<<
>>

Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические)

Противопаркинсонические ЛС используют для лечения пар­кинсонизма — симптомокомплекса, характеризующегося гипо­кинезией (ограничением скорости и объема движений), ригидно­стью (повышением мышечного тонуса во всех фазах активных и пассивных движений, а также дрожанием в покое).

Помимо нару­шения двигательной активности, по мере развития болезни ин­теллектуальная сфера пациента становится более «бедной», появ­ляются разнообразные психические отклонения. Этот симптомо­комплекс обусловлен поражением подкорковых узлов головного мозга и наблюдается у пациентов, страдающих паркинсонизмом, в том числе болезнью Паркинсона (дрожательный паралич) При­чины возникновения паркинсонизма - хроническою нейродеге­неративного заболевания головного мозга — многообразны. Пар­кинсонизм может быть вызван атеросклерозом сосудов головного мозга, эпидемическим энцефалитом, некоторыми хроническими интоксикациями и т.д.

Известно, что контроль за моторной (двигательной) активно­стью — произвольными сокращениями поперечнополосатой мус­кулатуры — осуществляет пирамидная система головного мозга, однако последовательность и интенсивность двигательной актив­ности регулирует экстрапирамидная (нигростриатная, стриопаллидарная) система.

Экстрапирамидная система мозга представляет собой сложное анато­мо-функциональное образование, включающее в себя корковые струк­туры (премоторную область, поясничные извилины), несколько под­корковых образований, в том числе базальные ядра (хвостатое и чичевицеобразное ядра), и черную субстанцию. Базальные ядра и черная суб­станция среднего мозга образуют так называемую стриопаллидарную систему, которая в свою очередь делится на два функциональных обра­зования — паллидум (палеостриатум) и стриатум (неостриатум). В состав паллидума входит бледный шар (globus pallid us) и черная субстанция (substantia nigra), а в состав стриатуму — полосатое тело (corpus striatum).

У высших млекопитающих, в том числе и человека, стриатум и пал­лидум играют важную роль в формировании двигательных актов. Так, паллидум контролирует координацию и мощность двигательных актов, а стриатум обеспечивает энергетическую экономность, т.е. определяет оптимальный объем двигательного акта.

В случае развития дисбаланса между активностью паллидума и стриатума появляются разнообразные нарушения координации двигательных актов. Так, например, при функциональной недостаточности паллидума развивается олигокинезия (нарушение двигательной функции, характе­ризующееся уменьшением скорости и объема движений), брадикинезия (общее название нарушений двигательной функции, системное замед­ление движений, т.е. двигательная инертность), ригидность мышц (по­вышение мышечного тонуса, одинаковое во всех фазах движения, что делает больных малоподвижными) и тремор (дрожание рук, а иногда и нижней челюсти; дрожание рук проявляется только в покое и носит спе­цифический характер; больной как бы скатывает пальцами хлебный мя­киш или производит «счет монет»).

Другими словами, при ухудшении функциональной активности паллидума развивается симптомокомплекс, характерный дли паркинсониз­ма.

При функциональной недостаточности стриатума развивается другой вид нарушения движений — гиперкинетический синдром (симптомо­комплекс, проявляющийся в виде насильственных автоматических дви­жений, вызванных непроизвольным сокращением мышц). Основными проявлениями этого синдрома являются атетоз (непроизвольные медленные, вычурные движения небольшого объема пальцев конечностей и мышц лица), торзионный спазм (гиперкинез автоматические насиль­ственные движения вследствие непроизвольного сокращения мышц, характеризующийся непроизвольными, повторяющимися сокращения­ми мышц туловища, приводящими к его вращению), миоклония (гипер­кинез, характеризующийся непроизвольным, быстрым, беспорядочным подергиванием различных групп мышц или отдельной мышцы), блефароспазм (гиперкинез круговой мышцы глаза, проявляющийся частым непроизвольным миганием), тик (быстрые, неритмичные, повторя­ющиеся подергивания различных групп мышц, напоминающие целе­направленные движения, например мимику, жестикуляцию и Т.Л.), интенционный динамический тремор (тремор кинетический — дрожание ко­нечностей, которое в отличие от тремора, наблюдаемого при паркинсо­низме, усиливается при движении, особенно в конце двигательного акта).

В клинической практике нарушения функции стриатума проявляет­ся, например синдромом Жилль де ля Туретта (симптомокомплекс, ха­рактеризующийся непроизвольными, тикообразными подергиваниями мышц липа, шеи, тела, губ и языка, сопровождающиеся частым опле­выванием, покашливанием, копролалией — импульсивным произнесе­нием бранных, нецензурных слов).

Показано, что у пациентов, страдающих паркинсонизмом, в экстра­пирамидной системе мозга нарушается баланс между содержанием та­ких нейромедиаторов, как дофамин и ацетилхолин, что проявляется в снижении активности дофаминергической и повышении холинергиче­ской активности.

У здоровых людей паллидум оказывает тормозное воздействие на стриатум, подавляя избыточную активность холинергических нейронов по­лосатого тела. В качестве регулятора активности холинергической систе­мы стриатума выступает дофамин. В тех случаях, когда активность до­фаминергической системы паллидума уменьшается, возрастает актив­ность холинергической системы стриатума, что в конечном итоге и при­водит к уменьшению тормозного влияния ГАМК-ергических нейронов и, следовательно, повышению активности стриатума. клинически проявляющемуся симптомами паркинсонизма.

В настоящее время для лечения этой патологии используют две большие группы лекарственных средств — центральные М-холинолитики (холиноблокаторы), которые понижают активность хо­линергической системы, и дофаминомиметики (дофаминостимуляторы), повышающие активность дофаминергической системы мозга.

Исходя из особенностей механизма действия противопаркинсонические лекарственные средства можно классифицировать сле­дующим образом.

I. Дофаминергические противопаркинсонические ЛС.

1. Лекарственные средства, восстанавливающие содержание дофамина в ЦНС:

а) леводопа, леводопа + бенсеразид, леводопа + карбидопа и др.; j

б) ингибиторы катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ) — толкапон и др.

2. Лекарственные средства, стимулирующие постсинаптические D2-рецепторы — бромокриптин, перголид и др.

3. Лекарственные средства — ингибиторы моноаминоксидазы Б типа — селегилин и др.

4. Лекарственные средства, облегчающие высвобождение до фамина из пресинаптических нервных окончаний — амантадин, глудантан и др.

II. Антихолинергические противопаркинсонические ЛС — трипериден, тригексифенидил и др.

Дофаминергические противопаркинсонические лекарственные средства

Как уже было отмечено, выделяют, как минимум, пять чинов дофаминергических рецепторов — D1, D2, D3, D4 и D5 (см. T. 1, с. 264). Предполагают, что паркинсонизм обусловлен «дисфунк­цией» D2-дофаминергических рецепторов, расположенных на окон­чаниях нейронов, связывающих полосатое тело с черным веще­ством и корой головного мозга, а также находящихся в самом полосатом теле. Эффективность дофаминергических противопаркинсонических ЛС зависит от их способности стимулировать D2-дофаминергические рецепторы, однако полагают, что развитие максимальною эффекта может потребовать стимуляции и D1-дофаминергических рецепторов, расположенных в компактной зоне черной субстанции.

Лекарственные средства, восстанавливающие уровень содержа­ния дофамина в ЦНС. Принципиально повысить дофаминергическую активность экстрапирамидной системы мозга можно, на­значив больному экзогенный (вводимый извне) дофамин. Одна­ко, к сожалению, экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не может преодолевать гематоэнцефали­ческий барьер, и, следовательно, проникать вткали мозга. В целях увеличения содержания дофамина в ткани мозга в настоящее время в клинической практике широко используют препарат леводопа. Последний, являясь метаболическим предшественником до­фамина, преодолевает гематоэнцефалический барьер и в ткани мозга метаболизируется (декарбоксилируется) до дофамина, тем самым восполняя дефицит эндогенного (вырабатываемого в орга­низме) нейромедиатора.

В настоящее время леводопу рассматривают как одно из наибо­лее эффективных ЛС для лечения паркинсонизма.

Вместе с тем следует отметить, что терапевтический эффект леводопы разви­вается медленно (в течение 7—15 дней) и достигает своего максимума приблизительно спустя месяц от начала курсового приме­нения.

Количество леводопы, проникающее через гематоэнцефали­ческий барьер, крайне незначительно (не более 1 —3% от принятой дозы препарата). Это обусловлено тем, что леводопа под воз­действием фермента ДОФА-декарбоксилазы, находящегося в тка­нях организма (желудок, тонкий кишечник, печень, почки) метаболизируется до дофамина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Такая высокая экстрацеребральная (в данном случае — вне ткани мозга) потеря препарата требует назначения очень высоких доз леводопы, что, естественно, уси­ливает ее побочные эффекты.

Для того чтобы повысить эффективность леводопы и умень­шить ее побочные эффекты, препарат комбинируют в одной ле­карственной форме с периферическими ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы — бенсеразидом (препарат мадопар), или карбидопой (препараты синдопа, паком и др.). Необходимо отметить, что пи бенсеразид, пи карбидопа не проникают через гематоэнцефа­лический барьер и реализуют свой ингибирующий эффект только на периферии.

Применение в клинической практике этих комбинированных препаратов позволяет уменьшить дозу леводопы на 75 — 80% и, следовательно, существенно снизить интенсивность ее побочных эффектов.

Однако подавление активности периферической ДОФА-декарбоксилазы приводит к компенсаторной активации других фермен­тов, метаболизируюших леводопу в периферических тканях орга­низма, в том числе и КОМТ (см. Т. 1, с. 171). В настоящее время в клиническую практику внедрен ингибитор КОМТ — препарат толканон, который уменьшает или даже полностью подавляет экст­рацеребральный метаболизм леводопы и, следовательно, увели­чивает ее поступление в ткани мозга, где она и метаболизируется до дофамина. Ингибиторы КОМТ используют в комплексной те­рапии паркинсонизма совместно с комбинированными препара­тами леводопы.

Лекарственные средства, стимулирующие нейтральные постсинаптические D2-дофаминергические рецепторы. К агонистам D2-дофаминовых рецепторов относятся такие противопаркинсонические ЛС, как бромокриптин, перголид. Эти препараты, сти­мулируя постсинаптические D2-дофаминергические рецепторы и тем самым имитируя действие дофамина, восстанавливают баланс между активностью дофаминергических и холинергиче­ских нейронов стриопаллидарной системы мозга.

Бромокриптин и близкие к нему по механизму действия ЛС обладают выраженной противопаркинсонической активностью. Как правило, для лечения паркинсонизма бромокриптин комбинируют с леводопой. Такая комбинация противопаркинсонических ЯС позволяет снизить дозу обоих препаратов и тем самым уменьшить интенсивность их побочных эффектов.

При назначении бромокриптина пациентам, страдающим пар­кинсонизмом, следует учитывать, что, помимо собственно противопаркинсонического действия, препарат обладает способно­стью подавлять продукцию таких гормонов, как пролактин и гор­мон роста (см. Т. 1, с. 415, 420).

Лекарственные средства, подавляющие активность моноаминооксидазы типа Б. Увеличить содержание эндогенного дофамина в синапсах ЦНС можно и путем ишибирования разрушающего фермента — моноаминооксидазы (МАО) типа Б. К таким ЛС от­носится препарат селегелин, который селективно, необратимо ингибирует МАО типа Б и, следовательно, повышает концентра­цию дофамина в ткани мозга, в том числе и в экстрапирамидной системе.

Обычно для лечения паркинсонизма селегелин комбинируют с препаратами леводоиы. Особенность механизма действия селегелина заключается в том, что в отличие от неселективных инги­биторов МАО (см. Т. с. 293) он не потенцирует активность серо­тонина и симпатолитиков и, следовательно, лишен побочных эф­фектов, свойственных неселективным ингибиторам МАО.

Лекарственные средства, облегчающие высвобождение дофами­на из пресинаптических нервных окончаний. В основе механизма действия этой группы ЛС лежит их способность ускорить высво­бождение дофамина из пресинаптических мембран и блокировать его обратный захват.

Таким механизмом действия обладают препараты амантадин (син.: мидантан) и глудантан. Лекарственные средства этой груп­пы стимулируют выделение дофамина в базальных ганглиях (ganglion basale — хвостатое и чечеивицеобразные ядра, являющи­еся частью стриопаллидарной системы) и в экстрапирамидиой системе и блокируют его обратный захват пресинаптической мем­браной.

В последнее время получены научные данные о том, что аман­тадин обладает способностью блокировать гипоталамические NMDA-рецепторы, через которые возбуждающая аминокислота L-глутамат реализует свои нейромедиаторные эффекты, в резуль­тате уменьшается возбуждающее влияние кортикальных глутамат­ных нейронов на стриатум, активизировавшийся вследствие ги­пофункции дофаминергической системы.

Кроме того, амантадин обладает определенным центральным М-холиноблокирующим действием.

Амантадин и близкие к нему по механизму действия ЛС при­меняют для лечения паркинсонизма в тех случаях, когда не удает­ся достигнуть стойкого эффекта от применения леводопы. В отличие от леводопы терапевтический эффект от применения этой группы ЛC достигается в течение одной недели or начала лечения.

Противопаркинсонические дофаминергические ЛC обладают существенными побочными эффектами. Так, у 80% пациентов, длительно принимающих препараты, обладающие дофаминергической активностью (леводопа, бромокриптин и др.), развивают­ся различные дискинезии (расстройства координированных дви­гательных актов). Дискинезии возникают у подавляющего числа пациентов, длительно принимающих леводопу, и обусловлены гиперактивностью D2-дофаминергических рецепторов, располо­женных в базальных ядрах стриатума.

Тип дискинезии варьирует у различных пациентов, но у каж­дого отдельного пациента имеет, как правило, постоянный ха­рактер. В большинстве случаев у пациентов этой группы развива­ются следующие дискинезии: атетоз, дистония (нарушение тону­са мышц), хорсоатетоз (нарушение двигательной активности; ха­рактеризуется сочетанием хореического гиперкинеза с атетозом; хореический гиперкинез — быстрые, размашистые непроизволь­ные беспорядочные движения, протекающие на фоне понижения мышечного тонуса), миоклония, тики, тремор могут возникать поодиночно или в любых комбинациях на липе, теле, конечно­стях.

Феномен «оп-off» (включение-выключение) клинически выра­жается чередованием периодов «off» (выключения) — отсутстви­ем в течение нескольких часов, как правило, утром, эффекта пре­парата, т.е. появлением акинезии (отсутствием активных движе­ний), сменяющимся периодом «оп» (включения) — периодом нор­мальной подвижности, но иногда сопровождается развитием не­желательных дискинезий. Полагают, что в основе феномена «on- off» лежит уменьшение концентрации леводопы в плазме крови. Для того чтобы избежать развития этого феномена, рекомендуют препараты группы леводопы принимать более часто, малыми до­зами или комбинировать их прием с бромокриптином или селегилином. Диета, богатая белками, также может ослабить проявле­ние феномена «on-off».

Помимо нарушения двигательной активности дофаминергиче­ские противопаркинсонические ЛС могут вызывать разнообраз­ные психические нарушения (бред, галлюцинации, нарушение настроения, ночные кошмары, анорексию (отсутствие аппетита) и т.д.), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (на­рушения ритма сердца, ортостатическая гипотензия — резкое понижение артериального давления при переходе из горизонталь­ного в вертикальное положение тела), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).

Во избежание нежелательных эффектов противопаркинсонических ЛС группы леводопы, особенно часто возникающих при длительном курсе лечения, целесообразно проводить так называ­емые лекарственные «каникулы», т.е. временно прекращать их прием на срок 7—21 день.

Прием препаратов следует прекращать постепенно, так как резкая отмена препарата может привести к развитию тяжелой аки­незии. После перерыва леводопу следует назначать в половинной или даже меньшей дозе, постепенно повышая ее до достижения клинического эффекта.

Антихолинергические противопаркинсонические ЛС

Для лечения паркинсонизма помимо ЛС, повышающих актив­ность дофаминергической системы головного мозга, широко при­меняют ЛС, понижающие активность холинергической системы стриатума — центральные М-холинолитики — дифенилтропин (син.: тропацин), трипериден (син.: норакин), тригексифенидил (син.: циклодол) и др. Клиническая эффективность центральных М-холинолитиков обусловлена их способностью подавлять гиперактив­ность холинорецепторов, расположенных в базальных ганглиях центральной нервной системы. Как было отмечено выше, базаль­ные ганглии, или базальные ядра, представляют собой подкор­ковые анатомо-функциональные образования, расположенные, в частности, в экстрапирамидной системе мозга, где они принима­ют участие в организации и построении движений. Помимо этого полагают, что определенный вклад в противопаркинсоническую активность центральных М-холинолитиков вносит их способность усиливать действие нейромедиатора дофамина путем торможения его обратного захвата пресинаптическими нервными окончания­ми.

Лекарственные средства из группы центральных М-холиноблокаторов применяют для лечения различных форм паркинсо­низма. В отличие от противопаркинсонических препаратов группы леводопы и амантадина, которые в большей степени подавляют гипокинезию, М-холиноблокаторы наиболее эффективны в по­давлении тремора.

Тригексифинидил также эффективно купирует паркинсонизм, развившийся в результате применения психотропных препаратов.

Противопаркинсонические ЛС из группы центральных М-хо­линолитиков, так же как и противопаркинсонические дофаминергические ЛС, обладают существенными побочными эффекта­ми. Они могут вызвать психические расстройства (сонливость, за­медление мышления, бред, галлюцинации, нарушения поведе­ния и т.д.). Помимо этого препараты данной группы достаточно часто вызывают сухость во рту, затуманенность зрения, мидриаз, задержку мочи, повышение внутричерепного давления, тахикар­дию.

<< | >>
Источник: Крыжановский С. Л.. Фармакология. 2007

Еще по теме Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические):

  1. ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
  2. Лечение
  3. Противопаркинсонические средства
  4. Лекарственные средства, применяемые для лечения паркинсонизма (противопаркинсонические)