Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические)
Противопаркинсонические ЛС используют для лечения паркинсонизма — симптомокомплекса, характеризующегося гипокинезией (ограничением скорости и объема движений), ригидностью (повышением мышечного тонуса во всех фазах активных и пассивных движений, а также дрожанием в покое).
Помимо нарушения двигательной активности, по мере развития болезни интеллектуальная сфера пациента становится более «бедной», появляются разнообразные психические отклонения. Этот симптомокомплекс обусловлен поражением подкорковых узлов головного мозга и наблюдается у пациентов, страдающих паркинсонизмом, в том числе болезнью Паркинсона (дрожательный паралич) Причины возникновения паркинсонизма - хроническою нейродегенеративного заболевания головного мозга — многообразны. Паркинсонизм может быть вызван атеросклерозом сосудов головного мозга, эпидемическим энцефалитом, некоторыми хроническими интоксикациями и т.д.Известно, что контроль за моторной (двигательной) активностью — произвольными сокращениями поперечнополосатой мускулатуры — осуществляет пирамидная система головного мозга, однако последовательность и интенсивность двигательной активности регулирует экстрапирамидная (нигростриатная, стриопаллидарная) система.
Экстрапирамидная система мозга представляет собой сложное анатомо-функциональное образование, включающее в себя корковые структуры (премоторную область, поясничные извилины), несколько подкорковых образований, в том числе базальные ядра (хвостатое и чичевицеобразное ядра), и черную субстанцию. Базальные ядра и черная субстанция среднего мозга образуют так называемую стриопаллидарную систему, которая в свою очередь делится на два функциональных образования — паллидум (палеостриатум) и стриатум (неостриатум). В состав паллидума входит бледный шар (globus pallid us) и черная субстанция (substantia nigra), а в состав стриатуму — полосатое тело (corpus striatum).
У высших млекопитающих, в том числе и человека, стриатум и паллидум играют важную роль в формировании двигательных актов. Так, паллидум контролирует координацию и мощность двигательных актов, а стриатум обеспечивает энергетическую экономность, т.е. определяет оптимальный объем двигательного акта.
В случае развития дисбаланса между активностью паллидума и стриатума появляются разнообразные нарушения координации двигательных актов. Так, например, при функциональной недостаточности паллидума развивается олигокинезия (нарушение двигательной функции, характеризующееся уменьшением скорости и объема движений), брадикинезия (общее название нарушений двигательной функции, системное замедление движений, т.е. двигательная инертность), ригидность мышц (повышение мышечного тонуса, одинаковое во всех фазах движения, что делает больных малоподвижными) и тремор (дрожание рук, а иногда и нижней челюсти; дрожание рук проявляется только в покое и носит специфический характер; больной как бы скатывает пальцами хлебный мякиш или производит «счет монет»).
Другими словами, при ухудшении функциональной активности паллидума развивается симптомокомплекс, характерный дли паркинсонизма.
При функциональной недостаточности стриатума развивается другой вид нарушения движений — гиперкинетический синдром (симптомокомплекс, проявляющийся в виде насильственных автоматических движений, вызванных непроизвольным сокращением мышц). Основными проявлениями этого синдрома являются атетоз (непроизвольные медленные, вычурные движения небольшого объема пальцев конечностей и мышц лица), торзионный спазм (гиперкинез автоматические насильственные движения вследствие непроизвольного сокращения мышц, характеризующийся непроизвольными, повторяющимися сокращениями мышц туловища, приводящими к его вращению), миоклония (гиперкинез, характеризующийся непроизвольным, быстрым, беспорядочным подергиванием различных групп мышц или отдельной мышцы), блефароспазм (гиперкинез круговой мышцы глаза, проявляющийся частым непроизвольным миганием), тик (быстрые, неритмичные, повторяющиеся подергивания различных групп мышц, напоминающие целенаправленные движения, например мимику, жестикуляцию и Т.Л.), интенционный динамический тремор (тремор кинетический — дрожание конечностей, которое в отличие от тремора, наблюдаемого при паркинсонизме, усиливается при движении, особенно в конце двигательного акта).
В клинической практике нарушения функции стриатума проявляется, например синдромом Жилль де ля Туретта (симптомокомплекс, характеризующийся непроизвольными, тикообразными подергиваниями мышц липа, шеи, тела, губ и языка, сопровождающиеся частым оплевыванием, покашливанием, копролалией — импульсивным произнесением бранных, нецензурных слов).
Показано, что у пациентов, страдающих паркинсонизмом, в экстрапирамидной системе мозга нарушается баланс между содержанием таких нейромедиаторов, как дофамин и ацетилхолин, что проявляется в снижении активности дофаминергической и повышении холинергической активности.
У здоровых людей паллидум оказывает тормозное воздействие на стриатум, подавляя избыточную активность холинергических нейронов полосатого тела. В качестве регулятора активности холинергической системы стриатума выступает дофамин. В тех случаях, когда активность дофаминергической системы паллидума уменьшается, возрастает активность холинергической системы стриатума, что в конечном итоге и приводит к уменьшению тормозного влияния ГАМК-ергических нейронов и, следовательно, повышению активности стриатума. клинически проявляющемуся симптомами паркинсонизма.
В настоящее время для лечения этой патологии используют две большие группы лекарственных средств — центральные М-холинолитики (холиноблокаторы), которые понижают активность холинергической системы, и дофаминомиметики (дофаминостимуляторы), повышающие активность дофаминергической системы мозга.
Исходя из особенностей механизма действия противопаркинсонические лекарственные средства можно классифицировать следующим образом.
I. Дофаминергические противопаркинсонические ЛС.
1. Лекарственные средства, восстанавливающие содержание дофамина в ЦНС:
а) леводопа, леводопа + бенсеразид, леводопа + карбидопа и др.; j
б) ингибиторы катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ) — толкапон и др.
2. Лекарственные средства, стимулирующие постсинаптические D2-рецепторы — бромокриптин, перголид и др.
3. Лекарственные средства — ингибиторы моноаминоксидазы Б типа — селегилин и др.
4. Лекарственные средства, облегчающие высвобождение до фамина из пресинаптических нервных окончаний — амантадин, глудантан и др.
II. Антихолинергические противопаркинсонические ЛС — трипериден, тригексифенидил и др.
Дофаминергические противопаркинсонические лекарственные средства
Как уже было отмечено, выделяют, как минимум, пять чинов дофаминергических рецепторов — D1, D2, D3, D4 и D5 (см. T. 1, с. 264). Предполагают, что паркинсонизм обусловлен «дисфункцией» D2-дофаминергических рецепторов, расположенных на окончаниях нейронов, связывающих полосатое тело с черным веществом и корой головного мозга, а также находящихся в самом полосатом теле. Эффективность дофаминергических противопаркинсонических ЛС зависит от их способности стимулировать D2-дофаминергические рецепторы, однако полагают, что развитие максимальною эффекта может потребовать стимуляции и D1-дофаминергических рецепторов, расположенных в компактной зоне черной субстанции.
Лекарственные средства, восстанавливающие уровень содержания дофамина в ЦНС. Принципиально повысить дофаминергическую активность экстрапирамидной системы мозга можно, назначив больному экзогенный (вводимый извне) дофамин. Однако, к сожалению, экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, проникать вткали мозга. В целях увеличения содержания дофамина в ткани мозга в настоящее время в клинической практике широко используют препарат леводопа. Последний, являясь метаболическим предшественником дофамина, преодолевает гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга метаболизируется (декарбоксилируется) до дофамина, тем самым восполняя дефицит эндогенного (вырабатываемого в организме) нейромедиатора.
В настоящее время леводопу рассматривают как одно из наиболее эффективных ЛС для лечения паркинсонизма.
Вместе с тем следует отметить, что терапевтический эффект леводопы развивается медленно (в течение 7—15 дней) и достигает своего максимума приблизительно спустя месяц от начала курсового применения.Количество леводопы, проникающее через гематоэнцефалический барьер, крайне незначительно (не более 1 —3% от принятой дозы препарата). Это обусловлено тем, что леводопа под воздействием фермента ДОФА-декарбоксилазы, находящегося в тканях организма (желудок, тонкий кишечник, печень, почки) метаболизируется до дофамина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Такая высокая экстрацеребральная (в данном случае — вне ткани мозга) потеря препарата требует назначения очень высоких доз леводопы, что, естественно, усиливает ее побочные эффекты.
Для того чтобы повысить эффективность леводопы и уменьшить ее побочные эффекты, препарат комбинируют в одной лекарственной форме с периферическими ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы — бенсеразидом (препарат мадопар), или карбидопой (препараты синдопа, паком и др.). Необходимо отметить, что пи бенсеразид, пи карбидопа не проникают через гематоэнцефалический барьер и реализуют свой ингибирующий эффект только на периферии.
Применение в клинической практике этих комбинированных препаратов позволяет уменьшить дозу леводопы на 75 — 80% и, следовательно, существенно снизить интенсивность ее побочных эффектов.
Однако подавление активности периферической ДОФА-декарбоксилазы приводит к компенсаторной активации других ферментов, метаболизируюших леводопу в периферических тканях организма, в том числе и КОМТ (см. Т. 1, с. 171). В настоящее время в клиническую практику внедрен ингибитор КОМТ — препарат толканон, который уменьшает или даже полностью подавляет экстрацеребральный метаболизм леводопы и, следовательно, увеличивает ее поступление в ткани мозга, где она и метаболизируется до дофамина. Ингибиторы КОМТ используют в комплексной терапии паркинсонизма совместно с комбинированными препаратами леводопы.
Лекарственные средства, стимулирующие нейтральные постсинаптические D2-дофаминергические рецепторы. К агонистам D2-дофаминовых рецепторов относятся такие противопаркинсонические ЛС, как бромокриптин, перголид. Эти препараты, стимулируя постсинаптические D2-дофаминергические рецепторы и тем самым имитируя действие дофамина, восстанавливают баланс между активностью дофаминергических и холинергических нейронов стриопаллидарной системы мозга.
Бромокриптин и близкие к нему по механизму действия ЛС обладают выраженной противопаркинсонической активностью. Как правило, для лечения паркинсонизма бромокриптин комбинируют с леводопой. Такая комбинация противопаркинсонических ЯС позволяет снизить дозу обоих препаратов и тем самым уменьшить интенсивность их побочных эффектов.
При назначении бромокриптина пациентам, страдающим паркинсонизмом, следует учитывать, что, помимо собственно противопаркинсонического действия, препарат обладает способностью подавлять продукцию таких гормонов, как пролактин и гормон роста (см. Т. 1, с. 415, 420).
Лекарственные средства, подавляющие активность моноаминооксидазы типа Б. Увеличить содержание эндогенного дофамина в синапсах ЦНС можно и путем ишибирования разрушающего фермента — моноаминооксидазы (МАО) типа Б. К таким ЛС относится препарат селегелин, который селективно, необратимо ингибирует МАО типа Б и, следовательно, повышает концентрацию дофамина в ткани мозга, в том числе и в экстрапирамидной системе.
Обычно для лечения паркинсонизма селегелин комбинируют с препаратами леводоиы. Особенность механизма действия селегелина заключается в том, что в отличие от неселективных ингибиторов МАО (см. Т. с. 293) он не потенцирует активность серотонина и симпатолитиков и, следовательно, лишен побочных эффектов, свойственных неселективным ингибиторам МАО.
Лекарственные средства, облегчающие высвобождение дофамина из пресинаптических нервных окончаний. В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их способность ускорить высвобождение дофамина из пресинаптических мембран и блокировать его обратный захват.
Таким механизмом действия обладают препараты амантадин (син.: мидантан) и глудантан. Лекарственные средства этой группы стимулируют выделение дофамина в базальных ганглиях (ganglion basale — хвостатое и чечеивицеобразные ядра, являющиеся частью стриопаллидарной системы) и в экстрапирамидиой системе и блокируют его обратный захват пресинаптической мембраной.
В последнее время получены научные данные о том, что амантадин обладает способностью блокировать гипоталамические NMDA-рецепторы, через которые возбуждающая аминокислота L-глутамат реализует свои нейромедиаторные эффекты, в результате уменьшается возбуждающее влияние кортикальных глутаматных нейронов на стриатум, активизировавшийся вследствие гипофункции дофаминергической системы.
Кроме того, амантадин обладает определенным центральным М-холиноблокирующим действием.
Амантадин и близкие к нему по механизму действия ЛС применяют для лечения паркинсонизма в тех случаях, когда не удается достигнуть стойкого эффекта от применения леводопы. В отличие от леводопы терапевтический эффект от применения этой группы ЛC достигается в течение одной недели or начала лечения.
Противопаркинсонические дофаминергические ЛC обладают существенными побочными эффектами. Так, у 80% пациентов, длительно принимающих препараты, обладающие дофаминергической активностью (леводопа, бромокриптин и др.), развиваются различные дискинезии (расстройства координированных двигательных актов). Дискинезии возникают у подавляющего числа пациентов, длительно принимающих леводопу, и обусловлены гиперактивностью D2-дофаминергических рецепторов, расположенных в базальных ядрах стриатума.
Тип дискинезии варьирует у различных пациентов, но у каждого отдельного пациента имеет, как правило, постоянный характер. В большинстве случаев у пациентов этой группы развиваются следующие дискинезии: атетоз, дистония (нарушение тонуса мышц), хорсоатетоз (нарушение двигательной активности; характеризуется сочетанием хореического гиперкинеза с атетозом; хореический гиперкинез — быстрые, размашистые непроизвольные беспорядочные движения, протекающие на фоне понижения мышечного тонуса), миоклония, тики, тремор могут возникать поодиночно или в любых комбинациях на липе, теле, конечностях.
Феномен «оп-off» (включение-выключение) клинически выражается чередованием периодов «off» (выключения) — отсутствием в течение нескольких часов, как правило, утром, эффекта препарата, т.е. появлением акинезии (отсутствием активных движений), сменяющимся периодом «оп» (включения) — периодом нормальной подвижности, но иногда сопровождается развитием нежелательных дискинезий. Полагают, что в основе феномена «on- off» лежит уменьшение концентрации леводопы в плазме крови. Для того чтобы избежать развития этого феномена, рекомендуют препараты группы леводопы принимать более часто, малыми дозами или комбинировать их прием с бромокриптином или селегилином. Диета, богатая белками, также может ослабить проявление феномена «on-off».
Помимо нарушения двигательной активности дофаминергические противопаркинсонические ЛС могут вызывать разнообразные психические нарушения (бред, галлюцинации, нарушение настроения, ночные кошмары, анорексию (отсутствие аппетита) и т.д.), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма сердца, ортостатическая гипотензия — резкое понижение артериального давления при переходе из горизонтального в вертикальное положение тела), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).
Во избежание нежелательных эффектов противопаркинсонических ЛС группы леводопы, особенно часто возникающих при длительном курсе лечения, целесообразно проводить так называемые лекарственные «каникулы», т.е. временно прекращать их прием на срок 7—21 день.
Прием препаратов следует прекращать постепенно, так как резкая отмена препарата может привести к развитию тяжелой акинезии. После перерыва леводопу следует назначать в половинной или даже меньшей дозе, постепенно повышая ее до достижения клинического эффекта.
Антихолинергические противопаркинсонические ЛС
Для лечения паркинсонизма помимо ЛС, повышающих активность дофаминергической системы головного мозга, широко применяют ЛС, понижающие активность холинергической системы стриатума — центральные М-холинолитики — дифенилтропин (син.: тропацин), трипериден (син.: норакин), тригексифенидил (син.: циклодол) и др. Клиническая эффективность центральных М-холинолитиков обусловлена их способностью подавлять гиперактивность холинорецепторов, расположенных в базальных ганглиях центральной нервной системы. Как было отмечено выше, базальные ганглии, или базальные ядра, представляют собой подкорковые анатомо-функциональные образования, расположенные, в частности, в экстрапирамидной системе мозга, где они принимают участие в организации и построении движений. Помимо этого полагают, что определенный вклад в противопаркинсоническую активность центральных М-холинолитиков вносит их способность усиливать действие нейромедиатора дофамина путем торможения его обратного захвата пресинаптическими нервными окончаниями.
Лекарственные средства из группы центральных М-холиноблокаторов применяют для лечения различных форм паркинсонизма. В отличие от противопаркинсонических препаратов группы леводопы и амантадина, которые в большей степени подавляют гипокинезию, М-холиноблокаторы наиболее эффективны в подавлении тремора.
Тригексифинидил также эффективно купирует паркинсонизм, развившийся в результате применения психотропных препаратов.
Противопаркинсонические ЛС из группы центральных М-холинолитиков, так же как и противопаркинсонические дофаминергические ЛС, обладают существенными побочными эффектами. Они могут вызвать психические расстройства (сонливость, замедление мышления, бред, галлюцинации, нарушения поведения и т.д.). Помимо этого препараты данной группы достаточно часто вызывают сухость во рту, затуманенность зрения, мидриаз, задержку мочи, повышение внутричерепного давления, тахикардию.
Еще по теме Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические):
- ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
- Лечение
- Противопаркинсонические средства
- Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические)