<<
>>

Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики)

К ЛС, одновременно возбуждающим М- и Н-холинорецепторы, относятся экзогенный аналог эндогенного ацетилхолина — препарат ацетилхолин-хлорид и синтетический препарат карбахолин. В настоящее время эти ЛС в клинической практике почти не используют.

Однако ацетилхолин-хлорид достаточно часто при­меняют в экспериментальной фармакологии в качестве анализатора и/или эталонного препарата при проведении различных экс­периментов. Необходимо отметить, что ацетилхолин-хлорид пло­хо проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не оказывает существенного влиянии на ЦНС.

Препараты этой группы являются прямыми холиномиметиками, т.е. реализуют эффекты путем непосредственного взаимодей­ствия (активации) с холинорецепторами. При введении ацетилхолин-хлорида в организм человеку (препарат вводят только под­кожно или внутримышечно. Внутривенное введение ацетилхоли­на человеку запрещено, так как он может вызвать резкую гипото­нию и/или остановку сердца) в малых и средних терапевтических дозах преобладают М-холиномиметические эффекты препарата, имитирующие возбуждение парасимпатического отдела вегетатив­ной нервной системы, что на уровне организма в целом проявля­ется различными эффектами.

Влияние на сердечно-сосудистую систему:

1) в результате стимуляции ацетилхолином М2-постсинаптических рецепторов, расположенных в холинергических синапсах, локализованных в синоатриальном узле, замедляется активность пейсмейкерных (генерирующих сердечный ритм) клеток, в ре­зультате уменьшается частота сердечных сокращений, т.е. реали­зуется отрицательный хронотропный эффект препарата (от греч. chronos — время, tropos — направление; действие, изменяющее частоту сердечных сокращений);

2) в результате стимуляции ацетилхолином М2-постсинаптических рецепторов, расположенных в холинергических синапсах, локализованных на клеточной мембране сократительных кардиомиоцитах предсердий, происходит замедление трансмембранного тока ионов Са2+, в результате снижается сократимость предсер­дий, т.е.

реализуется отрицательное инотропное действие препа­рата (от греч. inos — мышца, tropos — направление; изменяющее силу мышечного сокращения);

3) в результате стимуляции ацетилхолином М2-постсинаптических рецепторов, расположенных в холинергических синапсах, локализованных на клеточных мембранах проводящих кардиоми­оцитов атриовентрикулярного узла, замедляется время проведе­ния нервных импульсов по атриовентрикулярному узлу, т.е. реа­лизуется отрицательное дромотропное действие препарата (от греч. dromos — бег, tropos — направление; изменяющее скорость прове­дения возбуждения);

4) в проводящих и сократительных кардиомиоцитах желудоч­ков сердца М2-холинорецепторы представлены в незначительном количестве, поэтому ацетилхолин практически не влияет на со­кратительный статус миокарда желудочков, хотя и отмечается тенденция к снижению силы сердечных сокращений;

5) стимуляция внесинаптических М3-холинорецепторов, рас­положенных на клеточной мембране эндотелиальных клеток со­судов скелетной мускулатуры, вызывает высвобождение РФПЭ, что апечет за собой их дилатацию (расширение) и, как следствие, снижение АД.

Таким образом, ацетилхолин в малых и средних терапевтиче­ских дозах вызывает брадикардию (урежение частоты сердечных сокращений), замедление проведения возбуждения по АВ-узлу, понижение сократительного статуса миокарда и гипотензию.

Влияние на дыхательную систему:

1) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических M3-холинорецепторов, локализованных в холинергических синап­сах, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных клеток бронхиального дерева, повышается их тонус, т.е. развива­ется бронхоконстрикция;

2) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3 - холинорецепторов, локализованных в холинергических синап­сах, расположенных на клеточных мембранах желез бронхиально­го дерева, усиливается их секреция.

Таким образом, ацетилхолин вызывает бронхоконстрикцию и усиливает выделение бронхиального секрета, что ведет к умень­шению просвета бронхиального дерева, а у пациентов, страда­ющих бронхообструктивным синдромом, может развиться при­ступ инспираторной одышки.

Влияние на желудочно-кишечный тракт:

1) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецепторов, локализованных в холинергических синап­сах, расположенных на клеточной мембране гладкомышечных кле­ток ЖКТ, происходит увеличение входа в них через трансмембран­ные ионные каналы ионов Са2+, что вызывает повышение мотор­ной функции желудка и усиление перистальтики кишечника. Па­раллельно происходит расслабление большинства сфинктеров ЖКТ. В результате повышается скорость движения каловых масс и газов но кишечнику, стимулируется дефекация и т.д.;

2) в результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецспторов, локализованных в холинергических синапсах, расположенных на клеточной мембране секреторных структур ЖКТ, повышается их секреторная активность. В наибольшей степени возрастает секреторная активность желез желудка и слюн­ных желез.

Повышение секреции соляной кислоты базальными клетками желудка под влиянием ацетилхолина может быть также обусловлено способностью препарата стимулировать возбуждающие пре­синаптические М1-холинорецепторы, локализованные в холинергических синапсах, расположенных на нервных окончаниях n. vagus, иннервирующего секреторные железы желудка.

Влияние на мочевыводящую систему. В результате стимуляции ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецепторов, лока­лизованных в холинергических синапсах, расположенных на кле­точной мембране гладкомышечных клеток мочевого пузыря, про­исходит усиление входа ионов Са2+ через трансмембранные ион­ные каналы внутрь клеток, что влечет за собой повышение тонуса мочевого пузыря. Параллельно с этим происходит расслабление сфинктеров мочевого пузыря. Повышение тонуса мочевого пузы­ря и расслабление его сфинктеров способствует отхождению мочи.

Влияние на железы внешней секреции (носоглоточные, потовые, слезные). Вызывает следующие процессы: возбуждение ацетилхолином постсинаптических М3-холинорецепторов, локализованных на клеточных мембранах этих секреторных образований, влечет за собой повышение их секреторной активности, т.е.

стимулирует потоотделение, слезотечение и т.д.

Влияние на функциональную активность органа зрения. При зака­пывании в конъюнктивальный мешок препарат возбуждает пост­синаптические М3-холинорецепторы, локализованные в холинер­гических синапсах, расположенных на клеточных мембранах ци­лиарной и круговой мышц глаза, в результате происходит суще­ственное изменение гидродинамики внутриглазной жидкости, а глаз устанавливается на ближнюю точку видимости. Этот эффект имеет большое клиническое значение при лечении острого при­ступа глаукомы (болезнь глаз, характеризующаяся повышенным внутриглазным давлением, вследствие чего развивается сначала дистрофия, а затем и атрофия зрительного нерва, что влечет за собой резкое снижение или утрату зрения). Для того, чтобы по­нять механизм действия ЛС, применяемых для лечения глауко­мы, целесообразно более подробно остановиться на гидромеха­нике и иннервации глаза.

Глазное яблоко представляет собой систему полостей и щелей, за­полненных жидкостью и отделенных друг от друга перегородками (диаф­рагмами). По сути, все основные структурные образования глаза от ра­дужки до сетчатки можно рассматривать как диафрагмы в гидромехани­ческой системе глаза. Внутриглазная жидкость (водянистая влага) нахо­дится под давлением, величина которого определяется давлением, воз­никающим в результате растяжения наружной оболочки глазного яблока. В норме эта величина колеблется в пределах 14— 16 мм рт. ст. При надав­ливании на глаз и/или глаукоме величина внутриглазного давления мо­жет достигать 100 мм рт. ст.

Величина внутриглазного давления зависит как от объема продукции внутриглазной жидкости, так и от наличия или отсутствия препятствий для ее свободной циркуляции. Внутриглазная жидкость, продуцируемая цилиарным (реснитчатым) телом глаза, поступает сначала в заднюю камеру глаза, затем через зрачок оттекает в переднюю камеру глаза, после чего по дренажной системе глаза сбрасывается в его венозную систему (рис. 8.7). Дренажная система глаза расположена на передней, склераль­ной стенке угла — самого узкого его структурного образования.

В этом месте расстояние от передней до задней стенки составляет несколько десятых долей миллиметра.

image26

Цилиарная мышца (М3)

Рис. 8.7. Строение передней камеры глаза (G. Bertram):

а1 — альфа1-адренорецепторы; β1— бета1-адренореиепторы; М3 — М3-холинорецепторы

Рис. 8.8. Строение дренажной системы глаза:

а — микрофотография дренажной системы глаза; б — схема строения дренажной системы глаза; 1 — угол передней камеры глаза: 2 — трабекулярная диафрагма; 3 —шлеммов канал; 4 — склеральная шпора: 5 — цилиарная мышца

Собственно дренажная система глаза состоит из шлеммова канала (склерального синуса), трабекулярной диафрагмы и коллекторных ка­налов (рис. 8.8). Шлеммов канал представляет собой «трубку», иду­щую вокруг переднего сегмента глаза. Этот канал отделен от передней камеры глаза тончайшей диафрагмой, представляющей собой несколь­ко пластинок перфорированной (содержащей отверстия) соединитель­ной ткани. Через имеющиеся в диафрагме микроскопические отвер­стия глазная жидкость постепенно фильтруется в шлеммов канал. В шлеммове канате расположено около 40 выпускников (коллекторных ка­нальцев), по которым внутриглазная жидкость поступает в венозную систему глаза.

Таким образом, логично предположить, что для того, чтобы пони­зить уровень внутриглазного давления, следует либо уменьшить продук­цию внутриглазной жидкости, либо облегчить ее отток через шлеммов канал.

Регуляция уровня внутриглазного давления осуществляется при по­мощи вегетативного отдела периферической нервной системы, который иннервирует круговую и радиальную мышцы глаза, цилиарную (реснит­чатую) мышцу и секреторный эпителий цилиарного тела. Постсинапти­ческие Мз-холинорецепторы расположены на клеточной мембране глад­комышечных клеток круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, т.е.

эти мышцы получают парасимпатическую иннервацию. Постсинап­тические а-адренорецепторы (см. ниже) локализованы на клеточной мембране гладкомышечных клеток радиальной мышцы радужки, а β-адренорецепторы — на клеточной мембране клеток цилиарного эпителия, обеспечивающих секрецию внутриглазной жидкости, т.е. ради­альная мышца радужки и цилиарный эпителий получают симпатиче­скую иннервацию (см. рис. 8.7).

При закапывании в конъюнктивальный мешок ацетилхолина или его синтетического аналога карбахолина в результате стиму­ляции М3 - постсинаптических рецепторов цилиарной мышцы глаза происходит ее сокращение, что вызывает раскрытие пор трабеку­лярной диафрагмы шлеммова канала и, как следствие, облегче­ние оттока внутриглазной жидкости. Улучшение оттока внутри­глазной жидкости приводит к понижению внутриглазного давле­ния, что играет важную роль в терапии пациентов, страдающих глаукомой.

Помимо этого, сокращение цилиарной мышцы сопровожда­ется расслаблением цинновой связки, в результате чего хруста­лик приобретает более выпуклую форму и глаз устанавливается на ближнюю точку видения. Этот феномен носит название спаз­ма аккомодации (от лат. accomodatio — приспособление — физио­логический процесс, направленный на «настройку» глаза путем изменения кривизны хрусталика на четкое восприятие предме­тов, находящихся от него на различном расстоянии), или цик­лоспазма.

Стимуляция М3-постсинаптических холинергических рецепто­ров, расположенных на клеточной мембране круговой мышцы глаза, вызывает ее сокращение, в результате зрачок максимально суживается, т.е. развивается миоз (от греч. meiosis — уменьшение — сокращение зрачка).

Миоз также вносит свой существенный вклад в снижение внут­риглазного давления: во время миоза радужная оболочка растяги­вается, что способствует более полному раскрытию угла глаза, поэтому отток внутриглазной жидкости облегчается.

Как уже было отмечено, в случае применения ацетилхолина в малых и средних терапевтических дозах Н-холиномиметические эффекты препарата не проявляются. Однако, если использовать ацетилхолин в высоких дозах и/или заблокировать М-холинорецепторы М-холиноблокаторами, например атропином, прояв­ляются его Н-холиномиметические эффекты. При этом реализу­ются в основном эффекты, связанные со стимуляцией Нп-холинорецепторов, так как Нm - холинopeцепторы, локализованные в области нервно-мышечных контактов, практически не возбужда­ются терапевтическими дозами ацетилхолин-хлорида. Это обу­словлено тем, что препарат быстро гидролизуется в крови, не достигая концентраций, необходимых для возбуждения постсинаптических Нm-холинорецепторов, локализованных в нервно-мы­шечных синапсах.

При возбуждении ацетилхолином постсинаптических Нп-холинорецепторов, локализованных в синапсах, расположенных на кле­точных мембранах постганглионарных нейронов, развивается до­вольно сложный эффект, обусловленный стимуляцией постсинап­тического звена как парасимпатической, гак и симпатической нервной системы (см. рис. 8.2, 8.3). Однако на уровне организма в целом преобладают эффекты стимуляции симпатической нервной системы: повышается артериальное давление, увеличивается частота сердечных сокращений, возрастает сократительная способность сердечной мышцы и т.д. Это обусловлено не только активацией симпатического отдела периферической нервной системы, но и выбросом катехоламинов (адреналина) из мозгового вещества над­почечников, которое также содержит Нп-холинорецепторы.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики):

  1. Лекарственные средства в практике скорой помощи
  2. Средства, действующие в области холинергических синапсов (холинергические средства)
  3. Лекарственные средства, стимулирующие холинорецепторы (холинопозитивные ЛС, холиномиметики)
  4. Лекарственные средства, возбуждающие М- и Н-холинорецепторы (неселективные М- и Н-холиномиметики)
  5. Лекарственные средства, подавляющие активность фермента ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС; непрямые М- и Н-холиномиметики)