Лекарственные средства, преимущественно влияющие на периферические серотониновые рецепторы

Серотонин, так же как катехоламины и гистамин, по хими­ческой структуре относится к моноаминам. В организме серотонин синтезируется из аминокислоты L-триптофана и содержится во многих тканях.

В ЦНС серотонин синтезируется в цитоплазме нейронов и на­капливается в везикулах, локализованных в пресинаптических нервных окончаниях. При прохождении нервного импульса серо­тонин выделяется в синаптическую щель и взаимодействует со специфическими для него постсинаптическими серотониновыми рецепторами. Синапсы, в которых серотонин выполняет роль нейромедиатора, называют серотонинергическими. Помимо постсинаптических, в ЦНС выделены пресинаптичсские ауто- и гетеросеротониновые рецепторы.

Серотониновые рецепторы находятся и в периферических тка­нях организма. Серотонинергические нейроны выделены в мега симпатическом отделе периферической нервной системы.

Кроме того, серотониновые рецепторы могут локализоваться и внесинаптически, например, на клеточных мембранах тромбо­цитов.

Серотонин, так же как и гистамин, рассматривают как медиа­тор аллергии и воспаления. Он содержится в больших количествах в цитоплазме тучных клеток и базофилов и выделяется из них при различных аллергических реакциях.

Несмотря на то, что в настоящее время выделено как мини­мум семь видов серотониновых рецепторов, их число постоянно пополняется, что делает необходимым выработку четких крите­риев их классификации.

Такая классификация была предложена в 1996 г. Международ­ным конгрессом по номенклатуре серотониновых рецепторов. Со­гласно этой классификации выделяют семь видов, или семейств, серотониновых рецепторов: 5НТ₁(С₁), 5НТ₂(С₂), 5НТ₃(С₃), 5НТ₄(С₄), 5 HT₅(C₅), 5 HT₆(С₆), 5НТ₇(С₇). В свою очередь, 5НТ₁ подразделяют на 5HT_1A.

Практически все серотониновые рецепторы, возможно за ис­ключением 5НТ₂, в большей или меньшей степени представлены в ЦНС.

В сердечно-сосудистой системе располагаются серотониновые рецепторы вида 5НТ_1В, 5НТ_1D, 5НТ_2A, 5НТ_2В, 5НТ₃, 5НТ₄.

В ЖКТ локализованы серотониновые рецепторы вида 5НТ_2В, 5НТ₃, 5НТ₄, 5НТ₇.

В дыхательной системе — 5НТ_2A, 5НТ₃.

На клеточной мембране тромбоцитов локализованы внесинап­тические 5HT_2А.

Имеющиеся к настоящему времени данные о локализации се­ротониновых рецепторов приведены в табл. 8.8.

Большинство серотониновых рецепторов относятся к рецепто­рам I типа. т. е. их возбуждение серотонином влечет за собой акти­вацию сигнальных G-белков, которые и запускают в эффекторной клетке соответствующие биохимические реакции. Вместе с тем серотониновые рецепторы третьего вида (5НТ₃) относятся к рецепторам III типа, т.е. трансмембранным канальным рецепто­рам, регулирующим функциональную активность ионных кана­лов. Эти рецепторы регулируют в основном трансмембранные К⁺- и Са²⁺-токи.

Несмотря на столь широкую распространенность серотонинергических рецепторов, их окончательная роль в регуляции физиологических функций организма до конца не изучена. Вместе с тем имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что влияние нейромедиатора серотонина на деятельность ЦНС, внутренних органов и тканей организма достаточно велико.

Локализация серотониновых рецепторов и основные эффекты, вызываемые их стимуляцией

Таблица 8.8

Влияние серотонина на сердечно-сосудистую систему. Сердце.

Серотонин, стимулируя серотониновые 5НТ₄-рецепторы, рас­положенные на клеточных мембранах кардиомицитов, по-види­мому активируют специализированные сигнальные G_s-белки и/или G_q-белки, в результате в кардиомиоцитах повышается уро­вень цАМФ и содержание в цитозоле ионов Са²⁺ и, следователь­но, возрастает их сократительная способность, т.е. реализуется положительное инотропное действие серотонина. Кроме того, име­ются данные о том, что через эти же рецепторы реализуется и положительное хронотропное действие серотонина. Другими сло­вами, стимуляция серотониновых рецепторов сердца серотони­ном сопровождается увеличением силы и частоты сердечных со­кращений.

Вместе с тем необходимо отметить, что серотонин может из­менять число сердечных сокращений путем рефлекторного вли­яния, реализующегося через хеморецепторы коронарных сосу­дов.

Хеморецепторы — чувствительные рецепторы афферентного звена рефлекторной дуги, избирательно активирующиеся каким-либо хими­ческим соединением. Основная функциональная роль хеморецепторов заключается в обеспечении поступления в ЦНС информации об измене­ниях внутреннего состояния организма, что влечет за собой возникно­вение различных регуляторных реакций хемореиепторных рефлексов. Хеморецепция обусловлена избирательным взаимодействием молекулы раздражителя с рецепторными белками мембраны хеморецептора. Про­цесс восприятия химического агента, в данном случае молекулы серото­нина, заключается в поглощении молекулы вещества мембранным ре­цепторным участком, способным вступать в непрочную связь с актив­ными группами молекулы раздражителя.

Активация этих хеморецепторов, являвшихся афферентными окончаниями блуждающего нерва, запускает рефлекс Бецольда — Яриша (рефлекторное снижение артериального давления, разви­тие брадикардии и торможение дыхания в ответ на раздражение хеморецепторов коронарных артерий).

В последнее время появились сообщения о том, что на аффе­рентных окончаниях блуждающего нерва, расположенных в коро­нарных сосудах, т.е. на хеморецепторах коронарных сосудов, вы­явлены 5НТ₃-серотониновые рецепторы. Таким образом, не ис­ключено, что рефлекс Бецольда —Яриша обусловлен возбуждением внесинаптических 5НТ₃-серотониновых рецепторов, лока­лизованных на афферентных окончаниях блуждающего нерва.

Таким образом, серотонин оказывает на сердце сложное дей­ствие, складывающееся из прямого положительною инохронотропного действия и рефлекторного замедлении числа сердечных сокращений.

Сосуды. В настоящее время окончательно не ясна топография расположения серотониновых рецепторов в сосудистом русле. Имеются данные о том, что на клеточных мембранах гладкомы­шечных клеток сосудов головного мозга локализованы постсинап­тические 5НТ_1В и 5НТ_1D) серотониновые рецепторы. В сосудах сер­дца обнаружены 5НТ_1В рецепторы. В других сосудистых областях выявлены 5НТ_2А и 5НТ_2В серотониновые рецепторы.

Введение в кровеносное русло человека серотонина вызывает выраженную вазоконстрикцию всех сосудистых областей, кроме сосудов сердца и скелетной мускулатуры, которые под влиянием серотонина расширяются. Особенно чувствительны к сосудосужи­вающему действию серотонина сосуды легких и почек.

На уровень АД серотонин оказывает трехфазное влияние. В пер­вый момент в результате развития рефлекторной брадикардии АД снижается. Далее, вследствие сужения сосудов АД повышается. Подъем АД сменяется его снижением, обусловленным расшире­нием сосудов скелетной мускулатуры (рис. 8.12).

Серотонин повышает тонус не только артериального, но и ве­нозного русла. Повышение тонуса венозного русла увеличивает кровенаполнение капилляров, чем и объясняется покраснение кожи после введения серотонина.

Влияние серотонина на дыхательную систему.

Рис. 8.12. Влияние серотонина на уровень артериального давления (пояснение в тексте)

предположить, что этот эффект обусловлен его способностью возбуждать 5НТ_2В-ссротониноьыс рецепторы, расположенные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток бронхов. Возбуждение этих рецепторов активирует специализированные сигнальные G_q-белки, что по-видимому, через систему вторичных мессенджеров (ДАГ, ИТФ) способствует увеличению содержания ионов Са²⁺ в цитозоле гладкомышечных клеток, и они сокращаются.

Влияние серотонина на желудочно-кишечный тракт. Серотонин вызывает повышение тонуса кишечника, усиливает его перисталь­тику. Согласно имеющимся к настоящему времени данным, серо­тонин синтезируется в нейронах метасимпатического отдела пе­риферической нервной системы, иннервирующего кишечник. Выделяясь из пресинапгических окончаний серотонинергических нейронов метасимпатической нервной системы, серотонин сти­мулирует 5 НТ₄-постсинаитические рецепторы, локализованные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток кишечника. В ре­зультате стимуляции этих рецепторов активизируются специали­зированные сигнальные G-белки (по-видимому, G _q-белки), что влечет за собой повышение содержания в цитозоле этих клеток ионов Са²⁺ и, таким образом, способствует повышению их мо­торной активности.

Помимо 5НТ₄-рецепторов в области дна желудка выявлены 5НТ_2В-рецепторы, однако их функциональная роль к настоящему времени не ясна.

Влияние серотонина на тромбоциты. Серотонин, стимулируя внесинаптические 5НТ_2А-серотониновые рецепторы, локализован­ные на клеточных мембранах тромбоцитов, повышает их агрегационную способность. Этот эффект серотонина используют в кли­нической практике для остановки кровотечений.

Влияние серотонина на центральную нервную систему. Роль се­ротонина как медиатора ЦНС достаточно важна. В ЦНС выявлено большое количество серотониновых рецепторов и их подвидов: 5НТ₁ и все их подвиды, 5НТ_2А: 5НТ₃; 5НТ₄; 5НТ₅; 5НТ₆; 5НТ₇. Эти серотониновые рецепторы локализованы как на пре-, так и на постсинаптических мембранах нейронов. К настоящему времени доказано, что серотонинергическим нейронам принадлежит важ­ная роль в регуляции таких функций, как сон, настроение, тем­пература тела, аппетит. Кроме того, серотонин принимает учас­тие в регуляции нейроэндокринных процессов: серотониновые рецепторы обнаружены на клеточных мембранах нейросекретор­ных клеток гипоталамуса. Вместе с тем физиологическая роль се­ротонина в ЦНС остается недостаточно изученной. Механизмы действия ЛС, влияющих преимущественно на центральные серо­тониновые рецепторы приведены далее (см. Т. 1, с. 268, 288).

Возможная классификация ЛС, преимущественно влияющих на периферические серотониновые рецепторы, приведена ниже.

1. Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие серотониновые рецепторы, — неизбирательные серотониномиметики: серотонина адипинат, мексамин.

2. Лекарственные средства, избирательно стимулирующие 5НТ_1В - и 5НТ_1D -серотониновые рецепторы, — селективные 5НТ_1В- и 5НТ_1D -сероггониномиметики: суматриптан, золмитриптан.

3. Лекарственные средства сложного рецепторного механизма действия, реализующие свои эффекты в том числе и путем стиму­ляции 5НТ_1В - и 5НТ_1D -серотониновых рецепторов: эрготамин, дигидроэрготамин.

4. Лекарственные средства, избирательно блокирующие 5НТ₁- серотониновые рецепторы, — селективные 5НТ₁-серотонинолитики: пизотифен.

5. Лекарственные средства, избирательно блокирующие 5НТ₂- серотониновые рецепторы, — селективные 5НТ₂-серотонинолитики: кетансерин.

6. Лекарственные средства, избирательно блокирующие 5HT₃- серотониновые рецепторы, — селективные 5НТ₃-серотонинолитики: ондансетрон, трописетрон

Лекарственные средства, неизбирательно стимулирующие периферические серотониновые рецепторы (неселективные серотониномиметик и)

Неселективный стимулятор серотониновых рецепторов серото­нина адипинат является экзогенным аналогом эндогенного ней­ромедиатора серотонина. Препарат имеет ограниченное клиничес­кое применение — в основном его используют для лечения раз­личных геморрагических состояний (гипопластическая и апласти­ческая анемия, геморрагический васкулит, геморрагический син­дром при лечении цитостатиками и т.д.). В основе такого действия серотонина адипината лежит способность препарата стимулиро­вать внесинаптические 5НТ_2А-рецспторы, расположенные на кле­точных мембранах тромбоцитов и тем самым повышать их агрегационную способность. Кроме того, в остановку кровотечения вно­сит определенный вклад периферическое сосудосуживающее дей­ствие серотонина, реализующееся, вероятно, через 5НТ₂-серотониновые рецепторы.

Другое ЛС из этой группы — препарат мексамин, являющееся по своему химическому строению структурным аналогом серото­нина, в клинической практике используют в качестве радиопро­тектора (от лат. radio — излучать, protector — защитник — группа ЛС, повышающих устойчивость организма к действию ионизиру­ющего излучения).

Препарат применяют для профилактики общей лучевой реак­ции организма, например у пациентов, подвергающихся массив­ной рентгенотерапии по поводу злокачественных новообразований. Полагают, что в основе радиопротекторного действия мексамина лежит его способность вызывать «критическую» гипоксию кроветворных органов — костного мозга и селезенки, что делает их менее уязвимыми к повреждающему действию ионизирующего излучения.

Способность препарата вызывать «критическую» гипоксию, по всей видимости, обусловлена стимулирующим действием мексамина на 5НТ₂-серотониповые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов, крово­снабжающих костный мозг и селезенку, что инициирует их су­жение и, следовательно, уменьшение кровоснабжения этих ор­ганов.

Лекарственные средства. избирательно стимулирующие 5НТ_1В- и 5НТ_1D-серотониновые рецепторы (селективные 5НТ_1В- и 5НТ_1D -cepoтониномиметики)

Представитель этой группы — суматриптан (син.: имигран) — по химической структуре близок к серотонину, однако благодаря особенностям химического строения обладает избирательным аффинитетом к 5НТ_1В-серотониновым рецепторам, локализован­ным на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов головного мозга. В клинической практике суматриптан использу­ют в качестве препарата для купирования приступов мигрени (за­болевание, характеризующееся периодическим возникновением приступов головной боли, обычно поражающих какую-либо одну сторону головы, как правило, сопровождающихся тошнотой, рво­той, головокружением, светобоязнью).

Полагают, что в основе приступов мигрени лежит вазодилатация и, следовательно, избыточное кровенаполнение сосудов моз­га, в том числе сосудов твердой и мягкой оболочек мозга, по-видимому, вызванное повышением активности тройничного не­рва, иннервирующего эти сосуды.

Суматриптан стимулирует постсинаптические 5НТ_1в-серотониновые рецепторы, локализованные в серотонинергических синап­сах, расположенных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов мозга, что влечет за собой их сокращение и тем самым купирует приступ мигрени. Помимо этого, суматриптан, активируя пресинаптические тормозные 5НТ_1D -серотониновые ауторецепторы, локализованные в серотонинергических синап­сах, расположенных в области афферентных окончаний тройнич­ного нерва, подавляет его активирующее вазолилатируюшее вли­яние на тонус сосудов мозга, что наряду с вазоконстрикторным действием, реализующимся через постсинаптические 5Н Г_1в-рецепторы, и обусловливает противомигренозную активность пре­парата.

Лекарственное средство этой же группы — золмитриптан (син.: зомиг) — обладает аналогичным механизмом действия, однако в отличие от суматриптана обладает более высокой липофильностью и, следовательно, лучше проникает через гематоэнцефали­ческий барьер.

Для купирования приступов мигрени в клинической прак­тике достаточно широко применяют ЛС — производные алка­лоидов спорыньи. Препараты этой группы обладают широким спектром фармакологической активности, что во многом обус­ловлено особенностями их химического строения. По химичес­кой структуре ЛС этой группы имеют сходство с дофамином, норадреналином и серотонином, поэтому обладают способнос­тью возбуждать дофаминовые и серотониновые рецепторы и блокировать адренорецепторы. Кроме того, ЛС этой группы об­ладают выраженной способностью стимулировать мускулатуру матки.

Препараты этой группы — дигидроэрготамин и эрготамин. — достаточно давно используют для лечения мигрени, однако лишь в конце 1990-х гг. было выявлено их сродство к 5НТ_1В- и 5HT_1D- серотониновым рецепторам, чем теперь и объясняется их способ­ность купировать приступы мигрени.

Лекарственные средства, избирательно блокирующие 5НТ₁-серотониновые рецепторы (селективные 5НТ₁-серотонинолитики)

Представителем этой группы ЛС является препарат пизотифен (син.: сандомигран). Пизотифен является антагонистом 5НТ₁-серотониновых рецепторов. В клинической практике пизотифен при­меняют для профилактики приступов мигрени (для купирова­ния приступов мигрени не используют). Механизм действия пре­парата окончательно не ясен. Не исключено, что пизотифен бло­кирует постсинаптические 5НТ_1В -ееротониновые рецепторы и пресинаптические 5HT_1D -серотониновые рецепторы, локализо­ванные соответственно на клеточных мембранах гладкомышеч­ных клеток сосудов головного мозга и афферентных окончаниях тройничного нерва, устраняя таким образом дисбаланс между вазоконстрикторным действием серотонина и вазодилатирующей активностью тройничного нерва, что в конечном итоге приво­зит к стабилизации тонуса сосудов головного мозга и сосудов мягкой и твердой мозговых оболочек, препятствуя их избыточ­ной дилатации и, следовательно, предупреждая приступы миг­рени.

Лекарственные средства, избирательно блокирующие 5HT₂-серогпоииновые рецепторы (селективные 5HT₂ -серотонинолитики)

К селективным блокаторам 5НТ₂-ссротониновых рецепторов относится препарат кетансерин (син.: суфроксал). По-видимому, препарат реализует свои эффекты путем блокады 5НТ_2А-серото-ниновых рецепторов, расположенных на клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов и бронхов и клеточных мемб­ранах тромбоцитов. Помимо этого, препарат обладает опреде­ленным а₁-адреноблокирующим действием. Применяют кетан­серин в клинической практике в качестве антигипертензивного ЛС для лечения артериальной гипертонии и купирования гипер­тонических кризов, а также для лечения нарушений перифери­ческого кровообращения (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно и т.д.). В основе гипотензивного действия препарата лежи і его способность блокировать 5НТ_2А-серотониновые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах гладкомышечных кле­ток сосудов, кровоснабжающих внутренние органы и ткани организма. Помимо этого, кетансерин ингибирует способность серо­тонина стимулировать образование альдостерона (гормон клу­бочковой зоны коркового вещества надпочечников, регулиру­ющий водно-солевой обмен; гиперпродукция альдостерона иг­рает важную роль в патогенезе гипертонической болезни).

При введении кетансерина спустя несколько минуг понижает­ся как систолическое, так и диастолическое давление. При курсо­вом применении препарата снижается общее периферическое со­противление сосудов, улучшается почечный кровоток.

Способность кетансерина блокировать 5НТ_2А-ссротониновые рецепторы, расположенные на клеточных мембранах тромбо­цитов, и следовательно, понижать их агрегационную способ­ность, используют в клинической практике для лечения тром­бозов (периферический тромбофлебит, геморроидальный тром­боз и др.).

Лекарственные средства, избирательно блокирующие 5НТ₃-серотониновые рецепторы (селективные 5НТ₃-серотонинолитики)

Лекарственные средства этой группы — ондансетрон (син.: зофран) и трописетрон (син.: навобан), — селективно блокируют пре­синаптические активирующие ауто-5НТ₃-серотониновые рецеп­торы, расположенные в серотонинергических синапсах, локали­зованных на клеточных мембранах афферентных окончаний блуж­дающего нерва (периферические серотониновые рецепторы) и нейронов триггерной зоны рвотного центра дна IV желудочка мозга (нейтральные серотониновые рецепторы), что влечет за собой подавление рвотною рефлекса и также предупреждает и устраняет рвоту, опосредованную высвобождением серотонина.

В клинической практике эти ЛС применяют для предупрежде­ния и купирования рвоты, связанной с химио- или лучевой тера­пией злокачественных новообразований.