Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения

Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения, подразделяют на воздействующие на процессы эритропоэза и лейкопоэза, т.е. ЛС, влияющие на процессы развития эритроцитов и лейкоцитов.

Клеточные элементы крови образуются в специализированных кро­ветворных органах, которыми у взрослого человека являются красный костный мозг, расположенный в плоских костях осевого скелета — гру­дине, ребрах, позвонках. Масса костного мозга у взрослого человека со­ставляет около 2,0—2.5 кг.

Помимо этого определенная роль в кроветворении клеток лимфоид­ного ряда (лимфоцитов) принадлежит лимфатическим узлам, миндали­нам, червеобразному отростку, селезенке, куда предшественники лим­фоцитов попадают из костного мозга н вилочковой железы.

Родоначальником всех форменных элементов крови являются плюрипотентные стволовые кроветворные клетки (ГІСКК) красного костною мозга. Плюрипотентными эти клетки называют в связи с тем, что их «потомки» могут стать любыми клетками периферической крови (эри­троцитами, тромбоцитами, лимфоцитами, лейкоцитами, моноцитами). Г1СКК относятся к гак называемым долгоживущим клеткам, которые подвергаются митотическому делению (вид клеточного деления, при котором из одной клетки образуются две генетически идентичные до­черние клетки) один раз в 10 сут. и могут за свою жизнь выдержать до 100 делений. На долю ПСКК приходится около 0,01 % ядросодержащих клеток костного мозга, а сами эти клетки относятся к 1 классу крове­творных клеток.

Под действием гак называемого колониестимулирующего фактора ПСКК превращается в клетку-предшественницу миелопоэза (КОЕ- ГЭММ) или под влиянием фактора стволовых клеток в клетку-предшественницу лимфопоэза (КОЕ-Л). Эти клетки носят название полустволовых, или клеток II класса кроветворных клеток (рис. 11.31).

Клетки-предшественницы лимфопоэза являются предшественника­ми клеток III класса кроветворных клеток — про-Т-лимфоцитов и про- В-лимфоцитов, из которых в дальнейшем образуются Т- и В-лимфоциты.

Колониеобразующие клетки III класса пол влиянием соответствующих специфических регуляторов — гемопоэтинов — дифференцируются в бла-

Рис. 11.31. Принципиальная схема гемопоэза (R.S.Cotran):

СК-ЭМ стволовые клетки эритроцитарно-мегакариоцитарного ряда; КОК-ГМ — колониеобразующие клетки гранулоцито/моноцитарного ряда; КОК-Э — колониеобразующие клетки эозинофильного ряда; КОК-В колониеобразующие клетки базофильного ряда; КФК-Э колониеформирующие клетки эритроидного ряда; КФК-Т — колониеформирующие клетки тромбоцитарного ряда; П-Т — про-Т- лимфоциты; П-Б про-В-лимфоциты; КФК-Г колониеформирующие клетки гранулоцитарного ряда; КФК-М колониеформирующие клетки моноцитарного ряда; ИБ-Т - иммунобласт Т; ИБ-Б — иммунобласт В; ПЭ — проэритробласт; МГ — метакариобласт; МБ миелобласт нейтрофильный; МН — монобласт; МЭ— миелобласт эозинофильный; ME — миелобласт базофильный

стные клетки (клетки-бласты) IV класса кроветворения, например в эритробласты. В отличие от стволовых и полустволовых клеток (клетки I —III классов) клетки IV класса не способны к самоподдержанию и обяза­тельно подвергаются дальнейшей дифференцировке.

Из бластных клеток IV класса в результате их дифференцировки об­разуются созревающие клеточные элементы — клетки V класса крове­творения. Например, ретикулоциты — непосредственные предшествен­ники эритроцитов, или миелоциты предшественники лейкоцитов. Эти клетки уже содержат функциональные белки, характерные для зрелых клеток, или клеток VI класса (см. рис. 11.31).

К клеткам VI класса относятся зрелые клетки, расположенные или в кроветворных органах, или в периферической крови, например эритро­циты, лимфоциты, моноциты и т.д.

Эритроциты (син.: красные кровяные тельца) были открыты в начале XVIII в.

Образование эритроцитов резко увеличивается в результате кровопотери или снижения содержания кислорода в плазме крови. Скорость эрит­ропоэза регулируется специализированным гормоном гликопротеинового происхождения — эритропоэтином, который синтезируется клетка­ми почечного интерстиция, локализованными во внутреннем отделе коры и наружных отделах мозгового вещества почки. Помимо тканей почек незначительное количество эритропоэтинов синтезируется в печени и слюнных железах.

Впервые в чистом виде эритропоэтин был выделен американским ученым Е.Голдвассером (Е. Goldwasscr) в 1977 г. Механизм действия эрит­ропоэтина достаточно сложен, но в конечном итоге он сводится к уве­личению скорости образования гемоглобина и увеличению содержания в костном мозге непосредственных предшественников эритроцитов ретикулоцитов, которые в большом количестве трансформируются в эрит­роциты и выходят в системное циркуляторное русло.

В нормальных физиологических условиях эритропоэз происходит по следующей схеме: стволовая клетка → базофильный проэритробласт → эритробласт (макробласт) → нормобласт → ретикулоцит → эритроцит. Одна­ко в условиях патологии этот процесс может пойти по мегалобластному или макроцитарному пути (см. Т. 2, с. 153).

Основным структурным элементом эритроцитов является белок ге­моглобин, который по химической структуре относится к сложным ме­таллопротеидам, содержащим атом двухвалентного железа. Основным свойством гемоглобина является его способность обратимо связываться в легких с кислородом, при этом уникальность этого белка заключается в том, что гемоглобин образует прочные связи с кислородом при его высоких концентрациях в легких и легко диффундирует из этих связей в области его низких концентраций.

Количественное содержание гемоглобина в одном эритроците отра­жает так называемый цветной показатель крови, который в норме ранен 1,0 и свидетельствует о том, что в одном эритроците содержится 33,34 пг гемоглобина. В том случае, когда цветной показатель выше 1,0— 1,1, го­ворят о гиперхромной анемии, а в тех случаях, когда он ниже 1,0, говорят о гипохромной анемии. Необходимо отметить, что повышение цветного показателя всегда свидетельствует об увеличении среднего размера эрит­роцитов.

В случае нарушения эритропоэза развиваются патологические со­стояния, имеющие общее название «анемия» (от греч. аn — отсутствие, haima — кровь; син.: малокровие), т.е. заболевание, характеризующее­ся снижением содержания эритроцитов в единице объема крови. При этом анемия может быть обусловлена или уменьшением общего числа эритроцитов, или уменьшением содержания в них гемоглобина. В неко­торых случаях анемия может быть обусловлена сочетанием обоих фак­торов.

В результате нарушения эритропоэза возможно и обратное явление резкое увеличение содержания эритроцитов в плазме крови. Такое пато­логическое состояние называется полищнпемией (от греч. polys — много, haima — кровь; син.: эритроцитов, эритроэмия).

В клинике для лечения нарушений эритропоэза используют несколько групп ЛС.

I. Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз.

1. Лекарственные средства, применяемые для лечения гиперхромных анемий — витамин В₁₂ (цианокобаламин), витамин В_с (фо­лиевая кислота).

2. Лекарственные средства, применяемые для лечения гипо­хромных анемий;

а) препараты железа — железа лактат, железа глюконат, железа фумарат, железо(III) — гидроксид полиизомальтозный комплекс и др.;

б) препараты кобальта — коамид и др.

3. Лекарственные средства, применяемые для лечения гипопластических (апластических) анемий — эпоэтин а, эпоэтин β.

II. Лекарственные средства, угнетающие эритропоэз, — раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32.

Лекарственные средства, применяемые для лечения гиперхромных анемий

Гиперхромные анемии развиваются в результате нарушения эритропоэза и характеризуются поступлением в периферическую кровь незрелых предшественников эритроцитов — мегалобластов, содержащих большое количество железа, но обладающих резко сниженной способностью к переносу кислорода.

Появление этих гигантских клеток в периферической крови обус­ловлено дефицитом в организме витамина В₁₂ и/ил и фолиевой кисло­ты (витамина В_с), необходимых для нормального созревания эритро­цитов. В организме дефицит витамина В₁₂ развивается в результате уменьшения или прекращения секреции париетальными клетками желудка специфическою гликомукопротеиды, который получил название «внут­ренний (антианемический) фактор Кастла», который образует с вита­мином В₁₂ (внешний фактор Кастла) комплекс, защищающий витамин В₁₂ от разрушения в кишечнике и обусловливающий ею нормальное всасывание.

Не менее важна в организме и фолиевая кислота, недостаток кото­рой тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластную. Помимо этого фолиевая кислота совместно с витамином В₁₂ регулирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Нарушение синтеза нуклеиновых кислот влечет за собой замедление деления ство­ловых клеток костного мозга на фоне практически не сниженной ско­рости их роста, в результате в периферической крови появляются не­зрелые предшественники эритроцитов — «гигантские» гиперхромные мсгалобласты и мегалоциты.

При недостатке в организме витамина В₁₂ процесс образования зре­лых эритроцитов обрывается на этапе: эритробласт → гиперхромный мегалобласт → мегалоцит. Такая анемия носит название «мегалобластная ане­мия».

При дефиците фолиевой кислоты зритробласты дифференцируются до макроцитов (эритробласт → гиперхромный макронормобласт → мак­роцит). Этот вил анемии носит название «макроцитарная анемия».

Для лечения гиперхромной мегалобластной анемии в клини­ческой практике используют получаемый путем микробиотиче­ского синтеза витамин В₁₂ — цианокобаламин, а для лечения мак­роцитарной анемии — фолиевую кислоту. Подробно механизм дей­ствия этих ЛС изложен в гл. 5 (см. Т. 2, с. 216).

При гиперхромной мегалобластной анемии цианокобаламин восстанавливает нормальную картину крови, одновременно с этим уменьшая сопутствующие дефициту витамина В₁₂ изменения сли­зистой оболочки языка, а также неврологические нарушения, т.е. купирует симптомы болезни Аддисона— Бирмера.

Фолиевую кислоту используют для лечения как алиментарной (макроцитарной анемии новорожденных), так и медикаментоз­ной (вторичной) макроцитарной анемии (возникающей на фоне приема противосудорожных препаратов фенитоина, примидона, фенобарбитала, а также противозачаточных и других ЛС), ане­мии беременных, спру (от англ, sprue — язвенный грибковый сто­матит, молочница — заболевание неясной этиологии, развива­ющееся в результате нарушения всасывания в кишечнике вита­минов, жиров, глюкозы и проявляющееся стоматитом, диареей, анемией) (см. Т. 2, с. 215). Однако в отличие от витамина В₁₂ фоли­евую кислоту для лечения гиперхромной анемии самостоятельно не используют, так как на фойе ее приема сопутствующая невро­логическая патология не устраняется, поэтому фолиевую кислоту назначают совместно с цианокобаламином.

В основе развитии гипохромной анемии (общее название ане­мий, характеризующихся низким цветным показателем крови) лежит снижение продукции эритробластами костного мозга ге­моглобина, обусловленное нарушением поступления в организм ионов железа, поэтому гипохромную анемию в медицинской ли­тературе достаточно часто называют железодефицитной анемией.

В ЖКТ всасывание подавляющего количества железа происходит в Двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тонкого кишечника. Вса­сываться может только ионизированное железо, преимущественно двух­валентное (Fе²⁺), т.е. закисное железо. Находящееся в пище окисленное трехвалентное железо (Fe²⁺) в клетках слизистой оболочки кишечника переходит в двухвалентное, а затем уже реабсорбируется в кровь. Всасы­вается железо путем активного транспорта. Находящийся в слизистой оболочке кишечника специализированный белок апоферритин образует е двухвалентным железом комплекс, который транспортирует железо через слизистую оболочку кишечника в кровь. Особенность транспорта Железа через слизистую оболочку кишечника заключается в том, что бе­лок-носитель апоферритин может только один раз транспортировать же­лезо. Для транспорта новой порции необходим синтез нового белка-но­сителя, который продолжается около 4 — 5 ч. В связи с этим препараты железа целесообразно назначать с интервалом не менее 6 ч.

В кровеносном русле двухвалентное железо окисляется до трехвалентного и вступает во взаимодействие со специализированным белком — трансферрином. Последний транспортирует трехвалентное железо к ре­цепторам, расположенным на клеточной мембране клеток костного мозга, например, эритробластов, нормобластов, ретикулоцитов. Образовавшийся комплекс «трансферрин — Fe³⁺ — рецептор» путем эндоцитоза перемеща­ется внутрь клетки, где железо отделяется и поступает во внутриклеточ­ные образования — эндосомы, а комплекс «трансферрин —рецептор» возвращается на поверхность клеточной мембраны, где трансферрин отделяется от рецептора и поступает в системный кровоток. Поступив­шее в клетки костного мозга железо принимает участие в синтезе гемо­глобина.

Помимо костного мозга рецепторы для комплекса «трансферрин — Fе³⁺» располагаются па клеточной мембране клеток печени и селезенки. Про­никнув в клетки этих органов, железо частично депонируется в виде феррина (комплекса «Fe⁺³—белок апоферритин»), или участвует в син­тезе геминовых ферментов, например цитохромов.

Для лечения гипохромных анемий, т.е. анемий, обусловленных недостаточным поступлением железа, как правило, используют ЛС, содержащие двухвалентное железо, которое легко всасывает­ся в ЖКТ. К таким препаратам относятся: железа лактат, ферамид, железа фумарат (син.: хеферол), железо(III)-гидроксид полиизомальтозный комплекс (син.: феррум лек) и т.д.

Показанием к применению препаратов железа служат гипо­хромные анемии, в частности обусловленные желудочно-кишеч­ными кровотечениями, хроническими маточными кровотечения­ми, паразитарными инфекциями ЖКТ, а также повышенной по­требностью организма в железе (беременность, лактация, период роста и развития).

Необходимо отметить, что аффект от применения препаратов железа развивается медленно, обычно через 2 — 4 нед. от момента начала приема препаратов. Так как устранение дефицита железа происходит медленно, курс лечения, как правило, должен быть не менее 2 — 3 мес. Одновременно с приемом препаратов железа для повышения эффективности лечения целесообразно прини­мать витамин С, а пищевой рацион должен включать достаточное количество мясных продуктов, так как при этом увеличивается биодоступность железа. В тех случаях, когда всасывание железа в кишечнике нарушается, используют специальные препараты же­леза для внутримышечного введения — ферковен, фербитол, железо(III)-гидроксид полимальтозный комплекс (син.: феррум лек) иди внутривенного — железо(III)-гидроксид сахарозный комплекс (син.: венофар).

В отличие от препаратов для приема per os эти ЛC содержат трехвалентное железо. Назначают их по тем же показаниям, что и ЛС для приема per os, но их применение должно осуществляться под строгим медицинским контролем ввиду возможности разви­тия серьезных побочных эффектов.

Помимо препаратов железа для лечения гипохромных анемий в клинической практике используют и ЛС, содержащие кобальт, например препарат коамид. Эти ЛС способствуют более лучшему усвоению железа, стимулируют образование гемоглобина и нор­мализуют эритропоэтическую активность. Применяют их по тем же показаниям, что и препараты железа.

Лекарственные средства, применяемые для лечения гинопластических (апластических) анемии

При гипопластической анемии (от греч. hypo — уменьшение, plastika — образование; син.: апластическая анемия — анемия, обусловленная уменьшением кроветворной функции костного мозга) происходит существенный сдвиг в кроветворении, как пра­вило, на уровне начальных (первых) стадий зритропоэза.

Для лечения этого вида анемии в настоящее время в клиниче­ской практике используют полученный путем генной инженерии рекомбинантный (от лат. re — повторение, combino — сочетать — процесс перегруппировки генного материала в целях получения веществ с заданными свойствами) белок со всеми свойствами че­ловеческого гормона эритропоэтина (см. Т. 2, с. 151) — препарат эпоэтин альфа. Он стимулирует митоз и дифференцировку клеток эритроидного ряда, что влечет за собой увеличение числа эритро­цитов в периферической крови, а также оптимизирует содержа­ние в них гемоглобина. Эпоэтин бета также получен путем ген­ной инженерии и по своим свойствам и механизму действия бли­зок к эпоэтину альфа.

В клинической практике эти препараты применяют для лече­ния гипопластических и апластических анемий у пациентов, стра­дающих хроническими заболеваниями почек, при анемиях у не­доношенных детей, анемиях у онкологических больных, развив­шихся на фоне лечения цитостатиками и у больных СПИДом, на фоне лечения зидовудином, при подготовке пациентов, стра­дающих анемией, к операции с ожидаемой массивной кровопо­терей.

Следует помнить, что одновременно с назначением этих ЛС целесообразно назначать препараты железа, так как из-за быстро­го расходования железа на синтез гемоглобина для вновь синтези­рующихся эритроцитов их эффективность может существенно снизиться. Также целесообразно применение эпоэтина альфа и бета комбинировать с назначением витаминов В₁₂ и фолиевой кислоты.

Лекарственные средства, угнетающие эритропоэз

Лекарственные средства, угнетающие эритропоэз, в клини­ческой практике применяют для лечения полицитемии (болезнь неясной этиологии, характеризующаяся резким увеличением числа эритроцитов, а также тромбоцитов в периферической крови. В этих целях используют такой препарат, как раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32. На фоне лечения этим ЛС происходит по­давление активности костного мозга и в периферической крови понижается содержание эритроцитов и тромбоцитов.

В тех случаях, когда полицитемии сопровождается увеличени­ем числа лейкоцитов и тромбоцитов, а также выраженными сосу­дистыми осложнениями, используют препарат гидроксикарбамид (син.: гидроксимочевина), который обладает способностью по­давлять активность фермента РНК-фосфоредуктазы, в том числе в клетках костного мозга. Подавление активности этого фермента влечет за собой миелосупрессию (от греч. myelos — костный мозг, suppressio — подавление — уменьшение образования в костном мозге клеток крови) и тем самым уменьшение количества эри­троцитов и других форменных элементов крови в перифериче­ской крови. Во время лечения гидроксикарбамидом необходимо постоянно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в плазме крови.

Лекарственные средства, влияющие на лейкопоэз

Лейкоциты, или белые кровяные тельца, содержат ядро, но гемоглобин в них отсутствует.

Общее число лейкоцитов в периферической крови существен­но меньше, чем эритроцитов и колеблется в пределах 4 000—9 000 в I мл3. В отличие от эритроцитов, число которых в норме доста­точно постоянно, количество лейкоцитов у здорового человека существенно меняется как в течение суток, так и в зависимости от функционального состояния организма.

Все виды лейкоцитов обладают способностью к амебовидному дви­жению, поэтому они могут покидать сосудистое русло (мигрировать) и накапливаться в тканях. Лейкоциты обладают положительный хемо­таксисом (способностью передвигаться в ответ на какое-либо воздей­ствие) в отношении бактериальных клеток, их токсинов, продуктов рас­пада бактерий и клеток. Помимо этого лейкоциты обладают способно­стью окружать, а затем и захватывать в свою цитоплазму инородные тела, т.е. обладают функцией фагоцитоза.

Большая часть лейкоцитов (более 50%) находится вне сосудистого русла — в межклеточном пространстве (т.е. лейкоциты обладают способ­ностью проникать через сосудистую стенку), а около 30% — в костном мозге. По-видимому, можно говорить о том, что кровь для лейкоцитов прежде всего играет роль их «транспортера» от мест образования к мес­там приложения эффекта.

Выделяют три типа лейкоцитов — гранулоциты, лимфоциты и моно­циты. Последние два вида клеток белой крови в медицинской литературе достаточно часто обозначают термином «агранулоциты».

Гранулоциты. Название этих клеток обусловлено тем, что в их цито­плазме при обычных методах фиксации обнаруживаются гранулы. По спо­собности окрашиваться красителями гранулоциты подразделяют на три вида — эозинофилы окрашиваются кислотным красителем (эозин) в ро­зовый цвет, базофилы — щелочным красителем в синий цвет, а нейтро­филы окрашиваются как кислотным, так и щелочным красителем в ро­зово-фиолетовый цвет. Все виды гранулоцитов образуются в костном моз­ге из миелоидных полустволовых клеток, поэтому гранулоциты называют клетками миелоидного ряда. В нормальных физиологических условиях гранулоцитопоэз происходит по следующей схеме: стволовая клетка → миелобласт → промиелоцит → миелоцит → метамиелоцит → гранулоцит.

Подавляющее большинство всех гранулоцитов (89-96%) составля­ют нейтрофильные гранулоциты (син.: нейтрофилы, полиморфноядерные лейкоциты). Нейтрофилы являются наиболее важными физиологически­ми элементами защитной системы крови. Их количество в перифериче­ской крови составляет около 4 150 в I мкл (I мкл=10-6 л). В кровеносном русле нейтрофилы находятся в среднем 6—8 ч, а затем перемещаются (мигрируют) в слизистые оболочки. Нейтрофилы обладают способно­стью фагоцитировать бактерии и продукты распада тканей и/или разру­шать их своими специализированными ферментами (липазы, пептидаза и др.). Эти ферменты высвобождаются при распаде нейтрофилов, вызы­вают размягчение прилежащих тканей и формируют гнойный очаг — абсцесс. Гной состоит в основном из нейтрофилов и их остатков.

Содержание эозинофилов (син.: эозинофильные гранулоциты) в пе­риферической крови не превышает 2—4 % всех лейкоцитов. Так же как и нейтрофилы, эозинофилы обладают способностью к фагоцитозу. Эози­нофилы принимают участие в формировании аллергических и аутоим­мунных реакций.

Базофильные гранулоциты (син. базофилы) составляют 0,5— 1,0 % всех лейкоцитов, определяемых в периферической крови. Базофилы проду­цируют гепарин (см. Т. 2, с. 169) и тем самым препятствуют свертыванию крови. Помимо этого на клеточной мембране базофилов располагаются специфичные рецепторы, взаимодействующие с определенными белка­ми (γЕ-глобулинами) крови. В результате этого взаимодействия происхо­дит образование иммунного комплекса и высвобождаются медиаторы аллергии — гистамин, серотонин и др.

Лимфоциты. Эти клетки составляют 25 — 40% всех лейкоцитов пери­ферической крови. Роль лимфоцитов в организме крайне важна — они являются центральным звеном иммунной системы. Лимфоциты относят­ся к нефагоцитарным лейкоцитам. Зрелые лимфоциты осуществляют высокоспециализированные иммунные ответы в целях поддержания анти­генного гомеостаза организма.

Выделяют В- и Т-лимфоциты. Первые необходимы для осуществле­ния всех видов гиперчувствительности немедленного типа, тогда как вто­рые инициируют отсроченные иммунологические реакции.

Все лимфоциты обладают способностью точно дифференцировать собственные ткани и чужеродные белки. Однако, если Т-лимфоциты посредством собственной ферментной системы самостоятельно разру­шают чужеродные белки, бактерии, вирусы, клетки трансплантируемых тканей (отсюда и другое название Т-лимфоцитов — клетки - киллеры, т. е. клетки-убийцы), то В-лимфоциты несколько иначе реагируют на чуже­родные белки — они вырабатывают специфичные антитела, которые нейтрализуют и связывают чужеродные белки и тем самым подготавли­вают их к фагоцитозу другими типами лейкоцитов.

Моноциты. На долю моноцитов приходится 4—8% всех лейкоцитов периферической крови. Моноциты облазают максимальной способностью к фагоцитозу. Покинув кровеносное русло, они выходят в окружающие ткани, где быстро растут. Одновременно с ростом в них увеличивается количество лизосом (от греч. lysis — растворение, распад, soma — тело — внутриклеточная структура, выделяющая ферменты, обладающие способ­ностью разрушать различные вещества). Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки — гистоциты, или тканевые макро­фаги. Гистоциты образуют ограничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены их лизосомальными ферментами.

В тех случаях, когда общее количество лейкоцитов в периферической крови составляет менее 4 000 в I мкл крови, говорят о лейкопении (от греч. leukos — белый, репia — недостаток), а в тех случаях, когда общее количество лейкоцитов превышает 10000 в I мкл, говорят о лейкоцитозе (от греч. leukos — белый, osis — патологический процесс). Помимо изме­нения общего числа лейкоцитов при различных патологических процес­сах может изменяться количество отдельных типов лейкоцитов. Напри­мер, в тех случаях, когда в крови выше нормы повышается количество эозинофилов, говорят об эозинофилии, или когда уменьшается общее количество лимфоцитов, говорят о лимфопении и т.д.

При некоторых инфекционно-воспалительных процессах в перифе­рическую кровь из костного мозга выбрасывается большое количество зрелых лейкоцитов. Однако, если патологический процесс затягивается, в крови могут появиться и незрелые, более молодые лейкоциты, в част­ности молодые нейтрофилы, которые не способны мигрировать в ткани и выполнять фагоцитарную функцию. В этом случае говорят о сдвиге лей­коцитарной формулы влево.

При тяжелых заболеваниях костного мозга, например при лейкозах (злокачественных опухолях, возникающих из кроветворных клеток и поражающих костный мозг), в периферической крови снижается содер­жание палочкоядерных нейтрофилов (форма зрелых нейтрофилов, у ко­торых ядро вытянуто в виде боба, подковы или буквы «S»), что свиде­тельствует о первичной недостаточности гранулоцитопоэза. В этом случае говорят о сдвиге лейкоцитарной формулы вправо.

Лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз

Лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз, можно подразделить на ЛС, стимулирующие метаболические процессы, — метилу рация, пентоксил, лейкоген и другие, применяемые для ле­чения различных форм лейкопении, и так называемые колоние­стимулирующие факторы — филграстим, саграмостим, ленограстим и др.

Производные пиримидина — препараты метилурацил (син.: метацил) и пентоксил — обладают способностью стимулировать эритро- и особенно лейкопоэз, а также процессы клеточного и гуморального иммунитета. Кроме того, у препаратов выражена и анаболическая активность, поэтому они ускоряют процессы кле­точной регенерации, способствуют более быстрому заживлению ран.

В клинической практике метилурацил и пентоксил использу­ют для стимуляции лейкопоэза при хроническом отравлении бен­золом, алиментарно-токсической алейкии (пищевое отравление, вызванное употреблением в пишу перезимовавшего в поле зерна, зараженного грибами Fusarium sporotrichiella), агранулоцитарной ангине (синдроме, характеризующемся отсутствием гранулоцитов в периферической крови), лейкопении, развившейся в ре­зультате рентгено- или радиотерапии. В некоторых случаях для ле­чения этих лейкопений используют производное карбоновой кис­лоты — препарат лейкоген, который применяют по тем же показа­ниям, что и производные пирамидина.

Для лечения тяжелых форм лейкопении в настоящее время ши­роко используют получаемые путем генной инженерии ЛС, пред­ставляющие собой аналог человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (см. Т. 2, с. 149), — препараты молграмостим (син.: лейкомакс), ленограстим, филграстим и др. Эти препараты являются структурными и функциональными аналога­ми гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, стиму­лирующего рецепторы, расположенные на клеточной мембране плюрипотентных стволовых клеток, к трансформации в мульти­потентные клетки — предшественники миелопоэза. Препараты уси­ливают дифференциацию миелоидных предшественников кровя­ных клеток и тем самым стимулируют образование гранулоцитов и лимфоцитов. На процесс роста эритроцитов и тромбоцитов эти ЛС существенного влияния не оказывают.

Применяют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор для лечения лейкопений, преимущественно различных видов нейтропений у больных, получающих миелосупрессивную химиоте­рапию при онкологических заболеваниях, для лечения миелодиспластического синдрома, улучшения переносимости иммуносуп­рессивных препаратов при пересадке костного мозга, улучшения иммунного статуса у пациентов, страдающих СПИД и другими инфекциями.

Лекарственные средства, подавляющие лейкопоэз

Лекарственные средства, подавляющие лейкопоэз, применя­ют для лечения острых и хронических лейкозов, лимфогранулема­тоза и некоторых близких к ним заболеваний.

Для лечения этой крайне тяжелой патологии используют ЛС из группы цитостатиков, т е. противоопухолевые ЛС. которые можно классифицировать следующим образом.

I. Алкилирующие ЛС.

1. Эфиры дисульфоновых кислот — бусульфан.

2. Производные этиленимина — дипин.

3. Производные бис-(β-хлорэтил)-амина — циклофосфамид, хлорамбуцил и др.

4. Производные нитромочевины — нитрозометилмочевина и др.

II. Анти метаболиты.

1. Аналоги фолиевой кислоты — метотрексат.

2. Аналоги пуринов — меркаптопурин и др.

3. Аналоги пиримидина — цитарабин и др.

III. Алкалоиды растений, обладающие ортостатической актив­ностью, — винбластин, винкристин и др.

IV. Противоопухолевые антибиотики — даунорубицин, руфокромомицин и др.

V. Ферменты, обладающие цитостатической активностью, — аспарагинам.

VI. Синтетические ЛС различных химических групп — прокарбазин, гидроксикарбамид и др.

Препарат бусульфан (син.: миелосан) относится к группе алки­лирующих цитостатиков. В основе механизма действия бусульфана, так же как и других алкилирующих цитостатиков, лежит спо­собность препарата «присоединяться» к гуанидиновым остаткам цепи ДНК, за счет чего их алкилировать, т.е. заменять атом водо­рода на алкильную группу (СН²⁺ —), что влечет за собой наруше­ние процессов синтеза ДНК, разрыв се цепей, невозможность считывания кодов и т.д. Алкилирующие вещества действуют на опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла, т.е. их противоопухолевое действие циклонеспецифично.

Бусульфан обладает специфической способностью подавлять функциональную активность миелоидной ткани и избирательно подавлять гранулоцитопоэз. в результате резко уменьшается ко­личество незрелых гранулоцитов. Применяют препарат в комп­лексной терапии хронического миелолейкоза (злокачественного заболевания костного мозга, морфологическим субстратом кото­рого в основном служат гранулоцити).

Препарат дипин избирательно угнетает лимфопоэз, т.е. оказы­вает антилимфопоэтическое действие. Применяют дипин для лече­ния хронических лимфолейкозон (злокачественное заболевание костного мозга, при котором источником опухолевого процесса являются клетки — предшественники лимфоцитов).

К цитостатикам — производным бис-(β-хлорэтил)-амина от­носится препарат циклофосфамид (син.: циклофосфан), алкилиру­ющие метаболиты которого «атакуют» гуанидиновые основания ДНК, образуя между ними поперечные «сшивки», и тем самым блокируют митоз опухолевых клеток. Препарат применяют для ле­чения острых и хронических лимфо- и миелолейкозов, лимфогра­нулематоза (злокачественное разрастание лимфоидной ткани).

Близок по механизму действия к циклофосфамиду цитостатик хлорамбуцил (син.: хлорбутин), который применяют для лечения лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза и т.д.

Препарат нитрозометилмочевина проникает в опухолевые клет­ки, где расщепляется с образованием активных ионов, которые «атакуют» нуклеофильные центры ДНК и РНК. тем самым бло­кируя клеточное деление и вызывая гибель злокачественных кле­ток. Применяют препарат для лечения лимфогранулематоза, лим­фосаркомы (злокачественная опухоль, возникающая из незрелой лимфоидной ткани и характеризующаяся быстро прогрессирующим течением заболевания).

В основе механизма действия антиметаболитного цитостатика метотрексата (син.: трексан) лежит способность препарата подавлять в быстро делящихся клетках опухоли активность фермен­та дегидрофосфатредуктазы и тем самым подавлять в них синтез ДНК, что влечет за собой гибель злокачественных клеток. Мето­трексат, так же как и другие антиметаболиты, воздействует толь­ко на делящиеся раковые клетки, т.е. обладает циклоспецифиче­ским действием. Применяют препарат для лечения острого лим­фолейкоза, лимфогранулематоза, поздних стадий миелолейкоза, лимфосаркомы.

Меркаптопурин (син.: пуринетол) является конкурентным ан­тагонистом пуриновых оснований (аденина, гуанина и других, входящих в состав нуклеиновых кислот — ДНК, РНК). Попав в опухолевую клетку, меркаптопурин метаболизируется, а его ме­таболиты угнетают активность глютамин-5- фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазы — первого фермента, принимающего уча­стие в синтезе РНК, что влечет за собой нарушение митотическо­го цикла пролиферирующих (неконтролируемо размножающих­ся) злокачественных клеток костного мозга. Применяют меркаптопутин для лечения острых и хронических лейкозов и лимфолей­козов.

Антиметаболит цитарабин (син.: цитозар) ингибирует в опу­холевых клетках костного мозга активность фермента ДНК-полимеразы и, следовательно, синтез самой ДНК. В результате реали­зуется антилейкемическое действие препарата — тормозится рост миелобластов и лимфобластов. Применяют препарат для лечения острых лимфобластных и миелобластных лейкозов, хронического миелолейкоза.

Цитостатики растительного происхождения — винбластин (син.: розевин) и винкристин (син.: онковин) — алкалоиды, полученные из растения барвинка розового (Vinca rosea L.), — обладают спо­собностью подавлять образование и/или функционирование мик­ротрубочек, которые образуются в ядре перед делением клеток и растягивают дубликаты нитей ДНК, в результате деление опухо­левых клеток прекращается и они гибнут. Так же как и антимета­болиты, эти препараты действуют только на делящиеся клетки, т.е. обладают циклоспецифическим действием. Применяют эти ЛС для лечения острого лимфобластного лейкоза, лимфогранулема­тоза, хронических лейкозов.

Противоопухолевый антибиотик даунорубицин (син.: рубомицина гидрохлорид) продуцируется микроорганизмом Actinomyces coeruleorubidus. В основе противоопухолевого действия препарата лежит его способность встраиваться между парами азотистых ос­нований ДНК и PHК в быстрорастущих опухолевых клетках и тем самым блокировать их рост. Препарат действует на различных фа­зах роста клеток, т.е. обладает циклонеспецифичным действием. Да­унорубицин используют в комплексной терапии острых лейкозов и хронических миелолейкозов.

Противопухолевый антибиотик руфокромомицин (син.: брунеомицин) выделяют из культуральной жидкости Actinomyces aibus var. Bruneomycini. Цитостатическое действие препарата обусловлено его способностью вызывать ферментную деструкцию ДНК в опухоле­вых клетках, что влечет за собой их гибель. Доказано, что через 1,5 ч от момента введения препарата содержание ДНК в опухолевых клетках снижается на 70%. Применяют руфокромомицин для ле­чения хронических лимфолейкозов, лимфогранулематоза.

К ферментам, обладающим цитостатической активностью, от­носится препарат аспарагиназа (син.: L-аспарагиназа). Противо­опухолевое действие препарата обусловлено его способностью катализировать (ускорять) гидролиз аминокислоты — аспараги­на, что приводит к нарушению синтеза белков, преимуществен­но в быстроделящихся лейкозных клетках, что влечет за собой замедление деления злокачественных клеток в периферической крови и костном мозге. Препарат эффективен в отношении опу­холевых клеток, находящихся в разных стадиях жизненного цик­ла, т.е. его действие нециклоспецифично. Применяют препарат в комплексной терапии острого лимфобластного лейкоза (морфо­логическим субстратом этой формы лейкоза являются незрелые лимфоциты — лимфобласты), острого миелобластного лейкоза, лимфогранулематоза.

Гидроксикарбамид (син.: гидреа, гидромочевина) оказывает ци­тостатическое действие путем блокады в опухолевых клетках фер­мента PHК-фосфоредуктазы, в результате в них нарушается син­тез ДНК и они погибают. Действие препарата нециклоспецифично. Применяют гидроксикарбамид для лечения острого и хрониче­ского миелобластного лейкоза, рецидивирующего острого лим­фобластного лейкоза у детей, лимфогранулематоза.

Препарат прокарбазин (син.: натулан) накапливается в опухо­левых клетках, самоокисляется и образует большое количество перекисных и гидроксильных радикалов, обладающих цитостатическим эффектом. По сути препарат имитирует эффект радиаци­онного облучения. Прокарбазин эффективен в отношении опухо­левых клеток, находящихся в разных стадиях опухолевого процес­са, т.е. действие препарата нециклоспецифично.

Следует отметить, что подавляющее большинство всех приве­денных цитостатических Л С не обладает избирательностью дей­ствия в отношении только клеток костного мозга, поэтому их применяют для лечения различных онкологических заболеваний. Также необходимо подчеркнуть, что цитостатики оказывают ци­тостатическое действие не только на опухолевые клетки, они в той или иной мере повреждают здоровые клетки различных ор­ганов и тканей, поэтому их применение сопровождается широ­ким спектром достаточно тяжелых побочных эффектов. Такое по­вреждающее действие цитостатиков на организм делает необходимым их применение преимущественно в условиях специали­зированного стационара и/или под постоянным медицинским контролем.