить ее отток через шлеммов канал.
Регуляция уровня внутриглазного давления осуществляется при помощи вегетативного отдела периферической нервной системы, который иннервирует круговую и радиальную мышцы глаза, цилиарную (реснитчатую) мышцу и секреторный эпителий цилиарного тела. Постсинаптические Мз-холинорецепторы расположены на клеточной мембране гладкомышечных клеток круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, т.е.
эти мышцы получают парасимпатическую иннервацию. Постсинаптические а-адренорецепторы (см. ниже) локализованы на клеточной мембране гладкомышечных клеток радиальной мышцы радужки, а β-адренорецепторы — на клеточной мембране клеток цилиарного эпителия, обеспечивающих секрецию внутриглазной жидкости, т.е. радиальная мышца радужки и цилиарный эпителий получают симпатическую иннервацию (см. рис. 8.7).При закапывании в конъюнктивальный мешок ацетилхолина или его синтетического аналога карбахолина в результате стимуляции М3 - постсинаптических рецепторов цилиарной мышцы глаза происходит ее сокращение, что вызывает раскрытие пор трабекулярной диафрагмы шлеммова канала и, как следствие, облегчение оттока внутриглазной жидкости. Улучшение оттока внутриглазной жидкости приводит к понижению внутриглазного давления, что играет важную роль в терапии пациентов, страдающих глаукомой.
Помимо этого, сокращение цилиарной мышцы сопровождается расслаблением цинновой связки, в результате чего хрусталик приобретает более выпуклую форму и глаз устанавливается на ближнюю точку видения. Этот феномен носит название спазма аккомодации (от лат. accomodatio — приспособление — физиологический процесс, направленный на «настройку» глаза путем изменения кривизны хрусталика на четкое восприятие предметов, находящихся от него на различном расстоянии), или циклоспазма.
Стимуляция М3-постсинаптических холинергических рецепторов, расположенных на клеточной мембране круговой мышцы глаза, вызывает ее сокращение, в результате зрачок максимально суживается, т.е. развивается миоз (от греч. meiosis — уменьшение — сокращение зрачка).
Миоз также вносит свой существенный вклад в снижение внутриглазного давления: во время миоза радужная оболочка растягивается, что способствует более полному раскрытию угла глаза, поэтому отток внутриглазной жидкости облегчается.
Как уже было отмечено, в случае применения ацетилхолина в малых и средних терапевтических дозах Н-холиномиметические эффекты препарата не проявляются. Однако, если использовать ацетилхолин в высоких дозах и/или заблокировать М-холинорецепторы М-холиноблокаторами, например атропином, проявляются его Н-холиномиметические эффекты. При этом реализуются в основном эффекты, связанные со стимуляцией Нп-холинорецепторов, так как Нm - холинopeцепторы, локализованные в области нервно-мышечных контактов, практически не возбуждаются терапевтическими дозами ацетилхолин-хлорида. Это обусловлено тем, что препарат быстро гидролизуется в крови, не достигая концентраций, необходимых для возбуждения постсинаптических Нm-холинорецепторов, локализованных в нервно-мышечных синапсах.
При возбуждении ацетилхолином постсинаптических Нп-холинорецепторов, локализованных в синапсах, расположенных на клеточных мембранах постганглионарных нейронов, развивается довольно сложный эффект, обусловленный стимуляцией постсинаптического звена как парасимпатической, гак и симпатической нервной системы (см. рис. 8.2, 8.3). Однако на уровне организма в целом преобладают эффекты стимуляции симпатической нервной системы: повышается артериальное давление, увеличивается частота сердечных сокращений, возрастает сократительная способность сердечной мышцы и т.д. Это обусловлено не только активацией симпатического отдела периферической нервной системы, но и выбросом катехоламинов (адреналина) из мозгового вещества надпочечников, которое также содержит Нп-холинорецепторы.
Еще по теме Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики):
- Лекарственные средства в практике скорой помощи
- Средства, действующие в области холинергических синапсов (холинергические средства)
- Лекарственные средства, стимулирующие холинорецепторы (холинопозитивные ЛС, холиномиметики)
- Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики)
- Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики)